Farmacocintica e

Farmacodinmica clnicas
Verso Original:
Janice E. Sullivan, M.D.
Brian Yarberry, Pharm.D.
Verso Portuguesa:
Clara Abadesso, MD
Helena Isabel, MD
Unidade de Cuidados
Intensivos e Especiais
Neonatais e Peditricos
Hospital Fernando Fonseca -
Portugal
Porqu estudar a Farmacocintica
(PK) e Farmacodinmica (PD)?
Individualizar a teraputica farmacolgica de
cada doente
Monitorizar medicaes com um index
teraputico estreito
Diminuir o risco de efeitos adversos, e
maximizar a resposta farmacolgica das
medicaes
Avaliar PK/PD como uma ajuda diagnstica
para as doenas subjacentes
Farmacocintica Clnica
A cincia que estuda a dinmica das drogas
dentro dos sistemas biolgicos, que envolve
a absoro, a distribuio, o metabolismo e
a eliminao.
Absoro
preciso levar os medicamentos ao corpo
do doente
Caractersticas das drogas que afectam a
absoro:
Peso molecular, ionizao, solubilidade e
formulao
Factores que afectam a absoro
relacionados com os pacientes:
Via de administrao, pH gstrico,
contedo do aparelho GI
Absoro no Paciente Peditrico
Alteraes do pH gastrointestinal
Esvaziamento gstrico
Enzimas gstricas
cidos biliares & funo biliar
Flora gastrointestinal
Interaco Frmula/alimentos
Tempo para a Concentrao Pico
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 5 10 20 30 60 120 180
minutes
c
o
n
c
e
n
t
r
a
t
i
o
n
IV
Oral
Rectal
Distribuio
Permeabilidade da Membrana
Atravessar as membranas at ao local de aco
Protenas plasmticas de ligao
Drogas ligadas no atravessam membranas
malnutrio = albumina = droga livre
Lipofilicidade da droga
Drogas lipoflicas acumulam-se no tecido
adiposo
Volume de distribuio
Distribuio Peditrica
Composio Corporal
gua total & fluido extracellular
tecido adiposo & msculo esqueltico
Ligao s Protenas
albumina, bilirrubina,
1
-cido glicoprotena
Ligao aos Tecidos
Variaes da composio
Metabolismo
Drogas e toxinas so agentes estranhos ao
organismo
Drogas podem ser metabolizadas nos
pulmes, sangue e fgado
O organismo converte as drogas em formas
menos activas e aumenta a sua
hidrossolubilidade para melhorar a
eliminao
Metabolismo
Fgado principal via do metabolismo das
drogas
Fgado pode tambm converter pr-drogas
(inactivas) na sua forma activa
Tipos de reaces
Fase I (sistema do Citocromo P450)
Fase II

Reaces de Fase I
Sistema do Citocromo P450
Localizado no retculo endoplasmtico dos
hepatcitos
Atravs de cadeia transportadora de
electres, a droga liga-se ao sistema
CYP450 e entra em oxidao ou reduo
Induo enzimtica
Interaces de drogas

Tipos de Reaces de Fase I
Hidrlise
Oxidao
Reduo
Demetilao
Metilao
Metabolismo da lcool-desidrogenase
Reaces de Fase II
Grupo Polar conjugado com a droga
Resulta no aumento da polaridade da droga
Tipos de Reaces
conjugao da glicina
conjugao glucornido
conjugao do sulfato

Eliminao
Pulmonar = ar expirado
Blis = fezes
circulao enteroheptica
Renal
filtrao glomerular
reabsoro tubular
secreo tubular
Eliminao Peditrica
Filtrao Glomerular amadurece com a idade,
valores dos adultos atingidos pelos 3 anos de idade
Recm-nascido = fluxo sanguneo renal, filtrao
glomerular e funo tubular diminudas, o que
atrasa a eliminao das drogas
Aminoglicosidos, cefalosporinas, penicilinas =
intervalo entre doses superior
Princpios Farmacocinticos
Steady State: a quantidade de droga
administrada igual quantidade de droga
eliminada dentro de um intervalo de doses,
resultando num plateau ou nivel srico da droga
constante
Drogas com semi-vida curta atingem o steady
state rapidamente; drogas com semi-vida longa
demoram dias a semanas a atingir o steady state
Farmacocintica Steady State
Semi-Vida = tempo
necessrio para as
concentraes no
plasma diminurem em
metade (50%)
4-5 semi-vidas para
atingir o steady
state
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
%
steady
state
1 2 3 4 5
Semi-vida
Doses de Carga
Doses de carga (iniciais)
permitem atingir
rapidamente os nveis
sricos teraputicos
Mesma dose de carga
independentemente de
disfuno
metabolismo/eliminao
0
5
10
15
20
25
30
35
40
w/ bolus
w/o
bolus
Farmacocintica Linear
Linear = a velocidade
de eliminao
proporcional
quantidade de droga
presente
Aumento da dose
resulta num aumento
proporcional dos
nveis plasmticos da
droga
0
20
40
60
80
100
120
dose
c
o
n
c
e
n
t
r
a
t
i
o
n
Farmacocintica No Linear
No linear = a velocidade
de eliminao constante
independentemente da
quantidade de droga
presente
Aumentos de dosagem
aumentam a saturao dos
locais de ligao e resulta
em aumento/diminuio
no-proporcionais dos
nveis da droga
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
dose
c
o
n
c
e
n
t
r
a
t
i
o
n
Cintica Michaelis-Menten
Segue uma cintica
linear at as enzimas
estarem saturadas
Enzimas responsveis
pelo metabolismo
/eliminao tornam-se
saturadas resultando em
aumento no
proporcional dos nveis
da droga
0
5
10
15
20
25
30
dose
c
o
n
c
e
n
t
r
a
t
i
o
n
phenytoin
Populaes de Doentes Especiais
Doena Renal: metabolismo heptico igual,
volume de distribuio igual/aumentado e
eliminao prolongada intervalo doses
Doena Heptica: eliminao renal igual, volume
de distribuio igual/aumentado, velocidade de
metabolismo enzimtico mais lento dosagem,
intervalo doses
Doentes com Fibrose Qustica: metabolismo/
eliminao aumentado, volume de distribuio
maior dosagem, intervalo doses
Farmacogentica
Cincia que avalia as variaes
geneticamente determinadas nos pacientes e
o efeito resultante na farmacocintica e
farmacodinmica das drogas
til para identificar falncias teraputicas e
toxicidade no-antecipada
Farmacodinmica
Estudo dos processos bioqumicos e
fisiolgicos subjacentes aco das drogas
Mecanismo de aco da droga
Interaco Droga - receptor
Eficcia
Perfil de segurana
Farmacodinmica
o que que a droga faz ao organismo
Nvel celular
Geral
Farmacodinmica
Nvel Celular
Aces da Droga
A maioria das drogas ligam-se a receptores
celulares
Iniciam reaces bioqumicas
Efeito farmacolgico devido a alterao de
um processo fisiolgico intrnseco e no a
criao de um novo processo.
Receptores das Drogas
Protenas ou glicoprotenas
Presentes na superfcie celular, num organelo
dentro da clula ou no citoplasma
Nmero finito de receptores numa dada clula
Respostas mediadas pelos receptores at um plateau
(saturao de todos os receptores)
Receptores das Drogas
Aco ocorre quando a droga se liga ao
receptor e a aco pode ser:
Canal inico (aberto ou fechado)
Segundo mensageiro activado
cAMP, cGMP, Ca
++
, inositol fosfatos, etc.
Inicia uma srie de reaces qumicas
Normal funo celular fisicamente inibida
Funo Celular ligada
Receptores das Drogas
Afinidade
Refere-se fora de ligao entre a droga e o
receptor
Numero de receptores ocupados est
relacionado com o balano entre a droga livre e
ligada
Receptores das Drogas
Constante de Dissociao (K
D
)
Mede a afinidade da droga para um dado
receptor
Definida como a concentrao da droga
necessria em soluo para atingir 50% de
ocupao dos seus receptores.
Receptores das Drogas
Agonista
Drogas que alteram a fisiologia de uma clula
por ligao a receptores da membrana
plasmtica ou receptores intracelulares
Agonista Parcial
Uma droga que no produz o efeito mximo
mesmo quando todos os receptores esto
ocupados
Receptores das Drogas
Antagonistas
Inibem ou bloqueiam respostas causadas pelos
agonistas
Antagonista Competitivo
Compete com um agonista para os receptores
Altas doses de um agonista podem geralmente
sobrepor-se ao antagonista
Receptores das Drogas
Antagonista No Competitivo
Liga-se a um local diferente do domnio de
ligao do agonista
Induz uma mudana de conformao no
receptor, de modo que o agonista no
reconhece mais o seu local de ligao.
Altas doses do agonista no se sobrepem ao
antagonista nesta situao
Receptores das Drogas
Antagonista Irreversvel
Liga-se permanentemente ao local de ligao
do receptor, portanto no consegue ser
ultrapassado pelo agonista
Farmacodinmica
Definies
Definies
Eficcia
Grau de capacidade da droga produzir a
resposta desejada
Potncia
Quantidade da droga necessria para produzir
50% da resposta mxima que a droga capaz
de induzir
Usado para comparar compostos dentro das
mesmas classes de drogas
Definies
Concentrao Efectiva 50% (ED
50
)
Concentrao da droga que induz um efeito
clnico especfico em 50% de indivduos
Dose Letal 50% (LD
50
)
Concentrao da droga que induz morte em
50% de indivduos
Definies
ndice Teraputico
Medida de segurana de uma droga
Calculado: LD
50
/ED
50
Margem de Segurana
Margem entre as doses teraputica e letal de
uma droga
Relao Dose-Resposta
As respostas induzidas pelas drogas no so
fenmenos tudo ou nada
Aumento da dose pode:
Aumentar a resposta teraputica
Aumentar o risco de toxicidade
Prtica Clnica
O que devemos considerar quando
prescrevemos drogas a um lactente ou uma
criana doente???
Prtica Clnica
Seleccionar a droga adequada indicao
clnica
Seleccionar a dose adequada
Considerar os processos fisiopatolgicos nos
doentes, tal como insuficincia heptica ou
renal
Considerar alteraes de desenvolvimento e
maturao dos rgos / sistemas e o
subsequente efeito na PK e PD.
Prtica Clnica
Seleccionar formulaes e vias de
administrao apropriadas
Determinar antecipadamente a durao da
teraputica
Monitorizar eficcia e toxicidade
Farmacogentica
Ter um papel importante no futuro
Prtica Clnica
Outros factores
Interaco Droga-droga
Alterao da absoro
Inibio do metabolismo
Facilitao do metabolismo
Competio para ligao a protenas
Alterao da excreo
Prtica Clnica
Outros factores (continuao)
Interaco Droga-Alimentos
Alimentao nasogstrica ou nasojejunal
Contnua vs. intermitente
Local de absoro ptima da droga no aparelho
GI deve ser considerada
Efeito da Doena na
disponibilidade da droga
Absoro
Drogas administradas via PO/NG podem ter
absoro alterada devido a:
Alteraes do pH
Edema da mucosa GI
Esvaziamento gstrico atrasado ou acelerado
Alteraes no fluxo de sangue
Presena de ileus
Co-administrao com frmulas (ex. Fenitona)
Efeito da Doena na
disponibilidade da droga
Distribuio da Droga pode ser afectada:
Alterao da perfuso de rgo devido a
alteraes hemodinmicas
Pode afectar a entrega ao local de aco, local de
metabolismo e local de eliminao
Inflamao e alteraes na permeabilidade capilar
pode aumentar a entrega da droga a um local
Hipoxemia afectando a funo de rgo
Alterao da funo heptica e metabolismo da
droga
Efeito da Doena na
disponibilidade da droga
Alteraes na sntese proteica
Se os nveis sricos da albumina e outras protenas
so baixos, existe alterao do V
d
da fraco livre
das drogas que tipicamente tm uma forte ligao s
protenas e consequentemente aumenta a
concentrao livre da droga
Dfice de substratos
Esgotamento das reservas
Stress Metablico
Efeito da Doena na PD
Up regulation dos receptores
Down regulation dos receptores
Diminuio do nmero de receptores da droga
Alterao da produo endgena de uma
substncia pode afectar os receptores
Efeito da Doena na PD
Alterada resposta devido a:
Estado cido-base
Desequilbrios Electrolticos
Alterao do volume intravascular
Tolerncia
Abordagem da teraputica
farmacolgica
Estratgia Alvo-Efeito (Target-effect)
Pr-determinao do efeito desejado
Titular droga at efeito desejado
Monitorizar a eficcia
Se ocorre o plateau, pode haver necessidade de adicionar
outra droga ou escolher agente alternativo
Monitorizar toxicidade
Pode necessitar diminuir dose ou agente alternativo
Abordagem da teraputica
farmacolgica
Estratgia Concentrao-Alvo (Target-
concentration)
Concentrao objectivo, predeterminada
Baseada na PK obtida em estudos de populaes
Concentrao alvo baseada na eficcia ou toxicidade
Conhecer a PK da droga que estamos a
prescrever
Presena de um metabolito activo?
Deve o nvel do metabolito activo ser medido?
Cintica Zero-order ou first-order?
H mudana com o aumento das concentraes sricas?
Abordagem da teraputica
farmacolgica
Aspectos crticos da terapia concentrao-alvo
Saber as indicaes para monitorizao de concentraes
sricas
E quando no necessrio monitorizar os nveis
Saber o tempo adequado para medir a concentrao
Se os nveis sricos so baixos, saber como se obtm o
nvel desejado com segurana
Ter a certeza que a amostra para o doseamento no
retirada da mesma linha em que a droga administrada
Ter a certeza que a droga administrada durante o tempo
apropriado
E Tratar o doente, no o nvel da droga
LEMBRAR
Nenhuma droga
produz um efeito
nico!!!
Caso #1
JB, rapaz de 5 anos com pneumonia. Tem histria
de insuficincia renal e seguido pelo servio de
Nefrologia. O gram da expectorao colhida do
TET positivo para bacilos gram negativos.
Necessita iniciar um aminoglicosideo. Actualmente
o valor de Ureia 84 mg/dl e creatinina 1.5 mg/dL
com um dbito urinrio de 0,4 cc/kg/hr. Voc deve:
a) Iniciar com uma dose e intervalo normal para a idade
b) Dar uma dose normal com um intervalo aumentado
c) Dar uma dose mais baixa e manter o intervalo normal para
a idade
d) Os Aminoglicosideos esto contra-indicados na
insuficincia renal
Caso #2
MJ uma menina de 3 anos com histria de
cardiopatia congnita. Faz teraputica com
digoxina 10 mcg/kg/dia dividido em 2 tomas.
Ela tem uma disrritmia e inicia amiodarona.
Voc deve:
a) Continuar a digoxina na mesma dose
b) Diminuir a dose de digoxina em 50% e monitorizar os
nveis
c) Aumentar a dose de digoxina em 50% e monitorizar
os nveis
d) Descontinuar a digoxina
Caso #3
AC um rapaz de 4 anos com uma perfuso de
midazolam para sedao na PICU, na dose de
0,4 mg/kg/hr. Avalia a criana e nota que est a
ficar muito agitada. Deve:
a) Aumentar a perfuso para 0,5 mg/kg/hr
b) Blus de 0,1 mg/kg e aumentar a perfuso para 0,5
mg/kg/hr
c) Blus de 0,4 mg/kg e aumentar a perfuso para 0,5
mg/kg/hr
d) Blus de 0,1 mg/kg e manter a perfuso a 0,4
mg/kg/hr
Caso #4
JD uma criana de 10 anos com fenitoina NG
2x/dia (10 mg/kg/dia) para convulses ps-
traumticas, mas continua a ter convulses. Tem
alimentao entrica continua (SNG). O nvel de
fenitoina 6 mcg/ml. Deve:
a) Aumentar a dose de fenitoina para 12 mg/kg/dia (2xdia)
b) Fazer uma dose de impregnao de fenitoina de 5 mg/kg e
aumentar a dose para 12 mg/kg/dia
c) Mudar esquema de alimentao de modo a suspender entre
1 hora antes e 2 horas aps cada dose, dar uma dose de carga de
10 mg/Kg, continuar com a dose actual de 10 mg/Kg/dia e
verificar nvel dentro de 2 dias (antes se convulses persistem) .
d) Adicionar outro anticonvulsivante
Caso #5
LF, rapariga de 12 anos, com sepsis e albumina
srica de 1,2 mg/dL. Tem epilepsia que tem
sido bem controlada com fenitoina
(concentrao srica na admisso era de 19
mcg/ml). Repara que ela est com clnus e
actividade tipo convulses. Deve:
a) Administrar fenitoina 5 mg/kg e.v. agora
b) Pede nvel srico de fenitoina agora
c) Pede EEG agora
d) Pede nvel srico de fenitoina total e livre agora
Caso #6
KD uma criana de 12 anos internada com
crise asmtica, medicada pelo seu mdico de
famlia com teofilina (concentrao srica 18
mcg/ml). Com base no Rx trax e achados
clnicos medicada com eritromicina para
presumivel Mycoplasma pneumoniae. Deve:
a) Continuar com a dose actual de teofilina. No h
necessidade de monitorizar as concentraes sricas.
b) Diminuir a dose de teofilina e monitorizar as
concentraes sricas diariamente
c) Aumentar a dose de teofilina em 10% e monitorizar as
concentraes sricas diariamente
d) Continuar com a dose actual de teofilina e monitorizar
as concentraes sricas diariamente
Caso #7
BJ tem 13 anos, fez TMO por LLA. admitida na
UCIP em choque sptico. Tem insuficincia renal
com Ureia / Creatinina srica de 96 / 2.1 mg/dL e
est medicada com fluconazole, ciclosporina,
solumedrol, vancomicina, cefepime e aciclovir, para
alm de vasopressores.
a) Identificar as drogas que podem agravar a funo renal
b) Identificar as drogas que requerem ajuste de dose para a
disfuno renal
c) Identificar as drogas que requerem monitorizao das
concentraes sricas e planear quando se devem obter
esses nveis