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2da ESPECIALIDAD EN SALUD:

MONITOREO FETAL Y DIAGNSTICO
POR IMGENES EN OBSTETRICIA

Vacunas e inmunoterapia
Muchos patgenos han
desarrollado mecanismos que
le permiten evadir la
respuesta inmune y no pueden
ser eliminados en forma
natural:
importancia de las vacunas
La utilizacin masiva de las vacunas disponibles,
en su mayora desarrolladas empricamente,
ha tenido un enorme impacto en salud humana,
slo superado por la disponibilidad de agua
potable
Vaccines have been the
greatest achievement of
biomedical sciences. Their
impact in public health is only
exceeded by the availability
of potable water
Vaccines have been the
greatest achievement of
biomedical sciences. Their
impact in public health is only
exceeded by the availability
of potable water
Cronograma de aparicin de las principales vacunas
de uso humano:

- 1796: Vacunacin contra la viruela
- 1885: Vacuna contra la rabia
- 1925: Toxoide diftrico, Toxoide tetnico y tos combulsa
- 1937: Vacuna contra la fiebre amarilla
- 1943: Vacuna contra influenza
- 1954: Vacuna inactivada contra virus de la polio
- 1956: Vacuna viva atenuada contra virus de la polio
- 1960: Vacuna contra el sarampin
- 1966: Vacuna contra la rubela
- 1975: Vacuna contra hepatitis B
- 1980: Viruela erradicada
- 1986: Primera vacuna recombinante (hepatitis B)
- 1988: Vacuna conjugada contra H. influenzae B

Incidencia pre- y post-
vacunacin de las
enfermedades prevenibles.
Qu hace posible la
vacunacin?

Dos propiedades fundamentales de la inmunidad
adquirida:

* Especificidad

* Memoria
Que caractersticas debe
tener?
- Segura
- Evita la enfermedad
- Protege a una proporcin alta de quienes la reciben
- Induce proteccin duradera
- Carece de efectos secundarios
- Estable
- Bajo costo por dosis
Que tipos de vacunas existen?
Tradicionalmente, se han utilizado:

Microorganismos vivos atenuados empricamente,
patogenos de otras especies

Microorganismos muertos

Antgenos purificados ("subunidades")
Protenas o polisacridos del patgeno
* Virus
Ag de superficie (Hepatitis B: HBsAg)
* Bacterias
- Polisacridos capsulares (ej: neumo y meningo)
- Exotoxinas modificadas (Toxoide tetnico)
Respuesta inmune en la vacunacin contra polio
Impacto del uso de vacunas
La utilizacin masiva de las vacunas tradicionales
(desarrolladas empricamente):

Ha tenido un impacto enorme en salud humana, modificando
sustancialmente la expectativa de vida de la poblacin

Ha permitido el control de patgenos:
- causantes de infecciones agudas, que generan inmunidad
duradera
-carentes de variacin antignica
- para los que existen modelos experimentales
VACUNAS
SISTEMATICAS
NO SISTEMATICAS
Dr. Jorge Quian
MSP - 2008
VACUNAS
SISTEMATICAS
Dr. Jorge Quian
MSP - 2008
VACUNAS
NO SISTEMATICAS
Antimeningocccica
Antipapilomavirus
Antigripal
Dr. Jorge Quian
MSP - 2008
Recommended Childhood Immunization
Schedule in U.S.A (2001)
Sin embargo:
Las enfermedades infecciosas siguen siendo el
principal problema de salud humana (y animal) en el mundo
Algunos patgenos para las que existen vacunas, mantienen
alta morbi/mortalidad, y no es posible una cobertura global
con las vacunas actuales (inmunidad no duradera, vacuna inestable)
Existen situaciones en las que el principio clsico de
vacunacin no es aplicable (respuesta inmune dbil, o no efectiva)

Necesidad de vacunas teraputicas; (HSV, cancer)
Es necesario contar con
nuevas y mas eficaces
vacunas
Situacin actual
En los ltimos aos se ha producido un avance
espectacular en el diseo de nuevas vacunas como
resultado de:
- incremento en el conocimiento de cmo los
patgenos causan enfermedad
- avance en el conocimiento de la inmunologa
de las infecciones
- avances tecnolgicos: ADN recombinante,
anlisis masivo de informacin gentica, etc.

Why cant we go on with the same
approach used for classic vaccines to
develop new ones?
First encounter may not result in protective
immunity

Classical approach may elicit immunopathology

We may need vaccinate people already infected

Diseo racional de nuevas
vacunas e inmunoterapias
Estrategias de desarrollo
Dirigidas a:
Generar una respuesta inmune mas efectiva
contra cada patgeno en particular
Localizacin de la RI (sistmica vs. mucosas)
Vacunas de mucosas
La mayora de los patgenos ingresas por mucosas:
respuesta localizada la mas efectiva
Ags adminstrados por va sistmica no generan
RIM
Estrategias para generar RIM
Uso de vectores vivos (principalmente bacterias)
Uso de protenas derivadas de patgenos con
propiedad adyuante (toxina colrica, toxina
termolabil de E.coli, flagelina, etc.)
Salmonella enterica as a
vector for new vaccines
and immunotherapies
The development of live Salmonellae
into a delivery system for oral vaccines
Live attenuated Salmonellae can be prepared by defined
mutations into the chromosome
Can be administered orally; persist in the tissues for a
limited period of time stimulating strong immune responses
Engineered to express heterologous antigens
Can elicit protective responses after a single dose
It has a very good record of safety use, as demonstrated in
phase I and phase II clinical trials
Mucosal vaccination delays or prevents prion
infection via an oral route
Goni et al Neuroscience (2005)
Patent: WO 2005/019412. A2. PCT/US2004/016242. 20 May 2004
0 100 200 300 400 500 600
0
50
100
PrPx2
PrPx1
Control
Incubation
P
e
r
c
e
n
t

s
u
r
v
i
v
a
l
A Dog-Adapted Salmonella typhimurium Strain as a Basis for
a Live Oral Echinococcus granulosus vaccine

Chabalgoity et al Vaccine (2000)
An oral recombinant vaccine in dogs against Echinococcus
granulosus, the causative agent of human hydatid disease

Petavy et al PLos Neglected Pathogens (2008)
Patent submitted in France: No. 06 50799, 8 de Marzo 2006
Flagellin as mucosal adjuvant
Flagellin a mucosal adjuvant
Intranasal immunization with flagellin stimulate TL5
expression in CLN and spleen
Estrategias de desarrollo
Dirigidas a:
Generar una respuesta inmune mas efectiva
contra cada patgeno en particular
Localizacin de la RI (sistmica vs. mucosas)
Generacin adecuada de memoria inmunolgica
(vacunas conjugadas)
Vacunas conjugadas
Estrategias de desarrollo
Dirigidas a:
Generar una respuesta inmune mas efectiva
contra cada patgeno en particular
Localizacin de la RI (sistmica vs. mucosas)
Generacin adecuada de memoria inmunolgica
(vacunas conjugadas)
Mejorar el tipo de mecanismos efectores
generados (vacunas a ADN)
Vacunas gnicas
Muy seguras
Fcil produccin y escalado
Efectivas en modelos experimentales
Generan mecanismos efectores especiales
Vacunas gnicas (DNA vaccines)
Vacunas gnicas
Muy seguras
Fcil produccin y escalado
Generan mecanismos efectores especiales
Efectivas en modelos experimentales
En clnica RI en general dbiles
Necesidad de mejorar su potencia
- adyuvantes moleculares
- pistola gnica, inmunizacin cutnea
- vectores vivos
Adjuvantes moleculares (agonistas
de TLR, CpG, citoquinas, etc.)
Gene-gun para
Vacunas a ADN
Inmunizacin
transcutnea
APC
Nucleus
?
MHC
class I II
Vacunas a DNA portadas por
bacterias atenuadas
Learning from successful vaccines
J Exp Med. 2006 Vol. 203: 413424

YF-17D activates DCs through multiple TLRs and multiple TLR
adaptor proteins.

J Exp Med. 2006 Vol. 203: 413424

Lack of a single TLR depletes IL-12 and IL-6 production
The lessons
Future vaccinologists should not only concern themselves
with using the right combination of adjuvants but also
having vaccine preparations that are clean, but which
recapitulate the immunogenicity of the dirty vaccines

Estrategias de desarrollo
Dirigidas a:
Generar una respuesta inmune mas efectiva
contra cada patgeno en particular
Localizacin de la RI (sistmica vs. mucosas)
Generacin adecuada de memoria inmunolgica
(vacunas conjugadas)
Mejorar el tipo de mecanismos efectores
generados (adyuvantes moleculares, co-
administracin de citoquinas, vacunas a ADN)
Potenciar respuestas naturalmente dbiles
(cncer)
Vacunas para cncer:
Clulas tumorales modificadas
Vacunas para cncer:
Modificacin ex vivo de
Clulas dendrticas
Towards new Immunotherapies:

Targeting recombinant
cytokines to
the immune system
using live attenuated
Salmonella
Salmonella accumulates inside solid
tumors
1.E+00
1.E+01
1.E+02
1.E+03
1.E+04
1.E+05
1.E+06
7 14 21 28
Days post-immunization
U
F
C
/
g
r
Tumor
Liver
Spleen
Live attenuated Salmonella as a vector for oral
cytokine gene therapy in melanoma
Agorio et al J Gene Med (2007)

0
20
40
60
80
100
120
20 25 30 35 40 45 50 55
Days post-inoculation with B16F1
%

s
u
r
v
i
v
i
n
g

m
i
c
e
SL-IL4
SL-IL18
SL-VR1012
Control
0
500
1000
1500
2000
2500
3000
3500
4000
12 14 16 18 20 22 24 26
Days post inoculation with B16F1 cells
T
u
m
o
r

v
o
l
u
m
e

m
m
3
Control
SL-IL4
SL-IL18
SL-VR1012
Therapeutic effect of IL4-encoding Salmonella
in a Acute Myeloid Leukemia model
0
20
40
60
80
day 19 day 22 day 40
% leukemia free animals
WEHI3B
WEHI3B LVR03-VR1012
WEHI3B LVR03-VR1012(IL4)
*
p=0,028
*
%B cells on bone marrow
0
5
10
15
20
25
WEHI3B WEHI3B + LVR03(VR1012) WEHI3B + LVR03(VR1012-
IL4)
Naive
*
* p= 0,039
* p= 0,015
Brugnini et al in preparatioin

Salmonella & Clostridium
into clinical trials
Applications into veterinary field?
Uso de la informacin de
proyectos genoma y la
bioinformtica para acelerar el
descubrimiento de nuevos
candidatos vacunales
- Inmunoinformtica para descubrimiento
de eptopes T

- REVERSE VACCINOLOGY
Is it possible to develop the magic
bullet?
Can we exhaust the immune system with
too many vaccines?
Problemas asociados a los
nuevos desarrollos:
Altas inversiones en I+D resultan en altos precios
Existencia de vacunas hurfanas
Diferencia gentica de patgenos puede resultar
en efectividad relativa
Sumado a esto:
Las vacunas tradicionales baratas estn
comenzando a escasear
Vacunas tradicionales:
disponibilidad vs. demanda
Fuente: GAVI Immunization Focus - June 2001
Es necesario llevar
adelante Investigacin y
Desarrollo en nuevas
vacunas en nuestros pases
There is a growing concern about
safety of vaccines