1

Universidade
Federal da Bahia
Prof Ivana Nunes Gomes de Araujo
Tema: Sinalizao celular
2
Clulas com o mesmo genoma:

- Sobrevivncia individual
- E o contexto multicelular
Comunicao celular
Mecanismos de sinalizao celular e o
Surgimento da multicelularidade

3
SOBREVIVNCIA
DIVISO CELULAR
DIFERENCIAO
MORTE
clula
apopttica
Sinalizao celular
Ligante-receptor Eventos intracelulares Alterao do comportamento celular
4
MOLCULA SINALIZADORA EXTRACELULAR
PROTENA RECEPTORA
MEMBRANA PLASMTICA
DA CLULA-ALVO

PROTENAS DE SINALIZAO NTRACELULAR
PROTENAS EFETORAS
ENZIMA
METABLICA
PROTENA DE
REGULAO
GNICA
PROTENA DO
CITOESQUELETO
ALTERAO
DO
METEBOLISMO
ALTERAO DA
EXPRESSO
GNICA
ALTERAO DA
FORMA OU
MOVIMENTO
CELULAR

Ativao da via de sinalizao por molcula-sinal extracelular
5
protena receptora uma molcula-sinal
AMPLIFICAO
AMPLIFICAO
AMPLIFICAO
AMPLIFICAO
subunidade da
protena Gs
adenil ciclase
Ativada

Cinase A
Enzima X
Produtos da
enzima X
6
Formas de sinalizao celular
SINALIZAO POR MOLCULAS SECRETADAS
SINALIZAO POR MOLCULAS LIGADAS A MEMBRANA
CLULA
ALVO
CLULA
SINALIZADORA

MOLCULA
SINALIZADORA

RECEPTOR
CLULA
SINALIZADORA

MOLCULA
SINALIZADORA

RECEPTOR
CLULA
ALVO
7
Tipos de sinaliza Tipos de sinaliza o dependendo da distncia o dependendo da distncia
entre ligante secretado e receptor entre ligante secretado e receptor
PARCRINA ENDCRINA SINPTICA
AUTCRINA
MEDIADOR LOCAL
Clula
sinalizadora
Clula alvo
Clula nervosa
Clula alvo
neurotransmissor
Sinapse qumica Clula endcrina
Vaso sanguneo
Clula alvo
hormnio
Formas de sinalizao intercelular
por molculas secretadas
8
PARCRINA
Clula
sinalizadora
Clula
alvo
Mediador
local
Sinalizao celular por molculas secretadas
9
SINPTICA
neurnio
sinapse
Clula
alvo
Corpo
celular
axnio
neurotransmissor
Sinalizao celular por molculas secretadas
10
Clula alvo
Clula alvo
Vaso sanguneo
Clula endcrina
receptor
hormnio
ENDCRINA
Sinalizao celular por molculas secretadas
11
Clulas-
alvo
Vaso
sanguneo
Clulas
endcrinas
hormnios
SINALIZAO ENDCRINA
clulas-alvo
neuro-
transmissor
neurnios
SINALIZAO SINPTICA
Estratgias endcrina e neuronal
na sinalizao de longo alcance
12
pequena molcula
Juno comunicante
Compartilhamento de molculas sinalizadoras
por clulas vizinhas
13
Msculo cardaco
DIMINUIO DA TAXA
E FORA DA CONTRAO
Msculo esqueltico
CONTRAO
Acetilcolina
Glndula salivar
SECREO
Resposta depende do sinal e do receptor
acetilcolina
14
Hidrossolveis:
- Neurotransmissores
- Citocinas
- Fatores de crescimento
- Agentes bacterianos
MOLCULAS-SINAL
(LIGANTES)
RECEPTORES
Intracelulares
de superfcie
Tipos de molculas-sinal
Lipossolveis:
- Hormnios esterides
- Hormnio tireoidiano
- Vitamina D3
- Ac. retinico
- xido Ntrico
15
Tipos de receptores
RECEPTORES DE SUPERFCIE CELULAR
RECEPTORES INTRACELULARES
Molcula sinalizadora
hidrofbica
Receptor de superfcie
celular
Membrana plasmtica
Protena carreadora
Pequena molcula
sinalizadora
hidrofbica
Receptor intracelular
16
molcula sinalizadora extracelular
COMPORTAMENTO CELULAR ALTERADO
MAQUINARIA CITOPLASMTICA ALTERADA
SNTESE PROTEICA ALTERADA
FUNO
PROTEICA
ALTERADA

RPIDO
(SEGUNDOS
A MINUTOS)

LENTO
(MINUTOS A
HORAS)

VIA SINALIZADORA
INTRACELULAR
PROTENA
RECEPTORA DE
SUPERFCIE CELULAR
NCLEO
Velocidade da resposta a uma molcula- sinal
17
hormnio
esteride
Receptor do hormnio
esteride
Resposta primria ativao
de genes

Protenas de resposta secundria
Protenas de resposta
primria

Genes desativados



Ativao de genes


Resposta primria ao hormnio esteride Resposta secundria ao hormnio esteride
Respostas primria e secundria
18
nervo terminal
ativado
acetilcolina
NO sintase ativada (NOS)
Ligao do NO guanilil
sintase
Rpida difuso
de NO atravs
da membrana
Rpido relaxamento
Celular
Clula endotelial Clula muscular
nervo
lmina basal
clula endotelial
clulas do msculo liso
Resposta rpida:
regulao direta da atividade de protenas
19
Inibidores da PDE
5
20
Tipos de receptores de superfcie
Receptores associados a canais inicos

Receptores associados a enzimas

Receptores associados protena G

21
Associados protena G
Receptores de superfcie celular
RECEPTOR ASSOCIADO A CANAIS INICOS
ONS
molcula sinalizadora
Membrana
plasmtica
22
RECEPTOR ASSOCIADO A ENZIMAS
molcula sinalizadora
dimero

Domnio cataltico
inativo
Domnio cataltico
ativado
OU
molcula sinalizadora
Enzima
associada
ativada
Receptores de superfcie celular
23
RECEPTOR ASSOCIADO PROTENA G
molcula sinalizadora
Receptor
inativo
Protena G
inativa
Enzima
inativa
Receptor e protena G
Ativados

Enzima
ativada
Protena G ativada
Receptores de superfcie celular
24
Via de sinalizao intracelular:
do receptor de superfcie ao ncleo
molcula-sinal extracelular
protena receptora
Membrana plasmtica
CITOSOL
SUPORTE
envelope nuclear
TRANSDUO
PRIMRIA
TRANSMISSO
INTEGRAO
TRANSDUO
E AMPLIFICAO
IPROPAGAO
ANCORAMENTO
MODULAO
ATIVAO DA
PROTENA EFETORA
NCLEO
protena efetora ativada
gene ativado
Elemento de resposta
ao sinal
transcrio gnica
Os sinais so transmitidos
para o interior da clula
por uma combinao de
pequenas e
grandes molculas de
sinalizao
25
Molecular Biology of the Cell . 2008
Desligado
Desliga
do
protena
Cinase

protena
fosfatase
Sinalizao via fosforilao Sinalizao via ligao a GTP
Ligao
a GTP

Hidrlise
do GTP

Sada do
sinal
Sada do
sinal
Entrada
do sinal
Entrada
do sinal
Protenas sinalizadoras intracelulares
que atuam como comutadores moleculares
Ligado Ligado
26
retroalimentao positiva
retroalimentao negativa
estmulo
estmulo

Retroalimentao positiva e negativa

As vias de sinalizao so reguladas retroativamente
27
Tipos de receptores de superfcie
Receptores associados a canais inicos

Receptores associados a enzimas

Receptores associados protena G

28
Sinalizao via receptor associado protena G
Receptor associado protena G
29
GPCR inativo
ESPAO EXTRACELULAR
CITOSOL
protena G inativa
Molcula sinalizadora
extracelular
GPCR ativado
subunidade
ativada
complexo
ativado
Ativao da protena G por GPCR ativado
30
Via do AMPc
Sinalizao via receptor associado protena G
Hormnio
Receptor
Ciclase
Membrana Plasmtica
Protena G
Ativada protena G
31
TECIDO ALVO HORMNIO RESPOSTA PRINCIPAL
Glndula tireide Hormnio estimulante da
tireide (TSH)
Sntese e secreo de hormnio
tireide
Crtex adrenal
Ovrio
Msculo
Osso
Corao
Fgado
Rim
Gordura
Hormnio
adrenocorticotrpico (ACTH)
Hormnio luteinizante (LH)
Adrenalina
Paratormnio
Adrenalina
Glucagon
Vasopressina
Adrenalina, ACTH, glucagon,
TSH
Secreo de cortisol
Secreo de progesterona
Degradao de glicognio
Reabsoro ssea
Aumento da frequncia e
fora da contrao
Degradao de glicognio
Reabsoro de gua
Quebra de triglicerdeos
Algumas respostas celulares induzidas por hormnios
mediadas por AMPc
32
Ao da adrenalina
Sinalizao via receptor associado protena G
A adrenalina se liga a diferentes receptores associados protena G:

RECEPTORES ADRENRGICOS

Hepatcitos e adipcitos libera glicose e cidos graxos

Clulas musculares cardacas aumenta a frequncia cardaca

Musculatura lisa relaxamento

RECEPTORES ADRENRGICOS

Musculatura lisados vasos, na pele, trato intestinal e rins - Constrico

33
Via do AMPc
Sinalizao via receptor associado protena G
Hormnio
Receptor
Ciclase
Membrana Plasmtica
Protena G
Ativada protena G
34
Receptor ligados Protena-G
s

Protena Cinase A e Metabolismo do glicognio
35
TECIDO ALVO
Fgado
Pncreas
Msculo liso
Plaquetas
vasopressina
acetilcolina
acetilcolina
trombina
degradao de glicognio
secreo de amilase
contrao muscular
agregao de plaquetas
MOLCULA SINALIZADORA RESPOSTA PRINCIPAL
ALGUMAS RESPOSTAS CELULARES ONDE GPCRs ATIVA PLC
36
Cadeia de cido graxo
da monocamada lipdica
extracelular da membrana
plasmtica
CITOSOL
diacilglicerol
fosfolipase C-

LIBERAO DE Ca
+2

DO RETCULO
ENDOPLASMTICO


ATIVA A PROTENA
CINASE C
Inositol 1,4,5-trifosfato (IP3)
PI 4,5-bifosfato [PI(4,5)P2]
Sinalizao via receptor associado protena G
Hidrlise do PI (4-5)P2 pela fosfolipase C
37
Inositol
1,4,5-trifosfato
(IP3)
molcula sinalizadora
GPCR ativado
fosfolipase C-
ativada
PI 4,5-bifosfato
[PI(4,5)P2]
diacilglicarol
protena G
q

ativada
protena
cinase C
ativada
Abertura do
canal de Ca
+2

lmen do
retculo
endoplasmtico
Sinalizao via receptor associado protena G
Aumento do Ca
+2
citoslico e ativao da protena cinase C
38
39
molcula sinalizadora
receptor de superfcie celular
protena G
enzima
mediador intracelular
protena alvo
Via do AMPc
aumento do
Ca
++
intracelular

Via do IP
3

Principais vias de ao e formao de mediadores intracelulares
Sinalizao via receptor associado protena G
40
Receptores Tirosina-Cinases
Receptores associados tirosina-
cinases
Receptores serinatreonina- cinases
Receptores associados a histidina-
cinases
Receptores guanilil-ciclases
Receptores Tirosina fosfatases


Receptores de superfcie associados a enzimas
41
domnio de ligao
imunoglobilina
domnio
rico em
cistena
domnio de ligao
fibronectina tipo III
receptor
Eph
receptor
VEGF
receptor
FGF
receptor
NGF
receptor
PGDF,
MCFS

receptor
insulina,
receptor
IG F1
receptor
EGF
regio
de
insero
da
cinase
CITOSOL
membrana
plasmtica
domnio
tirosina
cinase
Receptores de superfcie associados a enzimas
Algumas subfamlias de receptores tironina-cinases
42
Molcula da cascata de sinalizao + receptor
Fosforilao
Estimular a atividade enzimtica
Associao com outras protenas
Direcionar protenas MP
Receptores tirosina-cinases
membrana
plasmtica
membrana
plasmtica
membrana
plasmtica
fator de
crescimento
fator de
crescimento
dimerizao do receptor Autofosforilao
domnio
tirosina
cinase
domnio SH2 domnio SH2
membrana
plasmtica
molcula-
sinal
downstream
molcula-
sinal
downstream
fator de
crescimento
43
Receptores tirosina-cinase ativam Ras
44
Ras ativa um mdulo de sinalizao da MAP-cinase
45
envolvendo
b) PI-3-cinase

Vias de transduo de sinal
46
Figure 16-33 Essential Cell Biology ( Garland Science 2010)
Via de sinalizao PI-3-cinase-AKT
Os receptores tirosina-
cinases ativam AKT
AKT ativada promove a
sobrevivncia celular
47
AKT estimula o crescimento celular
em tamanho pela ativao de Tor
48
Receptores tirosina-cinases
Via de ativao MAPcinase
Figura 15-60 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)
49
Comunicao entre as vias de sinalizao
Figura 15-66 Molecular Biology of the Cell ( Garland Science 2008)
Molcula sinal
Protena G
Adenilil-ciclase
AMP cclico
Protena G Fosfolipase C
Diacilglicerol
Calmodolina
MAP-cinase-cinase-cinasea
MAP-cinase-cinase
PI 3-cinase
CaM-cinase MAP-cinase
Protenas reguladoras de
genes
Muitas protenas alvo
50
envolvendo
c) JAK e STAT

Vias de transduo de sinal
51
O hormnio prolactina
estimula a produo de
leite pela ativao da via
de sinalizao JAK-STAT
52
53
Resposta celular: abertura de canal inico
Percepo de odores
54
Percepo de odores
55
56
Percepo de sabores
Cavidade oral e boto gustativo
57






58
59
60
Umami
61