Plata Trejo lvaro Daniel Rojas Santiago Miguel Angel Vancini Gonzalo
Frmacos que se unen al receptor estrognico donde simulan la actividad de los estrgenos en ciertos tejidos, mientras inhiben su accin en otros. Qu son?
Cmo actan?
CLASIFICACIN
1. Derivados del trifeniletileno: 1 Generacin: tamoxifeno y citrato de clomifeno 2 Generacin: toremifeno, droloxifeno, idoxifeno
2. No esteroides: 2 Generacin: Raloxifeno 3 Generacin: EM-800, EM-652, arzoxifeno, ospemifeno Ormeloxifeno, lasofoxifeno, pipendoxifeno y bazedoxifeno
3. Componentes esteroides: fulvestrant
4. FitoSERMs: genistena o Cimicifuga racemosa.
Antiestrognico. Agonista parcial estrogenico no esteroideo
Sintetizado por primera vez en 1966 en Gran Bretaa Empez como un anticonceptivo Actividad anticancerosa y perfil tolerable de dosificacin diaria a tiempo prolongado Preventivo en cncer de mama Coadyuvante en etapa temprana
Bruton Laurence L., S.Lazo Jhon, GOODMAN y GILMAN, (2006) "Las Bases Farmacolgicas de la Teraputica". 11va edicin,capitulo 51, seccin 9, Quimioterapia de enfermedades neoplasicas, terapeutica antiestrogenica, pag. 1382-1383 Ed. McGraw-Hill Interamericana.
Absorcin, destino y excrecin 4-Hidroxitamoxifen N- desmetiltamoxifen 4-Hidroxi-N- Desmetiltamoxifen Bruton Laurence L., S.Lazo Jhon, GOODMAN y GILMAN, (2006) "Las Bases Farmacolgicas de la Teraputica". 11va edicin,capitulo 51, seccin 9, Quimioterapia de enfermedades neoplasicas, terapeutica antiestrogenica, pag. 1382-1383 Ed. McGraw-Hill Interamericana.
Se absorbe con facilidad a la va oral (3-7 hrs y 4-6 sem)
Despus de la circulacin enterohepatica, se excretan por las heces glucuronidos y otros metabolitos La excrecin por orina es mnima
Mecanismo de accin Inhibidor competitivo de la unin del estradiol al receptor de estrgeno Receptores de estrgeno: ER y ER
Bruton Laurence L., S.Lazo Jhon, GOODMAN y GILMAN, (2006) "Las Bases Farmacolgicas de la Teraputica". 11va edicin,capitulo 51, seccin 9, Quimioterapia de enfermedades neoplasicas, terapeutica antiestrogenica, pag. 1382-1383 Ed. McGraw-Hill Interamericana.
Su accin se inicia con la unin al RE, lo cual permite la dimerizacin del receptor, as como la unin del complejo hormona- receptor al ER
El efecto antiestrognico se lleva a cabo a travs de la inhibicin de la actividad del factor de transcripcin TAF- 2, pero no del TAF-1, el cual se mantiene activo AF2a, el cual puede funcionar cuando AF1 y AF2 estn inactivos.
Adems de esto, y para hacer ms complejo este mecanismo, hay evidencias que sugieren que los antiestrgenos se unen de manera diferente a los TAF, dependiendo de la concentracin del frmaco, siendo TAF-2 el de mayor afinidad. efecto antiestrognico parcial del Tamoxifn, cuya accin a bajas concentraciones bloqueo de TAF-2, concentraciones altas inhibe totalmente la accin del RE, bloqueando tanto TAF-1 como TAF-2. Arturo Barrn-Gonzlez, M en C,(1) Joel Arias-Martnez, M en C,(1) Ivone Castro-Romero, Dra en C.Antiestrgenos: mecanismo de accin y aplicaciones clnicas http://www.scielo.org.mx/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0036-36342001000600010
Salud Pblica Mx 2001; Vol. 43(6):577-584
Tamoxifeno Transcripcin TAF-1 ACTIVA TAF-2 INHIBE AGONISTA ANTAGONISTA POR SI MISMO ESTROGENO Estradiol rgano blanco Jos R. Zanchetta,Jorge R, Osteoporosis: fisiopatologa, diagnstico, prevencin y tratamiento pag. 353
ANTIESTROGENICO FUERTE Duplica o triplica la cantidad de estradiol plasmtico, elevando la progesterona, no modifica las gonadotropinas y disminuye prolactina ANTIESTROGENICO DEBIL Sin modificacin en la concentracin de estradiol, y una inhibicin de la secrecin de gonadotrofinas Jos R. Zanchetta,Jorge R, Osteoporosis: fisiopatologa, diagnstico, prevencin y tratamiento pag. 353
Usos teraputicos Endocrino de mujeres con cncer metastsico de mama positivo a ER Premenopausia con tumores positivos a ER
Bruton Laurence L., S.Lazo Jhon, GOODMAN y GILMAN, (2006) "Las Bases Farmacolgicas de la Teraputica". 11va edicin,capitulo 51, seccin 9, Quimioterapia de enfermedades neoplasicas, terapeutica antiestrogenica, pag. 1382-1383 Ed. McGraw-Hill Interamericana.
Tamoxifeno Anlogo de Gnrh concentraciones altas en el eje hipotlamo - hipfisis
Toxicidad clnica Sntomas vasomotores (bochornos) Atrofia del revestimiento vaginal Perdida de pelo Nausea Vomito Irregularidad menstrual Hemorragia Exudados vaginales Prurito vulvar Dermatitis
25% Bruton Laurence L., S.Lazo Jhon, GOODMAN y GILMAN, (2006) "Las Bases Farmacolgicas de la Teraputica". 11va edicin,capitulo 51, seccin 9, Quimioterapia de enfermedades neoplasicas, terapeutica antiestrogenica, pag. 1382-1383 Ed. McGraw-Hill Interamericana.
Aumenta 2-3 veces la incidencia de cncer endometrial (posmenopusicas de edad avanzada con 20mg/da durante >2 aos) Aumenta el riesgo de fenmenos tromboemblicos (procedimientos quirrgicos y edad) Depsitos en retina, disminucin de agudeza visual, cataratas Bruton Laurence L., S.Lazo Jhon, GOODMAN y GILMAN, (2006) "Las Bases Farmacolgicas de la Teraputica". 11va edicin,capitulo 51, seccin 9, Quimioterapia de enfermedades neoplasicas, terapeutica antiestrogenica, pag. 1382-1383 Ed. McGraw-Hill Interamericana.
Puede retardar osteoporosis Disminuye colesterol srico total Disminuye LDL Aumenta apolipoproteina A-1 disminucin riesgo de infarto la estimulacin de la sntesis de receptores de progesterona Disminucin de la antitrombina III Bruton Laurence L., S.Lazo Jhon, GOODMAN y GILMAN, (2006) "Las Bases Farmacolgicas de la Teraputica". 11va edicin,capitulo 51, seccin 9, Quimioterapia de enfermedades neoplasicas, terapeutica antiestrogenica, pag. 1382-1383 Ed. McGraw-Hill Interamericana.
Nolvadex EU 10mg 2/da 20- 40 mg va oral / da Toxicidad mnima Sntomas menopusicos presentes 1/3 retencin de lquidos
Schorge, Hoffman, Williams Ginecologa capitulo 27, principios de quimioterapia, pag.597
Cncer de mama:
20-40 mg/da Reduccin de la incidencia del cncer de mama: 20 mg diarios Infertilidad anovulatoria: excluir la posibilidad de embarazo ciclos menstruales regulares pero anovulatorios, el tratamiento inicial consiste de dosis diarias de 20 mg administradas en el 2,3,4,5 das del ciclo menstrual. Si la temperatura basal no es satisfactoria o se presenta poco moco cervical pre-ovulatorio, indica falla en el tratamiento inicial, por lo cual, pueden administrarse tratamientos posteriores durante los siguientes ciclos menstruales, incrementando la dosis a 40 mg y despus a 80 mg diariamente. ciclos menstruales irregulares: el tratamiento puede ser iniciado cualquier da. Si no hay signos de ovulacin, se deber reiniciar el tratamiento 45 das despus con un incremento en la dosis como se describi antes. Si el paciente responde menstruando, se deber iniciar el tratamiento en el segundo da de cada ciclo. http://www.medicamentosplm.com/productos/nolvadex_tabletas.htm
Cncer endometrial:
Adultos : El rango de dosis es de 20-40 mg/da, administrada como dosis nica una vez al da o como dosis dividida, dos veces por da.
RALOXIFENO Cada tableta contiene: Clorhidrato de raloxifeno 60 mg Excipiente, c.b.p. 1 tableta.
Cajas con 14 y 28 tabletas.
El raloxifeno est indicado en la prevencin y el tratamiento de la osteoporosis en mujeres post- menopusicas.
Tienen actividad antiestrognica en el tero, as como en la mama, y al mismo tiempo ejercen efectos agonistas en determinados tejidos diana (hueso y lpidos)
Efectos biolgicos Esqueleto Reduccion de Fx vertebrales (-) Fx de cadera y mueca Incremento de la densidad osea vs placebo Suprecion de resorcion osea
Lipidos Disminucion de LDL Sin alteracion de HDL
MORE 3x tromboembolias venosas Reduccion 80% incidencia de Ca mama RE(+)
CORE (7705 mujeres) Reduccion de Ca mama sin diferencia en dosis
STAR Raloxifeno=tamoxifeno para Ca mama Raloxifeno aumento en TV y reduccion de Ca uterino
RUTH (>10 000 mujeres) Aumento de mortalidad por ictus Reduccion de 40% episodios coronarios <60 aos
Contraindicaciones Mujeres con posibilidad de embarazo Antecedentes tromboemblicos (TVP, TEP y TVR) Hipersensibilidad
SERMs 3 G. osteoporosis posmenopausica Raloxifeno Agonista Hueso, Lpidos Antagonista Mama, endometrio Aumento riesgo de trombosis. No cardiaco ni aterosclertico 20mg efectivo en mujeres postmenopausicas
Afinidad RE y RE
Inhibidor competitivo del estradiol efecto antagonista en presencia de altos niveles de estradiol, viceversa
Efecto en endometrio Medicin de efecto estrognico. Peso hmedo de tero. Dosis 0.5mg/kg. Nula estimulacin. >35% Dosis 5mg/kg. Efecto antagonista. No diferencias significativas de peso Grosor endometrial estaba inversamente relacionado con la dosis 40 mg/da es bien tolerado y no estimula el endometrio
Efectos en endometrio
Efectos sobre la mama No promueve la proliferacin de la lnea celular MCF- 7 Inhibicin es dependiente de la dosis Antagonista en este tejido Efecto similar al Raloxifeno
Efectos sobre la mama Incidencia significativamente menor de enfermedad fibroqustica de la mama con bazedoxifeno en comparacin con raloxifeno 60 mg.
Densidad mamogrfica tamoxifeno y raloxifeno no afectan a la densidad mamogrfica reflejar efectos acumulativos de los estrgenos factores de riesgo conocidos para el cncer de mama
Densidad mamogrfica La valoracin retrospectiva de los mamogramas mostr que el tratamiento con bazedoxifeno 20 y 40 mg durante 2 aos no afect a los cambios relacionados con la edad en la densidad mamaria valorado por mamografa digital.
Efectos en otros tejidos En los dos estudios Fase III, bazedoxifeno mostr efectos favorables en el metabolismo de los lpidos en las mujeres postmenopusicas,
Efectos sobre otros tejidos No se han mostrado efectos adversos sobre el ovario en ninguno de los dos ensayos clnicos que valor los efectos de bazedoxifeno 10, 20, 40 mg, en el volumen ovrico, nmero o tamao de quistes de ovario, o la incidencia de cncer de ovario durante 24 meses.
Efectos sobre otros tejidos No se han evidenciado otros efectos adversos ginecolgicos, incluyendo las neoplasias del cuello uterino, crecimiento de fibromas uterinos, hemorragia uterina y sangrado vaginal.
Reacciones adversas Muy frecuentes ( 10%) Sofocos Espasmos musculares Frecuentes (1- 10%) Hipersensibilidad Somnolencia Sequedad de boca Urticaria Edema perifrico Elevacin de triglicridos ALT y AST Poco frecuentes (o.1- 1%) TVP, TVS, TEP Raras (0.01- 0.1%) Trombosis de vena retiniana
Contraindicaciones Hipersensibilidad lactosa Antecedentes de eventos tromboemblicos Slo para mujeres postmenopusicas Pacientes con signos y sntomas de cncer de endometrio
Objetivo: balance ptimo de la actividad agonista/antagonista del receptor de estrgenos para el tratamiento de los sntomas menopusicos y la prevencin de la prdida de masa sea, proteccin endometrial y mamaria
El primer TSEC en desarrollo clnico asocia bazedoxifeno con estrgenos conjugados (CEE).
En estudios clnicos fase III, bazedoxifeno 20 y 40 mg, cada uno con CEE 0,45 0,625 mg, han demostrado : Aumento de la densidad mineral sea (DMO) Mejora de los sntomas vasomotores y la atrofia vulvovaginal, garantizar la seguridad endometrial en mujeres postmenopusicas.
Arzoxifeno Agonista-antagonista estrognico similar al raloxifeno Estudio para tratamiento del cncer de mama. Estudios preclnicos: No es agonista estrognico en el hueso y sobre los lpidos Antagonista estrognico en el tejido endometrial y mamario. Efectivo como el tamoxifeno Pero carece del riesgo de estimulacin endometrial y quiz del de trombosis venosa.
331 mujeres posmenopusicas tratadas con arzoxifeno, 20 mg/da, o con placebo Densidad sea fue ligeramente mayor en la columna y la cadera en el grupo tratado Tres pacientes del grupo que recibi placebo y ninguna del grupo tratado sufrieron cncer de mama. 9354 mujeres posmenopusicas con tratamiento Aumento de los episodios de tromboembolia venosa Alteraciones endometriales y sofocos Ausencia de disminucin de las fracturas no vertebrales Finaliz el programa de prevencin y tratamiento de la osteoporosis.
Ospernifeno Agonista-antagonista estrognico, igual de eficaz que el raloxifeno Dosis de 90 mg/da, Inhibicin del recambio seo y evita la estimulacin endometrial y mamaria 60mg/dia tratamiento de la atrofia vulvar y vaginal Inhibicin de la aparicin de cncer de mama en modelos murinos
Frmacos en Desarrollo Agonistas/antagonistas selectivos estrognicos probados para Ca de Mama Prevencin y tratamiento de la osteoporosis Droloxifeno Lasofoxifeno Ormeloxifeno Lasofoxifeno administrado a mujeres posmenopusicas con osteoporosis indic una reduccion tanto de las fracturas vertebrales como de las no vertebrales con una dosis de 0,5 mg/dia Tratamiento se asoci a un aumento doble en la aparicin de trombosis venosa, sofocos y calambres en las piernas.