R4 Orellana Cortez, Gabriela

Introduccin
Lipofuscinosis ceroide neuronal infantil (INCL,
enf. de Batten infantil).

Trastorno progresivo de depsitos lisosomales
secundario a defectos en genes que codifican la
protena Palmitoil tioesterasa-1(escinde residuos
de cidos grasos de cadena larga a partir de los de
cistena).
En ausencia de PPT1 se acumulan sustratos no
degradados en el SNC y tejidos perifricos.
Caracterstico: Acmulo de depsitos osmioflicos
granulares en SNC y en fibroblastos as como de
material autofluorescente (LIPOFUSCINA).
Estructuralmente: Adelgazamiento cortical con
atrofia cerebral (degeneracin neural).

Clnica: 18m con defectos visuales, ceguera, dficit
motor/cognitivo, convulsiones, muerte.
Sin Tx a la actualidad.
Varios estudios en ratones, an con resultados
poco concluyentes.
Terapia de reemplazo
enzimtico
Las enzimas lisosomales pueden ser secretadas y
absorbidas por clulas vecinas con receptores de
manosa-6-fosfato.
La enzima recombinante ingresa a las clulas por
endocitosis.
Se ha visto que la PPT1 recombinante humana
atraviesa la BHE en mnima cantidad con poco
efecto y solo hasta 2 h luego de su administracin.


Mejor efecto en dems rganos: Ratones se
incremento su tiempo de vida 236271d y mejor
su funcin motora.
Estudio: bombas implantables o inyecciones
intratecales.
Terapia de reemplazo
enzimtico
Trasplante de mdula sea
Uso por dcadas en enf. de almaceamiento
lisosomal.
Un pequeo nmero de clulas de donantes
pueden migrar al cerebro y suministrar la enzima
a un gran nmero de cl. huesped.
Estudios: no hay aumento en esperanza de vida ,
incrementa el deterioro de funcin motora en
ratones.
Terapia gnica

Ratones: Inyeccin de virus adeno-asociados en
2 localizaciones hemisfricas.
Resultado: aumento de masa cerebral y del grosor
cortical. Mejores resultados con inyecciones
conjuntas en cerebelo (mejor funcin motora y
disminucin de convulsiones) pero sin aumento
del tiempo de vida.
Terapia gnica

Otros: inyeccin vtrea (mejor funcin de retina y
disminucin de neurodegeneracin a travs e
fibras pticas).
Estudio: Combinar TMO + transferencia de genes:
esperanza de vida 5474ss.

Clulas madres neuronales

Trasplante de clulas en el cerebro de ratones con
Inmunodeficiencia combinada severa (no
rechacen clulas humanas).
Las clulas proporcionan un nivel suficiente de
actividad PPT1 para disminuir la autofluorescencia,
retrasar la prdida de neuronas y mejorar la funcin
motora.
Pequeas molculas de
frmacos
RESVERATROL

Compuesto antioxidante derivado de la piel.
Disminuye el estrs oxidativo y la apoptosis(va
de caspasa).
Reduce la permeabilidad de BHE.
Ratones: Tiempo de vida 3437ss.
Pequeas molculas de
frmacos
FOSFOCISTEAMINA

Accin similar a PPT1.
Cruza la BHE.
Reduce el acmulo de productos suficiente para
retrasar la progresin de la enfermedad.
Potencia efecto con terapia gnica combinada.

Otras Lipofuscinosis neuronales
LIPOFUSCINOSIS CEROIDEA NEURONAL
TARDA(CLN2)

Deficiencia en la enzima lisosomal Tripeptidil
peptidasa 1 (TPP1).
La administracin de TPP1 recombinante
intraventricular o intratecal mejora el curso de la
enfermedad en ratones.
Otras terapias: terapia gnica(etapa pre
sintomtica), TPP1 ev, combinacin.
Otras Lipofuscinosis neuronales
LIPOFUSCINOSIS CEROIDEA NEURONAL
JUVENIL(CLN3)

Forma ms comn.
Deficiencia de la protena integradora de
membrana.
Desarrollo de autoanticuerpos.
La inmunosupresin con Micofenolato reduce la
neuroinflamacin y mejora la funcin motora
(ratones).

Conclusiones
Suministra terapia exclusiva a SNC podra
resultar insuficiente.
La PPT1 es expresada en todos los tipos
celulares, por lo que es una patologa
multisistmica.
Mejor teraputica: Terapia gnica + TMO.
CLN1 tiene inicio temprano (6m a 1ao) con
progresin rpida (merte 3 a 6aos). Ideal
cribado neonatal.