Oncognesis

(BASES MOLECULARES DEL CANCER)

CONTROL PROLIFERACION CELULAR NORMAL
Y CRECIMIENTO TISULAR
TEJIDOS ADULTOS
TASA PROLIFERACION CELULAR

DIFERENCIACION

MUERTE POR APOPTOSIS
CONTROL PROLIFERACION CELULAR NORMAL
Y CRECIMIENTO TISULAR
PROLIFERACION CELULAR
FISIOLOGICOS (CICLO MENSTRUAL)
PATOLOGICAS ( DAO, MUERTE Y
ALT. MECANICAS)
ESTIMULOS FISIOLOGICOS EXCESIVOS
(BOCIO, HIPERPL. PROSTATICA)
PROL. CELULAR CONTROLADA: - SEALES CONTACTO (MICROAMBIENTE)

- ESTIMULAR O INHIBIR LA PROL. CELULAR

CELULAS LABILES
CELULAS ESTABLES
CELULAS PERMANENTES
PROLIFERACION CELULAR
FACTORES ESTIMULADORES
FACTORES INHIBIDORES
CONTROL PROLIFERACION CELULAR NORMAL
Y CRECIMIENTO TISULAR
TEJ. LABILES : TEJIDOS DIVISION CONTINUA
(PIEL, MUCOSAS EN GENERAL)

TEJ. QUIESCENTES : BAJA REPLICACION
(ESTABLES) HIGADO, PANCREAS
RION
TEJ. SIN DIVISION: SIN DIVISION
NEURONAS, MUSCULO ESTRIADO
MUSCULO CARDIACO
CONTROL PROLIFERACION CELULAR NORMAL
Y CRECIMIENTO TISULAR
FENOMENOS MOLECULARES DEL CRECIMIENTO CELULAR
GENES REGULADORES

1. PROMOTORES PROTONCOGENES
2. INHIBIDORES
3. GENES QUE REGULAN APOPTOSIS.
4. GENES QUE REPARAN ADN

Genes promotores del
crecimiento
y diferenciacin celular,
controlando la divisin celular
de forma ordenada
A) PROTOONCOGENES
B) GENES SUPRESORES DEL CANCER
REGULAN EL CRECIMIENTO CELULAR
SEALES DE INHIBICION DEL
CRECIMIENTO
Genes promotores de correccin del
ADN y/o inductores de la apoptosis
(P53, bad, bax, bid, bcl Xs, bcl-2,
BRCA-1, BRCA2, hMSH2)
C) GENES QUE INTERVIENEN EN
LA REPARACION DEL DNA Y
EN LA APOPTOSIS



CARCINGENO

LESION DEL
ADN
CON CORRECCION
SIN CORRECCION
CELULA
NORMAL

APOPTOSIS
P53 normal
CICLO CELULAR
BASES MOLECULARES DEL CANCER


LESION GENETICA
AGENTES AMBIENTALES
SUST. QUIMICAS
RADIACION
VIRUS
HEREDITARIOS
CELULAS
SOBREEXPRESION
AMPLIFICACION
MUTACION PUNTUAL
REARREGLO
TRASLOCACION
BASES MOLECULARES DEL CANCER


OBJETIVO
A) PROTOONCOGENES
B) GENES SUPRESORES DEL
CANCER
C) GENES QUE INTERVIENEN EN
LA REPARACION DEL DNA Y
EN LA APOPTOSIS

Proto- oncogenes que sufrirn cualquier
alteracin estructural (mutacin, rearreglo,
traslocacin) conduciendo a la formacin
de una protena anormal, o sufrirn
alteracin de la regulacin de su
expresin (produccin aumentada o
disminuda de una protena normal)
A) ONCOGENES

Incremento
en factor de
crecimiento
Incremento
en receptores
factor de
crecimiento
Incremento
en seal
transduccion
Incremento en
activation de
transcription
B) GENES SUPRESORES DEL
CANCER
REGULAN EL CRECIMIENTO CELULAR
SEALES DE INHIBICION DEL
CRECIMIENTO
EXPANSION CLONAL
INACTIVACION
Incremento
en factor de
crecimiento
Incremento
en receptores
factor de
crecimiento
Incremento
en seal
transduccion
Incremento en
activation de
transcription



CARCINGENO

LESION DEL
ADN
P53 DAADO
CON CORRECCION
SIN CORRECCION
CELULA
NORMAL

APOPTOSIS
CORRECCION Y APOPTOSIS
INHIBIDAS = MUTACION
NUEVAS MUTACIONES Y
PROLIFERACION CELULAR
CANCER
C) GENES QUE INTERVIENEN EN
LA REPARACION DEL DNA Y
EN LA APOPTOSIS
p53
BASES MOLECULARES DEL CANCER

Evento en mltiples etapas
Mutacin (activacin) de protooncogenes
llevando a surgimiento de oncogenes
Inactivacin de genes supresores de
tumores (antioncogenes)
Alteracin en genes que regulan la
apoptosis (antioncogenes)
MECANISMOS DE PROLIFERACION
AUMENTO DE PRODUCCION DE FACTORES DE CRECIMIENTO
CONCENTRACION AUMENTADA
DE FACTOR DE CRECIMIENTO
ACTIVACION DE RECEPTOR
DE FACTOR DE CRECIMIENTO
TRASDUCTOR DE SEAL
INTRACITOPLASMATICO
SEALIZACION
GEN CODIFICADOR DEL
FACTOR DE CRECIMIENTO
PROTO - ONCO
MECANISMOS DE PROLIFERACION
AUMENTO DEL NUMERO DE RECEPTORES DE FACTORES DE CRECIMIENTO
CONCENTRACION AUMENTADA DE RECEPTOR
DE FACTOR DE CRECIMIENTO
PRODUCCION AUMENTADA
DE RECEPTOR PARA
FACTOR DE CRECIMIENTO
AMPLIFICACION DEL GEN
QUE CODIFICA EL
FACTOR DE CRECIMIENTO
Ej. C-erb-b2
SEALIZACION
ACTIVACION
DEL
RECEPTOR
Y
TRASDUCCION
DE SEAL
MECANISMOS DE PROLIFERACION
RECEPTOR PARA FACTOR
DE CRECIMIENTO INACTIVO
TRASDUCTOR CONTINUAMENTE
ENVIANDO SEAL
MUTACIONES EN EL TRASDUCTOR DE SEAL (ACTIVACION)
TRASDUCTOR
DE SEAL
PRODUCIDO
EN FORMA
ACTIVADA
MUTACION EN
EL GEN QUE
CODIFICA EL
TRASDUCTOR
CITOPLASMATICO
Ej. c-ras
MECANISMOS DE PROLIFERACION
MUTACION EN FACTOR DE TRANSCRIPCION
RECEPTOR PARA FACTOR
DE CRECIMIENTO INACTIVO
PROTEINAS
NUCLEARES
DE ACTIVACION
DE
TRANSCRIPCION
MUTACION DE GEN CODIFICADOR
DE FACTOR DE TRANSCRIPCION
PRODUCIENDO FORMA ACTIVADA
Ej. c-myc
Mutaciones acumulativas en el ADN
de una clula, confirindole:

Capacidad de proliferacin
independiente de los estmulos
externos (auto-perpetuacin,
inmortalidad celular)

Capacidad de migrar para
otros rganos (metstasis)

ONCOGENES,MODO DE ACTIVACION Y TUMORES
HUMANOS ASOCIADOS
CATEGORIA PROTOONCOGEN MECANISMO TUMOR ASOCIADO
Factor de
crecimiento
PDGF cadena
beta
sis
SOBREEXPRESIN ASTROCITOMA

Osteosarcoma
Factores de
crecimiento
fibroblsticos
Hst-1
SOBREEXPRESIN
Ca gstrico
Int-2
AMPLIFICACIN
Ca vejiga
Ca mama
Melanoma
ONCOGENES,MODO DE ACTIVACION Y TUMORES
HUMANOS ASOCIADOS
CATEGORIA PROTOONCOGEN MECANISMO TUMOR ASOCIADO
Receptores de
Factor de
crecimiento
Familia EGF
erb-1
SOBREEXPRESIN CA . PULMON
EPIDERMOIDE
erb-2
AMPLIFICACIN
MAMA, OVARIO,
PULMON,
ESTOMAGO
erb-3
SOBREEXPRESIN
Ca mama
RECEPTOR
CSF-1
fms
Mutacion
puntual
leucemia
ret
Mutacion
puntual
Rearreglo
MEN 2A Y 2 B
Ca tiroides fliar
Ca papilar tiroides
esporadico
ONCOGENES,MODO DE ACTIVACION Y TUMORES
HUMANOS ASOCIADOS
CATEGORIA PROTOONCOGEN MECANISMO TUMOR ASOCIADO
Proteinas
relacionadas con
trasduccin de seal
DE UNIN A
GTP
ras
Mutacion
puntual
PULMON COLON,
PANCREAS,
LEUCEMIAS
NEURORECEPTOR
DE
TIROSINOKINASA
abl
TRASLOCACION
LEUCEMIA MIELOIDE
CRONICA
LEUECEMIA
LINFOBLASTICA
AGUDA
ONCOGENES,MODO DE ACTIVACION Y TUMORES
HUMANOS ASOCIADOS
CATEGORIA PROTOONCOGEN MECANISMO TUMOR ASOCIADO
PROTEINAS
REGULADORAS
NUCLEARES
ACTIVADORES
TRANSCRIPCIONALES
myc
TRASLOCACION
BURKITT
N-myc
AMPLIFICACION
NEUROBLASTOMA
CA CELS PEQUEAS
PULMON
L-myc
AMPLIFICACION
CA CELS PEQUEAS
PULMON

ONCOGENES,MODO DE ACTIVACION Y TUMORES
HUMANOS ASOCIADOS
CATEGORIA PROTOONCOGEN MECANISMO TUMOR ASOCIADO
reGULDORAS DEL
CICLO CELUILAR
CICLINAS
CICLINA-D
TRASLOCACION LINFOMA CELS
DEL MANTO
AMPLIFICACION MAMA, HIGADO,
ESOFAGO
CDK4
AMPLIFICACION
O MUTACION
PUNTUAL

GLIOBLASTOMA
, MELANOMA,
SARCOMAS
LOCALIZACION
CELULAR
GEN SUPRESOR FUNCION TUMOR
ASOCIADO
CON
MUTACION
SOMATICA
TUMOR
ASOCIADO CON
MUTACION
HEREDITARIA
SUPERFICIE
CELULAR
ReceptorTGFb
INHIBICION
CRECIMIENTO
Ca COLON DESCONOCIDO
E-cadherina
ADHESION
CELULAR
CA ESTOMAGO,
MAMA
CA GASTRICO
FLIAR

BAJO
MEMBRANA
PLASMATICA
NF-1 INHIBICION
SEAL DE
TRASDUCCION
DEL ras
SCHWANOMAS
NEUROFIBROMAT.
TIPO 1 Y
SARCOMAS
CITO
ESQUELETO
NF-2 DESCONOCIDO SCHWANOMAS
MENINGIOMAS
NEUROFIBROMAT.
TIPO 2 Y
MENINGIOMAS Y
SCHWANOMAS DEL
ACUSTICO
LOCALIZACION
CELULAR
GEN SUPRESOR FUNCION TUMOR
ASOCIADO
CON
MUTACION
SOMATICA
TUMOR
ASOCIADO CON
MUTACION
HEREDITARIA
CITOSOL
APC
INHIBICION SEAL
DE TRASDUCCION
Ca COLON,
PANCREAS,
MELANOMA,
ESTOMAGO
POLIPOSIS
COLONICA
FAMILIAR, CA
COLON
NUCLEO
Rb
REGULACION
CICLO CELULAR
RETINOBLASTOMA,
OSTEOSARCOMA
Ca MAMA,
COLON, PULMON
RETINOBLASTOMA

p-53 REGULACION
CICLO CELULAR
Y APOPTOSIS EN
RESPUESTA A
DAO DEL ADN
MAYORIA DE
LOS Ca
HUMANOS
Li FRAUMENI
Multiples Ca y
sarcomas
WT-1
TRANSCRIPCION
NUCLEAR
TUMOR DE
WILMS
TUMOR DE WILMS
LOCALIZACION
CELULAR


NUCLEO
GEN SUPRESOR FUNCION TUMOR
ASOCIADO
CON
MUTACION
SOMATICA
TUMOR
ASOCIADO CON
MUTACION
HEREDITARIA
p-16
REGULACION
CICLO CELULAR
INHIBIENDO
CICLINAS
DEPENDIENTES
DE KINASAS
PANCREAS,
ESOFAGO
MELANOMA
MALIGNO
BRCA-1
REPARACION DEL
ADN
CA MAMA Y OVARIO
BCRA-2
REPARACION DEL
ADN

CA MAMA
MASCULINA Y
FEMENINA
MECANISMO DE ACCIN DE LOS
ANTI- ONCOGENES

M
e
c
a
n
i
s
m
o

d
e

a

o

d
o
s

a
n
t
i
-
o
n
c
o
g
e
n
e
s


EVENTO EN MULTIPLES ETAPAS
CELULA GENETICAMENTE ALTERADA
HIPERPLASIA DISPLASIA
CA. IN SITU
CA. INVASOR
VASO SANGUINEO
Qumicos:
- Dos etapas:
iniciacin
promocin

Agentes oncognicos
QUMICOS:

- Principales sustancias:

Hidrocarburos policclicos aromticos
Aminas aromticas
Azocompuestos
Alquilantes
Nitrosaminas
Aflatoxina
Asbesto
Cloruro de vinilo
Carcingenos inorgnicos
Hidrocarburos policclicos aromticos
Los ms potentes.
Derivan de la combustin incompleta del
carbn, petrleo, tabaco y grasas animales

Aminas aromticas - algunas derivados de la
anilina

Azocompuestos - derivados del azobenzeno, son
cancergenos indirectos; usados en las
industrias de cololorantes

Alquilantes - son carcingenos directos de baja
potencia. Interactan con el ADN y son usados
en el tratamiento del cncer y como
inmunosupresores (quimioterapia; ej.:
ciclofosfamida, clorambucil y busulfan)

Nitrosaminas
Formadas a partir de nitritos y
aminas ingeridos en los alimentos
(conserva en salmuera: ej.: bacalao,
pickles)

Aflatoxina
Producidas por algunas cepas del
hongoAspergillus flavus (causa de
hepatocarcinoma)

Asbesto
Encontrado en las industrias de
amianto. Inhalacin prolongada
lleva a asbestosis pulmonar,
mesoteliomas y cncer pulmonar
Cloruro de vinilo
Carcingenos inorgnicos
Arsnico (cncer de piel y pulmn),
cromo, cemento (piel y pulmn),
hierro, nquel; ciclamatos y sacarina
(cncer vesical en ratas, discutble en humanos)

QUIMICOS:
Cnder de pulmn (cigarrillo)
Cncer de intestino (mala alimentacin)

Carcingenos Fsicos

Radiacin ultravioleta - depende de la
intensidad y del tiempo de exposicin a la
radiacin; el blanco principal es el ADN, con
Formacin de dmeros de timina (mutacin
puntiforme)

Radiacin ionizante puede ser electro-
magntica (rayos X y gamma) o partculada
(partculas alfa y beta, protones y neutrones);
causan mutaciones puntuales, inversiones,
delecciones, traslocaciones


MUTACIONES DEL ADN (MUTACIONES PUNTUALES, TRASLOCACIONES,
INVERSIONES, DELECCIONES, AMPLIFICACIONES

Cariotipo de individuo que suf accidente nuclear con Cesio radiactivo
Tumores cerebrales
Cncer de piel
Linfomas y leucemias

Oncognesis fsica

Carcingenos Biolgicos

Virus
HPV: infecta clulas epiteliales escamosas.
En los tipos oncognicos el ADN virsico est integrado
al genoma de la clula huesped.
El virus codifica varias protenas entre ellas E6 y E7.
Estas se unen a las protenas Rb y p53,
importantes en la regulacin del ciclo celular,
inactivndolas y conduciendo al descontrol
del ritmo de proliferacin celular.

HPV: cncer del cuello
uterino y pene

Virus
EBV: infecta clulas epiteliales de
orofaringe y linfocitos B que poseen
receptores especficos (CD21).
El EBV permanece en estado episomal
(no integrado al genoma), por lo que
no hay replicacin.
Produce protenas importantes para
la proliferacin de clulas B, aumentando
el riesgo de una serie de mutaciones
que son importantes para la
inmortalizacin
de las clulas

Linfomas y leucemias
Cncer de hgado

LINFOMA DE BURKITT
HBV:
Efecto es indirecto y multifactorial,
causa hepatitis crnica que conduce a
hiperplasia regenerativa.

Mutaciones: pueden ocurrir espontneamente
o inducidas por el ambiente.

Tambin codifica una protena HBx que activa la
protena C quinasa (importante en la
trasduccin de seales para el ncleo) y
diversos proto- oncogenes.

Bacterias: Helicobacter pylori.
Efecto indirecto y multifactorial.
Causa gastritis crnica, que lleva a hiperplasia
epitelial regenerativa e hiperplasia linfoide
reaccional, causando carcinomas y linfomas gstricos.
Mutaciones: pueden ocurrir espontneamente o inducidas
por el ambiente.

Parsitos: Schistosoma hematobium.
Efecto indirecto y multifactorial.
Causa cistitis crnica que lleva a hiperplasia regenerativa.
Mutaciones pueden ocurrir espontneamente o inducidas
por el ambiente. Schistosoma mansoni ?

Causar mutaciones incompatibles con
la vida de la clula tumoral a travs de
agentes qumicos (drogas quimioterpicas)
y de radiacin (radioterapia)

BASES MOLECULARES DEL
TRATAMIENTO DEL CNCER

Como evitar el cncer

Alimentain saludable, rica en fibras no
digeribles y anti-oxidantes (vitaminas C,
A , E y vegetales crudos)

Evitar exposicin a radiacin UV (sol de
11:00 a las 15:00 h)

Utilizar proteccin al trabajar con
equipamientos / reactivos que emitam
radiacin ionizante (apatos de rayos X,
yodo radioactivo, etc)


Vacunas