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Facult de mdecine de Constantine

Laboratoire de Toxicologie CHUC


Cours de 1
e
anne rsidanat 2013/2014







Khaoula KOULOUGHLI
Le 10 Dcembre 2013
1

Plan :
2
I. Introduction :
Les tudes de toxicit aigue et chronique
permettent dvaluer la toxicit relative des
xnobiotiques mais les conclusions quon en tire
ont une valeur indicative et non prdictive car la
rponse de lorganisme dpend de plusieurs
facteurs.
La toxicit est une proprit de la substance. Son
valuation doit prendre en considration
plusieurs facteurs influenant, au premier rond
desquels : La dose, et la dure et la voie
dexposition.

3
I. Introduction :
Leffet toxique se produit en trois phases, et les
facteurs modifiant la toxicit peuvent agir sur
une ou plusieurs ces phases :
La phase dexposition au toxique : influence par
des facteurs lis au toxique et lenvironnement.
La phase toxico-cintique : Facteurs lis au
toxique et lhte.
La phase toxico-dynamique : Facteurs lis au
toxique et lhte.

4
II. Facteurs lis au toxique (1):
1. Voie dintroduction: La voie IV est la plus dangereuse.
cause de la biodisponibilit qui est de 100%.
Absence de leffet du premier passage hpatique.
Ex : DL50 du dichlorvos chez le rat.
DL 50 orale =>56 mg/kg.
DL 50 cutane=>75 mg/kg.
DL 50 intra-pritonale=>15 mg/kg.
CL 50 inhalation=>1,7 ppm exposition de 4 heures.

2. Rapidit de ladministration: Une injection rapide est plus dangereuse
quune injection lente.
Ex : Les anesthsiques gnraux comme le penthotal doivent tre
injects lentement afin dviter une surcharge brutale des organes.



3. Concentration :
seule la dose fait le poison Paracelse.
Ex : Les acides corrosifs concentrs sont plus dangereux que
les solutions dilues.
4. Caractristiques physico-chimiques :
A. Solubilit, ionisation : Impliques dans la rsorption du
toxique. Favorise quand le produit est sous forme non
ionise, lipophile.
Les substances hydrophiles diffusent dans lorganisme entiers
et engendrent une toxicit priphrique (aspirine).
Les liposolubles peuvent traverser la barrire hmato-
encphalique et entrainer une neurotoxicit (morphiniques et
alcool).

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II. Facteurs lis au toxique:
b. Volatilit et diamtre des particules:
Conditionne la pntration par voie respiratoire. (si diamtre <
0.5um les particules parveinnenent aisment aux alvoles).
Ex : parathion, vapeur de mercure.

5. Structure chimique :
Benzne et le Tolune :







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6. Vhicule :
Les huiles peuvent augmenter la toxicit du parathion.
Lalcool facilite le passage des neuroleptiques au niveau
de lestomac.

7. Mtabolisme :
La dtoxification est la plus frquente.
Toxification : mthanol => Formaldehyde.
parathion => Paraoxon.
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Monoxyde de
carbone et Hb
Paraquat et
poumon
Dioxine et
coeur
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8. Affinit du toxique :
1. Diffrence entre espces.
2. Diffrence au sein de la mme espce :
A. Variation gntique ;
B. ge ;
C. Sexe ;
D. Etat nitritionnel ;
E. Facteurs physiopathologiques ;
F. Poid corporel.
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III. Facteurs lis lhte :

1. Espce :

Les diffrences de la rponse toxicologiques entre
espces ont fait lobjet de plusieurs recherches depuis les
annes 50.

Ces diffrences ont t utilises pour dvelopper des
insecticides plus toxiques pour les espces nuisibles.

Ces variations peuvent tre dues des variabilits du
mtabolisme.
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III. Facteurs lis lhte :

1. Espce:
Diffrence de dtoxification :
Ex : Le temps de sommeil induit par lhexobarbital est diffrent dune espce
une autre :
chien (dure daction 315min)>rat (90)>lapin(49)>souris (12).

Diffrence de bioactivation :

Ex 1 : Ethylne glycol est mtabolis en acide oxalique (responsable de la
toxicit).
En fonction de la production de lacide oxalique : il se trouve que la toxicit de
let.glycol soit plus importante chez le chat>rat>Lapin.

Ex 2: Aniline : mtabolise en o-aminophnol chez le chien et le chat, en p-
aminophnol moins toxique chez le rat et le hamster. (diffrence de
bioactivation).
12
III. Facteurs lis lhte :
1. Espce :

Ex 3 : 2- naphtylamine produit des tumeurs de
vessie chez lhomme et le chien mais pas chez le
rat, lapin et cobye.

Ceci est du la production du mtabolite
cancrogne par le chien et lhomme :
2 naphtylhydroxylamine (2).


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III. Facteurs lis lhte :
1. Espce :
Ex 4 :
Actyl aminofluorne toxique pour de
nombreuses espces animales mais pas pour
le cobaye.
Le N hydroxyfluorne est toxique pour de
nombreuses espces y compris le cobaye.
La diffrence ne concerne pas la rponse, mais
concerne la bioactivation.

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1. EspcePhysiologie :
La scille est un bon rodenticide car les rats ne
peuvent vomir.

1. EspceAnatomie :
Lhydroxyanisole butyl (BHA) est responsable
de tumeur de lestomac antrieur chez le rat,
organe qui nexiste pas chez lhomme (2).
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2. Diffrence au sein de la mme espce :
A. Variation gntique :

Ex 1 : Les Hommes de race jaune et les indiens sont moins
sensibles laction de lisoniazide que les Hommes blancs ou
les noirs.

Indiens et les individus de race jaune dtoxifient rapidement
et intensemment lisoniazide.

par actylation = actyleur rapide.

Les blancs et les noirs, le dtoxifient lentement
= actyleurs lents.

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III. Facteurs lis lhte :
2. Diffrence au sein de la mme espce :
A. Variation gntique :

Ex 2 :
Les individus avec un niveau de choline estrase
faible (ou ayant une forme atypique de cette
enzyme) peuvent dvelopper une relaxation
musculaire et une apne prolonge aprs
injection dune dose standard de chlorure de
succinyl choline (2).

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III. Facteurs lis lhte :
2. Diffrence au sein de la mme espce :
A. Variation gntique :

Ex 3 :
La dficience en G6PD, et une diminution de
la stabilit du glutathion rduit, entrainent des
anmies hmolytiques chez les individus
traits par la prymaquine, antipyrine.


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III. Facteurs lis lhte :
B. Age :


Pour la grande majorit des toxiques les
jeunes sont de 1.5 10 fois plus sensibles
(Goldenthal, 1971).



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III. Facteurs lis lhte :
B. ge (2):
Cependant, les jeunes rats prsentent une
relative insensibilit vis vis du DDT, li une
sensiblit moins leve des rcepteurs (2).
(La DL50 est 20 fois plus leve chez le rat n.n
que chez ladulte).
Pareil pour la dieldrine (n.n DL50= 167.8 mg/kg,
adulte DL50 = 37 mg/kg).

N.ns sont plus sensibles au malathion que
ladulte. (N.n:DL50=134.4mg/kg. Adulte : DL50 =
3697mg/kg).

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III. Facteurs lis lhte :
B. ge (2):
Enfant :
Les jeunes enfants absorbent de 4 5 fois plus
le plomb que les adultes, et 20 fois plus de
cadmium.
Pnicilline et ttracycline sont plus lentement
excrtes.
Methmoglobinmie est plus frquente chez
lenfant cause de la faible acidit gastrique.

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III. Facteurs lis lhte :
B. ge (2):
Enfant :
Cette sensiblit est due une dficience du
systme de dtoxification de phase I
ou de phase II (immaturit enzymatique).

Les enfants sont plus sensibles la morphine
en raison de limmaturit de la BHE.
22
III. Facteurs lis lhte :
B. ge (2):
Sujet ag :
La pluspart des dpresseurs du SNC, certains ATB,
les glycosides cardiotoniques, agents hypotenseurs
sont plus toxiques chez le sujet g.
Causes :
Diminution de la clrance rnale, de lactivit
enzymatique hpatique, et du flux sanguin
hpatique.

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C. Sexe :
Diffrences toxicocintiques entre homme/femme:


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Diffrence
Hormonale
TGI >
Vd > Vd
Masse grasse
>
Taille des
organes >
III. Facteurs lis lhte :
C. Sexe :
Les animaux mles et femelles de la mme
espce, mme souche ragissent en gnral
identiquement au mme toxique (2).

Cependant il existe des exceptions notables dans
la sensiblit, particulirement chez le rat o les
femelles sont plus sensibles
Ex : hexobarbital, OP, warfarine, strychnine.

Les rat mles sont plus sensible au chloroforme,
ergot de seigle, Pb (2).
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III. Facteurs lis lhte :
C. Sexe :
Hexobarbital :
Le temps de sommeil induit par lhexobarbital est
plus long chez le rat femelle.
La rduction du temps de sommeil chez le rat
mle est impute lactivit plus leve des
enzymes microsomales hpatiques hydrolysant
cette molcule.
Chloroforme :
Lintoxication aigue au chloroforme est
nphrotoxique pour la souris mle, mais pas pour
la femelle (cette sensibilit est explique par une
concentration leve en cyt P450 chez les mle).


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D. Grossesse :


Effet sur le feotus :
Certains toxiques traversent la barrire
feotoplacentaire et perturbent le
dveloppement normal du foetus.
Ex : Ethanol : tratogne, les aminosides
entrainent une anomalie du dveloppement
de loreille interne.
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Mtabolisme - Vd ++ => T1/2++
Filtration
glomrulaire +++
Albumine ---
III. Facteurs lis lhte :
D. Etat nutritionnel :

La toxicit est plus marque jeun que
lorsque lestomac est en tat de rpletion (1).
Ex : labsorption de lalcool est favorise par le
jene.

Les carences en fer et en calcium favorisent
labsorption du Cd.
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III. Facteurs lis lhte :
D. Etat nutritionnel :

Des facteurs dordre nutritionnel peuvent
affecter lactivit des MFO:
La dficience en AG et en protine dpriment
leur activit (2):

Un rgime riche en sucre diminue leur activit.




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III. Facteurs lis lhte :
D. Etat nutritionnel :
Ex :
Hexobarbital et aminopyrine (dtoxifis par
MFO) sont plus toxiques chez les rats
prsentant une dficience nutritionnelle.


La toxicit de laflatoxine, CCl4, hptachlore
est plus basse chez les animaux en tat de mal
nutrition. (la bioactivation diminue).
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III. Facteurs lis lhte :
D. Etat nutritionnel :

La dficience protique entraine
diminution du pouvoir tumurogne
de substances cancrignes telque
aflatoxine B1, et le dimthyl
nitrosamine.



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D. Etat nutritionnel :

Certains aliments comportent des
inducteurs de MFO en quantit
apprciable :
safrole, flavone, xantine, indoles,
rsidus DDT(2).


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E. Facteurs pathologiques :

Les pathologies hpatiques (cirrhose, hpatite,
necrose) diminuent la biotransformation.

Rnales : diminution de la fonction rnale :
atteinte de la fonction mtabolique et excrtoire.

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E. Facteurs pathologiques :


Pathologies cardiaques : affecte le flux sanguin
hpatique, et rnale.


Pathologie rspiratoires : les asthmatiques sont
plus sensibles aux polluants atmosphriques.


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F. Poid corporel :
Le mtabolisme et l'limination dpendent
du rapport "surface corporelle/poids".
Plus ce rapport est grand, plus ces deux
phnomnes sont importants.
Un petit animal supporte des doses leves
quun grand animal.
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La DL50 mg/kg est inversement
proportionnelle au poids corporel.
1. Temprature :
Elle est lie aux ractions biochimiques
resposables de la toxicit et de la
biotransformation de la molcule.

La vasodilatation provoque par
laugmentation de la temprature favorise le
passage des toxiques par voie cutane.
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2. Altitude :
Laltitude diminue la toxicit des digitalines et
de la strychnine, augmente celle des
amphtamines (2).

3. Lumire :
Implique dans les ractions photoallrgiques.
Ex : La peau expose lthylne diamine peut
devenir plus sensible la lumire.
37
4. Rythme nycthmral :
Les effets sont lis au cycle lumineux, chez les
rats et les souris, car lactivit de la CYT P450 est
plus forte au dbut de la phase nocturne (2).

5. Facteurs sociaux :
Les conditions dlevage des animaux et dautres
facteurs sociaux peuvent modifier la toxicit :
Manipulation, conditionnement (isoprotrnol),
type de cage...

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5. Facteurs sociaux :
Une altration de ltat psychique altre la
fonction immunitaire, ainsi que les
mcanismes hpatiques de dtoxification (3).

La situation socio-familiale exerce une
influence sur limpact du tabagisme chez
lenfant (enfant ns de parents fumeurs).

39
1. Tolrance :
Traduit ladaptation de lorganisme certaines
substances.
Elle consiste dans la diminution de leffet de
doses identiques lorsque celles-ci sont
rgulirement ritres.
Pour un mdicament, ce phnomne implique
la ncessit daugmenter les quantits
administres pour obtenir leffet initial.
La tolrance ne concerne pas la totalit des
effets de la substance (ex : morphine).


40
1. Tolrance :
Types de tolrance :

Le lapin tolre latropine grce une atropine
estrase.
: alcool, opiacs.

Cest une tolrance aigue qui peut se manifester
en quelques minutes suite ladministration
rpte dune substance.
Ex:drivs nitrs/ ouvriers qui les fabriquent.

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Aquise
Naturelle
2. Intolrance :
Elle peut tre :
Naturelle : (chien/chocolat), ou
Idiosyncrasique :
Le comportement particulier dun individu vis
vis dune substance trangre.
perturbation de la cintique, modification de
leffet ou apparition dun nouvel effet (chien
trs sensible latropine, pigeon aux
digitaliques) (1).
Aquise : allrgie.


42
3. Dpendance :
Etat rsultant de labsorption priodique ou
continuelle de certaines drogues.
Peut tre psychique, physique ou les deux.

Ex : dep. Physique : Morphine.
Dep. Psychique : LSD.

43


La toxicit dune substance peut tre augmente
ou diminue par exposition simultane ou
conscutive une autre molcule.
Les effets peuvent samplifier, sadditionner, ou
se combattre.

44

Les types dinteractions :
1. Synergie:
-Additive;
-Renforatrice;
-Potentialisatrice ;
2. Antagonisme:
-Chimique;
-Fonctionnel;
-Comptitif;
-Non comptitif ;
3. Induction enzymatique ;
4. Inhibition enzymatique.
45
1. synergie (1) :
Additive : si leffet global est gale la somme des
effets de chaque substance prise sparment.
Ex : action des OP sur la choline estrase.

Renforatrice : si leffet global est plus grand que la
somme des effets individuels.
Ex : interaction entre amiante et cigarette, multiplie le
risque du cancer de poumon par 55.

Potentialisation: lorsque lon observe une
augmentation de la toxicit dune substance par une
autre substance non toxique ou moins toxique.
Ex : lisopropanol est sans effet sur le foie, mais aggrave
celui du CCl4. 46
Synergie :

La prsence dans lair dun mlange de polluants
(22 composs organiques volatils) entraine
des effets que ne permet pas de prvoir la
concentration de chaque produit pris
isolement (3).
47
2. Antagonisme :

Lintroduction dune substance dans
lorganisme rduit la toxicit dune autre
substance.
48
Antagonisme chimique :
La raction entre deux substances conduit un
compos chimique moins toxique.
Ex : chlation du Pb par le dimercaptol.

Antagonisme fonctionnel :
Les deux substances produisent des effets
opposs sur les mmes paramtres.
Ex:strychnine/diazepam.

49
Antagonisme comptitf :
Lagoniste et lantagoniste agisse sur le mme
recepteur.
Ex : BDZ/flumaznil.

Antagonisme non-comptitif :
Lagoniste et lantagoniste nagissent pas sur le
mme rcepteur.
Ex: Latropine rduit la toxicit des inhibiteurs de
lactylcholinestrase, en agissant sur le
rcepteur de lAch et non sur lenzyme.
50
3. Induction enzymatique (1) :
Une substance mdicamenteuse ou autre, peut
intensifier le mtabolisme dune autre substance
par stimulation de lactivit des enzymes
impliques.

Il peut en rsulter soit une augmentation de la
toxicit (phnobarbital/bromobenzne) ou
diminution de la toxicit
(phnobarbital/hexobarbital) en fonction de la
toxicit du produit par rapport la molcule
mre.


51
3. Induction enzymatique
Ladministration rpte dune substance peut
induire les enzymes impliques dans son
mtabolisme (ex: chlorure de vinyl).

Ex dinducteurs enzymatiques (2) :
Phnobarbital, 3-methyl cholanthrne (3MC),
DDT.
52
4. Inhibition enzymatique :
Une substance peut inhiber, supprimer ou
affaiblir lactivit des enzymes de
mtabolisation dune autre substance,
intensifiant ou prolongeant ainsi les effets du
compos inchang.

Ex : Iproniazide inhibe la MAO et augmente les
effets cardiovasculaires de la tyramine
prsente dans les fromages et normalement
mtabolises par les oxydases.
53

Autre exemple :
Facteurs influenant
la mthylation de lAs
54

Sensibilit aux risques de sant induits par l'arsenic
varie selon les individus. Une partie de cette
sensibilit inter-individuelle peut tre attribue des
diffrences dans le mtabolisme de l'arsenic.

Comprendre le processus de mthylation de
l'arsenic, les diffrents effets cellulaires des
mtabolites et les facteurs affectant
son mtabolisme sont d'une importance clinique (4).



55
Tableau 2 : Chin-Hsiao Tseng, A review on environmental factors regulating arsenic
methylation in humans.Toxicology and Applied pharmacology 235 (2009) 338350. (4)

56
Origine
ethnique
1. Capacit de mthylation : Chili>mexique>Taiwan.
2. Facteurs gntiques, histoire de lexposition lAS, le rgime
alimentaire, le mode de vie, peuvent y tre responsables.
Famille
1. Une tude Chilienne montr une correlation dans le type de mthylation de
lAs parmis les membre dune mme famille.
2. La correlation du type de mthylation est plus forte entre frres et soeurs.
Intra-
individuelle
1. DMA lev et l'arsenic inorganique basse le matin.
2. Variation diurne de l'apport de la quantit de l'eau pourrait tre responsable
de cette variation.
Dose
dexposition
1. Des doses dexpositions levs peuvent diminuer la capacit de mthylation
(aug du MMA et dim du DMA)/ Mais une adaption pourrait sinstaller avec
laugmentation de la dure dexposition.
2. Un excs dAs inorganique pourrait inhiber la deuxime tape de mthylation.
Adulte
/Enfant
1. Les tudes comparant la capacit de mthylation entre les adultes et
les enfants ont montr des rsultats non concluants.
2. Une tude au Bangladesh a suggr une seconde capacit de
mthylation plus actif chez les enfants que chez les adultes.
Cependant, les diffrences n'ont pas atteint la signification
statistique. Une autre tude en Inde na pas montr une meilleur
seconde mthylation chez les enfants.
57
Sexe
1. Les femmes ont une meilleure capacit de mthylation que les
hommes, ceci a t prouv par la majorit des tudes.
Grossesse
Les femmes enceintes semblent avoir mthylation plus efficace de
l'arsenic que les femmes non enceintes, et les capacits de mthylation
augmentent avec la dure de la grossesse.
Facteurs
alimentaires
1. Une prise protique suffisante pourrait amliorer la capacit de mthylation.
2. Un faible apport en folate peut augmenter le risque de lsions cutanes lies l'arsenic
et la supplmentation en folates peut amliorer la mthylation
58
Indice de
Masse
Corporelle
Rarement considr dans les analyses statitiques.
Association (+) avec DMA et(-) avec MMA : car les lipides peuvent avoir
un effet sur le stokage et le mtabolisme de lAs.
Appel la ralisation dautre tude.
Tabagisme 1. Le tabagisme est associ une diminution de la capacit de
methylation dans qq tudes et non pas toutes.
2. La cigarette comporte de lAs et dautre produits chimiques pouvant
interfrer avec lanalyse.

Il faut tenir compte des facteurs influenant la
toxicit lors de llaboration de protocoles
exprimentaux toxicologiques, afin dvaluer
les donnes toxicologiques, et prvoir le
rapport risque/scurit.
59
VIII. Consclusion

Les proccupations et les doutes associs aux
effets sur la sant aprs une exposition des
xnobiotiques est principalement due l'chec
de considrer les variables qui influent sur la
rponse toxique dans chaque cas.

L.D. Karalliedde et al. (5)

60
VIII. Consclusion
61
1. Alain viala et Alain Botta. Tixicologie, 2
e
dition.
2. Toxicologie gnrale.
3. Trait de toxicologie gnrale, ; du niveau
molculaire lchelle plantaire/ Michel Bounias.
4. Chin-Hsiao Tseng, A review on environmental
factors regulating arsenic methylation in
humans.Toxicology and Applied pharmacology 235
(2009) 338350.
5. L.D. Karalliedde et al. Variables influencing the
toxic response to organophosphates in humans.
Food and Chemical Toxicology 41 (2003) 113.
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