Plan : 2 I. Introduction : Les tudes de toxicit aigue et chronique permettent dvaluer la toxicit relative des xnobiotiques mais les conclusions quon en tire ont une valeur indicative et non prdictive car la rponse de lorganisme dpend de plusieurs facteurs. La toxicit est une proprit de la substance. Son valuation doit prendre en considration plusieurs facteurs influenant, au premier rond desquels : La dose, et la dure et la voie dexposition.
3 I. Introduction : Leffet toxique se produit en trois phases, et les facteurs modifiant la toxicit peuvent agir sur une ou plusieurs ces phases : La phase dexposition au toxique : influence par des facteurs lis au toxique et lenvironnement. La phase toxico-cintique : Facteurs lis au toxique et lhte. La phase toxico-dynamique : Facteurs lis au toxique et lhte.
4 II. Facteurs lis au toxique (1): 1. Voie dintroduction: La voie IV est la plus dangereuse. cause de la biodisponibilit qui est de 100%. Absence de leffet du premier passage hpatique. Ex : DL50 du dichlorvos chez le rat. DL 50 orale =>56 mg/kg. DL 50 cutane=>75 mg/kg. DL 50 intra-pritonale=>15 mg/kg. CL 50 inhalation=>1,7 ppm exposition de 4 heures.
2. Rapidit de ladministration: Une injection rapide est plus dangereuse quune injection lente. Ex : Les anesthsiques gnraux comme le penthotal doivent tre injects lentement afin dviter une surcharge brutale des organes.
3. Concentration : seule la dose fait le poison Paracelse. Ex : Les acides corrosifs concentrs sont plus dangereux que les solutions dilues. 4. Caractristiques physico-chimiques : A. Solubilit, ionisation : Impliques dans la rsorption du toxique. Favorise quand le produit est sous forme non ionise, lipophile. Les substances hydrophiles diffusent dans lorganisme entiers et engendrent une toxicit priphrique (aspirine). Les liposolubles peuvent traverser la barrire hmato- encphalique et entrainer une neurotoxicit (morphiniques et alcool).
6 II. Facteurs lis au toxique: b. Volatilit et diamtre des particules: Conditionne la pntration par voie respiratoire. (si diamtre < 0.5um les particules parveinnenent aisment aux alvoles). Ex : parathion, vapeur de mercure.
5. Structure chimique : Benzne et le Tolune :
7 6. Vhicule : Les huiles peuvent augmenter la toxicit du parathion. Lalcool facilite le passage des neuroleptiques au niveau de lestomac.
7. Mtabolisme : La dtoxification est la plus frquente. Toxification : mthanol => Formaldehyde. parathion => Paraoxon. 8 Monoxyde de carbone et Hb Paraquat et poumon Dioxine et coeur 9 8. Affinit du toxique : 1. Diffrence entre espces. 2. Diffrence au sein de la mme espce : A. Variation gntique ; B. ge ; C. Sexe ; D. Etat nitritionnel ; E. Facteurs physiopathologiques ; F. Poid corporel. 10 III. Facteurs lis lhte :
1. Espce :
Les diffrences de la rponse toxicologiques entre espces ont fait lobjet de plusieurs recherches depuis les annes 50.
Ces diffrences ont t utilises pour dvelopper des insecticides plus toxiques pour les espces nuisibles.
Ces variations peuvent tre dues des variabilits du mtabolisme. 11 III. Facteurs lis lhte :
1. Espce: Diffrence de dtoxification : Ex : Le temps de sommeil induit par lhexobarbital est diffrent dune espce une autre : chien (dure daction 315min)>rat (90)>lapin(49)>souris (12).
Diffrence de bioactivation :
Ex 1 : Ethylne glycol est mtabolis en acide oxalique (responsable de la toxicit). En fonction de la production de lacide oxalique : il se trouve que la toxicit de let.glycol soit plus importante chez le chat>rat>Lapin.
Ex 2: Aniline : mtabolise en o-aminophnol chez le chien et le chat, en p- aminophnol moins toxique chez le rat et le hamster. (diffrence de bioactivation). 12 III. Facteurs lis lhte : 1. Espce :
Ex 3 : 2- naphtylamine produit des tumeurs de vessie chez lhomme et le chien mais pas chez le rat, lapin et cobye.
Ceci est du la production du mtabolite cancrogne par le chien et lhomme : 2 naphtylhydroxylamine (2).
13 III. Facteurs lis lhte : 1. Espce : Ex 4 : Actyl aminofluorne toxique pour de nombreuses espces animales mais pas pour le cobaye. Le N hydroxyfluorne est toxique pour de nombreuses espces y compris le cobaye. La diffrence ne concerne pas la rponse, mais concerne la bioactivation.
14 1. EspcePhysiologie : La scille est un bon rodenticide car les rats ne peuvent vomir.
1. EspceAnatomie : Lhydroxyanisole butyl (BHA) est responsable de tumeur de lestomac antrieur chez le rat, organe qui nexiste pas chez lhomme (2). 15
2. Diffrence au sein de la mme espce : A. Variation gntique :
Ex 1 : Les Hommes de race jaune et les indiens sont moins sensibles laction de lisoniazide que les Hommes blancs ou les noirs.
Indiens et les individus de race jaune dtoxifient rapidement et intensemment lisoniazide.
par actylation = actyleur rapide.
Les blancs et les noirs, le dtoxifient lentement = actyleurs lents.
16 III. Facteurs lis lhte : 2. Diffrence au sein de la mme espce : A. Variation gntique :
Ex 2 : Les individus avec un niveau de choline estrase faible (ou ayant une forme atypique de cette enzyme) peuvent dvelopper une relaxation musculaire et une apne prolonge aprs injection dune dose standard de chlorure de succinyl choline (2).
17 III. Facteurs lis lhte : 2. Diffrence au sein de la mme espce : A. Variation gntique :
Ex 3 : La dficience en G6PD, et une diminution de la stabilit du glutathion rduit, entrainent des anmies hmolytiques chez les individus traits par la prymaquine, antipyrine.
18 III. Facteurs lis lhte : B. Age :
Pour la grande majorit des toxiques les jeunes sont de 1.5 10 fois plus sensibles (Goldenthal, 1971).
19 III. Facteurs lis lhte : B. ge (2): Cependant, les jeunes rats prsentent une relative insensibilit vis vis du DDT, li une sensiblit moins leve des rcepteurs (2). (La DL50 est 20 fois plus leve chez le rat n.n que chez ladulte). Pareil pour la dieldrine (n.n DL50= 167.8 mg/kg, adulte DL50 = 37 mg/kg).
N.ns sont plus sensibles au malathion que ladulte. (N.n:DL50=134.4mg/kg. Adulte : DL50 = 3697mg/kg).
20 III. Facteurs lis lhte : B. ge (2): Enfant : Les jeunes enfants absorbent de 4 5 fois plus le plomb que les adultes, et 20 fois plus de cadmium. Pnicilline et ttracycline sont plus lentement excrtes. Methmoglobinmie est plus frquente chez lenfant cause de la faible acidit gastrique.
21 III. Facteurs lis lhte : B. ge (2): Enfant : Cette sensiblit est due une dficience du systme de dtoxification de phase I ou de phase II (immaturit enzymatique).
Les enfants sont plus sensibles la morphine en raison de limmaturit de la BHE. 22 III. Facteurs lis lhte : B. ge (2): Sujet ag : La pluspart des dpresseurs du SNC, certains ATB, les glycosides cardiotoniques, agents hypotenseurs sont plus toxiques chez le sujet g. Causes : Diminution de la clrance rnale, de lactivit enzymatique hpatique, et du flux sanguin hpatique.
23 C. Sexe : Diffrences toxicocintiques entre homme/femme:
24 Diffrence Hormonale TGI > Vd > Vd Masse grasse > Taille des organes > III. Facteurs lis lhte : C. Sexe : Les animaux mles et femelles de la mme espce, mme souche ragissent en gnral identiquement au mme toxique (2).
Cependant il existe des exceptions notables dans la sensiblit, particulirement chez le rat o les femelles sont plus sensibles Ex : hexobarbital, OP, warfarine, strychnine.
Les rat mles sont plus sensible au chloroforme, ergot de seigle, Pb (2). 25 III. Facteurs lis lhte : C. Sexe : Hexobarbital : Le temps de sommeil induit par lhexobarbital est plus long chez le rat femelle. La rduction du temps de sommeil chez le rat mle est impute lactivit plus leve des enzymes microsomales hpatiques hydrolysant cette molcule. Chloroforme : Lintoxication aigue au chloroforme est nphrotoxique pour la souris mle, mais pas pour la femelle (cette sensibilit est explique par une concentration leve en cyt P450 chez les mle).
26 D. Grossesse :
Effet sur le feotus : Certains toxiques traversent la barrire feotoplacentaire et perturbent le dveloppement normal du foetus. Ex : Ethanol : tratogne, les aminosides entrainent une anomalie du dveloppement de loreille interne. 27 Mtabolisme - Vd ++ => T1/2++ Filtration glomrulaire +++ Albumine --- III. Facteurs lis lhte : D. Etat nutritionnel :
La toxicit est plus marque jeun que lorsque lestomac est en tat de rpletion (1). Ex : labsorption de lalcool est favorise par le jene.
Les carences en fer et en calcium favorisent labsorption du Cd. 28 III. Facteurs lis lhte : D. Etat nutritionnel :
Des facteurs dordre nutritionnel peuvent affecter lactivit des MFO: La dficience en AG et en protine dpriment leur activit (2):
Un rgime riche en sucre diminue leur activit.
29 III. Facteurs lis lhte : D. Etat nutritionnel : Ex : Hexobarbital et aminopyrine (dtoxifis par MFO) sont plus toxiques chez les rats prsentant une dficience nutritionnelle.
La toxicit de laflatoxine, CCl4, hptachlore est plus basse chez les animaux en tat de mal nutrition. (la bioactivation diminue). 30 III. Facteurs lis lhte : D. Etat nutritionnel :
La dficience protique entraine diminution du pouvoir tumurogne de substances cancrignes telque aflatoxine B1, et le dimthyl nitrosamine.
31 D. Etat nutritionnel :
Certains aliments comportent des inducteurs de MFO en quantit apprciable : safrole, flavone, xantine, indoles, rsidus DDT(2).
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E. Facteurs pathologiques :
Les pathologies hpatiques (cirrhose, hpatite, necrose) diminuent la biotransformation.
Rnales : diminution de la fonction rnale : atteinte de la fonction mtabolique et excrtoire.
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E. Facteurs pathologiques :
Pathologies cardiaques : affecte le flux sanguin hpatique, et rnale.
Pathologie rspiratoires : les asthmatiques sont plus sensibles aux polluants atmosphriques.
34 F. Poid corporel : Le mtabolisme et l'limination dpendent du rapport "surface corporelle/poids". Plus ce rapport est grand, plus ces deux phnomnes sont importants. Un petit animal supporte des doses leves quun grand animal. 35 La DL50 mg/kg est inversement proportionnelle au poids corporel. 1. Temprature : Elle est lie aux ractions biochimiques resposables de la toxicit et de la biotransformation de la molcule.
La vasodilatation provoque par laugmentation de la temprature favorise le passage des toxiques par voie cutane. 36 2. Altitude : Laltitude diminue la toxicit des digitalines et de la strychnine, augmente celle des amphtamines (2).
3. Lumire : Implique dans les ractions photoallrgiques. Ex : La peau expose lthylne diamine peut devenir plus sensible la lumire. 37 4. Rythme nycthmral : Les effets sont lis au cycle lumineux, chez les rats et les souris, car lactivit de la CYT P450 est plus forte au dbut de la phase nocturne (2).
5. Facteurs sociaux : Les conditions dlevage des animaux et dautres facteurs sociaux peuvent modifier la toxicit : Manipulation, conditionnement (isoprotrnol), type de cage...
38 5. Facteurs sociaux : Une altration de ltat psychique altre la fonction immunitaire, ainsi que les mcanismes hpatiques de dtoxification (3).
La situation socio-familiale exerce une influence sur limpact du tabagisme chez lenfant (enfant ns de parents fumeurs).
39 1. Tolrance : Traduit ladaptation de lorganisme certaines substances. Elle consiste dans la diminution de leffet de doses identiques lorsque celles-ci sont rgulirement ritres. Pour un mdicament, ce phnomne implique la ncessit daugmenter les quantits administres pour obtenir leffet initial. La tolrance ne concerne pas la totalit des effets de la substance (ex : morphine).
40 1. Tolrance : Types de tolrance :
Le lapin tolre latropine grce une atropine estrase. : alcool, opiacs.
Cest une tolrance aigue qui peut se manifester en quelques minutes suite ladministration rpte dune substance. Ex:drivs nitrs/ ouvriers qui les fabriquent.
41 Aquise Naturelle 2. Intolrance : Elle peut tre : Naturelle : (chien/chocolat), ou Idiosyncrasique : Le comportement particulier dun individu vis vis dune substance trangre. perturbation de la cintique, modification de leffet ou apparition dun nouvel effet (chien trs sensible latropine, pigeon aux digitaliques) (1). Aquise : allrgie.
42 3. Dpendance : Etat rsultant de labsorption priodique ou continuelle de certaines drogues. Peut tre psychique, physique ou les deux.
Ex : dep. Physique : Morphine. Dep. Psychique : LSD.
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La toxicit dune substance peut tre augmente ou diminue par exposition simultane ou conscutive une autre molcule. Les effets peuvent samplifier, sadditionner, ou se combattre.
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Les types dinteractions : 1. Synergie: -Additive; -Renforatrice; -Potentialisatrice ; 2. Antagonisme: -Chimique; -Fonctionnel; -Comptitif; -Non comptitif ; 3. Induction enzymatique ; 4. Inhibition enzymatique. 45 1. synergie (1) : Additive : si leffet global est gale la somme des effets de chaque substance prise sparment. Ex : action des OP sur la choline estrase.
Renforatrice : si leffet global est plus grand que la somme des effets individuels. Ex : interaction entre amiante et cigarette, multiplie le risque du cancer de poumon par 55.
Potentialisation: lorsque lon observe une augmentation de la toxicit dune substance par une autre substance non toxique ou moins toxique. Ex : lisopropanol est sans effet sur le foie, mais aggrave celui du CCl4. 46 Synergie :
La prsence dans lair dun mlange de polluants (22 composs organiques volatils) entraine des effets que ne permet pas de prvoir la concentration de chaque produit pris isolement (3). 47 2. Antagonisme :
Lintroduction dune substance dans lorganisme rduit la toxicit dune autre substance. 48 Antagonisme chimique : La raction entre deux substances conduit un compos chimique moins toxique. Ex : chlation du Pb par le dimercaptol.
Antagonisme fonctionnel : Les deux substances produisent des effets opposs sur les mmes paramtres. Ex:strychnine/diazepam.
49 Antagonisme comptitf : Lagoniste et lantagoniste agisse sur le mme recepteur. Ex : BDZ/flumaznil.
Antagonisme non-comptitif : Lagoniste et lantagoniste nagissent pas sur le mme rcepteur. Ex: Latropine rduit la toxicit des inhibiteurs de lactylcholinestrase, en agissant sur le rcepteur de lAch et non sur lenzyme. 50 3. Induction enzymatique (1) : Une substance mdicamenteuse ou autre, peut intensifier le mtabolisme dune autre substance par stimulation de lactivit des enzymes impliques.
Il peut en rsulter soit une augmentation de la toxicit (phnobarbital/bromobenzne) ou diminution de la toxicit (phnobarbital/hexobarbital) en fonction de la toxicit du produit par rapport la molcule mre.
51 3. Induction enzymatique Ladministration rpte dune substance peut induire les enzymes impliques dans son mtabolisme (ex: chlorure de vinyl).
Ex dinducteurs enzymatiques (2) : Phnobarbital, 3-methyl cholanthrne (3MC), DDT. 52 4. Inhibition enzymatique : Une substance peut inhiber, supprimer ou affaiblir lactivit des enzymes de mtabolisation dune autre substance, intensifiant ou prolongeant ainsi les effets du compos inchang.
Ex : Iproniazide inhibe la MAO et augmente les effets cardiovasculaires de la tyramine prsente dans les fromages et normalement mtabolises par les oxydases. 53
Autre exemple : Facteurs influenant la mthylation de lAs 54
Sensibilit aux risques de sant induits par l'arsenic varie selon les individus. Une partie de cette sensibilit inter-individuelle peut tre attribue des diffrences dans le mtabolisme de l'arsenic.
Comprendre le processus de mthylation de l'arsenic, les diffrents effets cellulaires des mtabolites et les facteurs affectant son mtabolisme sont d'une importance clinique (4).
55 Tableau 2 : Chin-Hsiao Tseng, A review on environmental factors regulating arsenic methylation in humans.Toxicology and Applied pharmacology 235 (2009) 338350. (4)
56 Origine ethnique 1. Capacit de mthylation : Chili>mexique>Taiwan. 2. Facteurs gntiques, histoire de lexposition lAS, le rgime alimentaire, le mode de vie, peuvent y tre responsables. Famille 1. Une tude Chilienne montr une correlation dans le type de mthylation de lAs parmis les membre dune mme famille. 2. La correlation du type de mthylation est plus forte entre frres et soeurs. Intra- individuelle 1. DMA lev et l'arsenic inorganique basse le matin. 2. Variation diurne de l'apport de la quantit de l'eau pourrait tre responsable de cette variation. Dose dexposition 1. Des doses dexpositions levs peuvent diminuer la capacit de mthylation (aug du MMA et dim du DMA)/ Mais une adaption pourrait sinstaller avec laugmentation de la dure dexposition. 2. Un excs dAs inorganique pourrait inhiber la deuxime tape de mthylation. Adulte /Enfant 1. Les tudes comparant la capacit de mthylation entre les adultes et les enfants ont montr des rsultats non concluants. 2. Une tude au Bangladesh a suggr une seconde capacit de mthylation plus actif chez les enfants que chez les adultes. Cependant, les diffrences n'ont pas atteint la signification statistique. Une autre tude en Inde na pas montr une meilleur seconde mthylation chez les enfants. 57 Sexe 1. Les femmes ont une meilleure capacit de mthylation que les hommes, ceci a t prouv par la majorit des tudes. Grossesse Les femmes enceintes semblent avoir mthylation plus efficace de l'arsenic que les femmes non enceintes, et les capacits de mthylation augmentent avec la dure de la grossesse. Facteurs alimentaires 1. Une prise protique suffisante pourrait amliorer la capacit de mthylation. 2. Un faible apport en folate peut augmenter le risque de lsions cutanes lies l'arsenic et la supplmentation en folates peut amliorer la mthylation 58 Indice de Masse Corporelle Rarement considr dans les analyses statitiques. Association (+) avec DMA et(-) avec MMA : car les lipides peuvent avoir un effet sur le stokage et le mtabolisme de lAs. Appel la ralisation dautre tude. Tabagisme 1. Le tabagisme est associ une diminution de la capacit de methylation dans qq tudes et non pas toutes. 2. La cigarette comporte de lAs et dautre produits chimiques pouvant interfrer avec lanalyse.
Il faut tenir compte des facteurs influenant la toxicit lors de llaboration de protocoles exprimentaux toxicologiques, afin dvaluer les donnes toxicologiques, et prvoir le rapport risque/scurit. 59 VIII. Consclusion
Les proccupations et les doutes associs aux effets sur la sant aprs une exposition des xnobiotiques est principalement due l'chec de considrer les variables qui influent sur la rponse toxique dans chaque cas.
L.D. Karalliedde et al. (5)
60 VIII. Consclusion 61 1. Alain viala et Alain Botta. Tixicologie, 2 e dition. 2. Toxicologie gnrale. 3. Trait de toxicologie gnrale, ; du niveau molculaire lchelle plantaire/ Michel Bounias. 4. Chin-Hsiao Tseng, A review on environmental factors regulating arsenic methylation in humans.Toxicology and Applied pharmacology 235 (2009) 338350. 5. L.D. Karalliedde et al. Variables influencing the toxic response to organophosphates in humans. Food and Chemical Toxicology 41 (2003) 113. 62