Capitulo 2:

Conceptos bsicos de la sealizacin

molecular del desarrollo
Desarrollo embrionario Proceso cigoto Organismo
funcional y completo

Actividades celulares mecanismos morfogenticos:
-proliferacin
-migracin
-diferenciacin
-apoptosis


Introduccin
Modulado a travs de la comunicacin
celular y su entorno.
La comunicacin celular
-Factor de crecimiento
-morfgenos
-componentes de la matriz
extracelular.
molculas
Inicia con ligandos
extracelulares
(protenas secretadas
solubles)
Reconocidas por receptores transmembrana de clulas diana.
Inician la transduccin de la seal
mediante diferentes protenas
citoplasmticas.
Casi siempre a travs de cascadas de
fosforilacin.
participa un escaso numero
de familias ligando y
receptores.

A pesar de la complejidad
de las redes moleculares
que promueven la
embriognesis
Wingless (Wnt)
Hedgehog (SHH)
El factor de crecimiento transformante beta (TGF)
Protena morfogentica del hueso (BMP)
Receptor notch
Los que tiene actividad tirosina-cinasa
Regulan la
homeostasis
de tejidos en
la etapa
postnatal
Va cannica Vas alternas
Procesos convergentes Procesos Divergentes
WNT / FRIZZLED
Gen descubierto en la mosca Drosophila como mutante causante de
ausencia de alas

Modifica una lipoglicoproteina (wingless)(WNT)

Protena homloga en los vertebrados que regula:

la polaridad celular,
los movimientos morfogenticos
el desarrollo axial
Homeostasis en los tejidos adultos
Si se interrumpe o modifica:
-defectos del desarrollo
-enfermedades graves (cncer)

La transduccin de la seal generada por la WNT en las clulas diana
depende de la presencia de receptores frizzled y correceptores LRP.

Con base en la transduccin citoplasmtico de la seal:

1.- Va cannica (Wnt/-catenina)
2.-Va no cannica (Wnt/Jun-cinasa)
3.- La dependiente de calcio
Va Cannica
Es un mecanismo protector de b-catenina
Determina que el complejo de ubuquitinizacion y degradacin de protenas
citoplasmaticas.
Tiene un papel significativo en la:
-diferenciacin del tejido endometrial
-promueve la especificacin temprana del linaje trofoblasto
-activa el blastocisto
-regula procesos de implantacin del embrin y desarrollo de la placenta.


No involucra a b-catenina

regula la organizacin del citoesqueleto y la polaridad celular.

Mediante el silenciamiento del gen:
= Son indispensables para el desarrollo del tubo neural y el control de
interleucina 2 en la clulas T resp. radiacin (Uv)
regula la dif de cel. Th2 apoptosis de timocitos
respuesta celular a la insulina.
Activa las clulas T


Va no cannica
Daam 1
Rho
Dsh
jnk1
jnk2
jnk1

Menos caracterizada
Mas diversa
Promueve la polaridad dorsoventral del embrin temprano y los mov.
Convergentes de la gastrulacin
Se ha involucrado en el desarrollo del cncer de prstata

La va dependiente de Ca

SONIC HEDGEHOD
Se secreta
Con
actividad
paracrina
Glicoprotena
gen
Se une con
el receptor
Patched1
Ptc 1 y el
traductor
smoothened(Sm
o)regulan su
accin sobre las
clulas diana.
Muy
importante en
la proliferacin
celular y la
morfognesis

Codifica:
Protena
SHH

Vas de sealizacin
El contacto Shh/Ptcl va a generar el
acoplamiento de Smo con Ptcl, formando as
el complejo Shh/Ptcl-Smo
PROVOCA QUE UN GRUPO DE PROTEINAS
CITOPLASMATICAS ENTRE LAS QUE DESTACAN Su(Fu) y
Fu y la protena-cinasa A (pka), se acoplen con factores de
transcripcin con dedos de cinc de la familia Glil inactivos y
promueven su fosforilacin y transferencia al ncleo
Incremento en la expresin de factores de
transcripcin Glil y en protenas involucradas en
la va promovida por SHH
Funcin
Es vital en el desarrollo animal y el mantenimiento de las
clulas progenitoras
En ausencia del Shh, el receptor Ptc1 bloquea la actividad de Smo y por consiguiente
bloquea la transduccin de la cascada de sealizacin que involucra la fosforilacin del
Gli por la PKA.
Degradacin parcial del Gli por complejos proteosomales
Inhibe la transcripcin de genes diana dependientes de Shh
En humanos , suele tener un efecto morfognico o mitognico a travs de gradiantes de
concentracin
Regular el destino y densidad de la poblacin de las neuronas en el cerebro, la generacin
de oligodendrocitos y el desarrollo de ganglios basales
El patrn de desarrollo y el control de tamao de las extremidades y algunos rganos
internos.
Sindrome de cefalopolisindactalia
meduloblastoma
Factores de crecimiento transformante beta y
protenas morfognicas del hueso
El TGF y la BMP son ligandos que se unen a sus receptores iniciando una
cascada de sealizacin molecular , la cual lleva a la activacin de genes
especficos relacionados principalmente con el desarrollo de los sistemas
cardiovascular, nervioso y musculoesqueletico.
Junto con la activina son protenas evolutivamente muy conservadas que
pertenecen a una super familia de ligandos.
Son molculas con mltiples funciones mediante mecanismos autocrinos,
endocrinos, paracrinos
Desempean funciones importantes en diversos procesos durante
Embriognesis y en el mantenimiento de la homeostasis de los tejidos de la
vida posnatal.
Vas de sealizacin
Dos principales vas intracelulares , dependiendo de las protenas
mediadoras SMAD involucradas
TGF
Dimerizacin y
fosforilacion de receptores
TGFBRI/Alk5
Promueven la fosforilacion
de protenas
citoplasmticas SMAD2/3
A travs de sus receptores
tipo I/II, promueve la villa
de sealizacin alterna que
involucra a las protenas
Ras y MAPK.
BMP
BMPRI/II o BMPRI/Alk
1,2,3,6
Promueve la fosforilacion
de las protenas
citoplasmticas
SMAD1/5/8
SMAD2/3 o SMAD1/5/8
Forma un complejo con Smad4
y factores de transcripcin
especficos
para promover la transcripcin
de genes diana
Entre los cuales destacan los
que codifican las protenas
que participan en la
organizacin de la matriz
extracelular.
ID1 y la AERPINE1, y los
genes que participan en la
osteogenesis (Runx2)
Al ncleo
receptores accesorios activados por componentes de la matriz extracelular
con capacidad de modular la va de sealizacin TGB o BMP a travs de
sus receptores.
betaglicanos y la endoglina

Asociacin
entre el
TGF y sus
receptores
Asociacin
entre TGB
y BMP
La va de sealizacin dependiente de BMP
puede ser regulada negativamente
Noggin y las protenas relacionadas tienen dominios homlogos de la molecula
de los receptores transmembrana de BMP, que les permite acolarse con el
ligando y secuestrarlo antes de que haga contacto con sus receptores
transmembranales. se sospecha que la endoglina soluble de la matriz
extracelular tambin puede secuestrar los ligandos y antagonizar su funcin.
Son mas diversos; la protena Smad6, al unirse con recetores
BMP tipo I, evita que Smad1,5 y 8 sean activadas. La protena Tob
interacta con las protenas Smad previamente activadas y evita
que se transfiera al ncleo .Por su parte , la Smurf1, protena con
actividad ubiquitina-ligasa, puede afectar negativamente la va
de sealizacin dependiente de BMP desde el ncleo,
promoviendo la destruccin de Smad1, 4 y 5 o desde los factores
de transcripcin como Runx2. en el citoplasma , la Smurf1 junto
con Smad6 o 7 degrada receptores BMP tipo I.
Antagonistas extracelulares
Antagonistas citoplasmticos
FUNCION
embriognesis cardiaca, al mediar procesos de adhesividad celular y de
transformacin epitelio- mesnquima para la formacin de las crestas del
cono y el tronco y el desarrollo de las vlvulas atriventriculares.
INDUCE la expresin de la protena proapoptotica BIN en hepatocitos y
linfocitos B.
Trastornos vasculares como la aneurisma de la aorta.
Induce a la formacin del hueso y del cartlago
Tiene una accin ventralizante, en las primera etapas de la embriognesis
Regulan positivamente la especificacin del ectodermo epidermal durante la neurulacion
La BMP-2 , aparte de dirigir la especificacin de clulas de la cresta neuronal en fenotipos
nerviosos , en conjunto con el factor de crecimiento fibroblastico y SHH inhibe la expansin
del esbozo de las extremidades e induce en la formacin de precursores de condrocitos y
osteoblastos. Igualmente inhibe la miogenesis en el esclerotomo y miotomo de los somites.
Las BMP-4 y 7 favorecen el desarrollo de neuronas con fenotipo adrenrgico

TGF
BMP
Factores de crecimiento y receptores
con actividad Tirosina-Cinasa
El proceso de sealizacin intracelular regula la apoptosis, la organizacin del
citoesqueleto, la migracin celular, la proliferacin y la diferenciacin.
Ligandos reconocidos por receptores tirosina-
cinasa:
Factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF).
Factor de crecimiento epidermal (EGF).
Factor de crecimiento vascular epitelial (VEGF)
Factor de crecimiento fibroblstico (FGF).
Va de sealizacin
Reconocimiento del
ligando y receptor.
Autofosfo-
rilacin.
Inicio de la
funcin
tirosina-
cinasa.
La seal es transferida al citoplasma por
protenas adaptadoras como Grb y por factores
de intercambio de nucletidos que activan
protenas G pequeas.
*agregar fig. 2-4*
Genes diana:

Factores de transcripcin.
AP-1
NF-KB
Myc

Cinasas.
Rsk

Protenas reguladoras de
supervivencia celular.
Bcl-2
cPL2

Componenetes del citoesqueleto.
Paxilina
ERK2: mesodermo y placenta
ERK5: angiognesis y desarrollo cardiovascular
Funcin
Influye de manera significativa:
Expresin de genes
Metabolismo
Migracin y proliferacin celular
Morfologa de las clulas
Supervivencia
Apoptosis
Homeostasis tisular
En la etapa postnatal, suele
correlacionarse con enfermedades
neurodegenerativas, diabetes, cncer y
metstasis.
Receptor NOTCH
La activacin de la sealizacin celular a travs del NOTCH da como resultado la
transcripcin de genes fundamentales para el desarrollo embrionario.
Proceso de comunicacin yuxtacrino* que tiene como prerrequisito indispensable el
contacto clula-clula.

Adems de controlar la funcin de las clulas progenitoras, permite el
establecimiento de patrones de expresin gentica.










*Relativo a una relacin hormonal en la cual la clula excretora es adyacente a una clula efectora.
Diferenciacin celular
Complejo NOTCH/ligando promueve serie de cambios que van cortando
fragmentos de NOTCH hasta convertirlo en un coactivador
transcripcional.
Vas de sealizacin
La interaccin NOTCH/Delta o NOTCH/Jagged provoca la
exposicin de una metaloproteasa extracelular, que es
activada por la proteasa transmembrana ADAM/TACE.






El resultado es la liberacin del dominio extracelular de
NOTCH.

El dominio intracelular sufre dos fragmentaciones
adicionales mediante la presenilina.
Enzima convertidora del
factor de necrosis
tumoral
Se forma un dominio intranuclear de NOTCH (NICD) que inmediatamente se
transfiere a ese compartimiento. Junto con el factor de transcripcin CSL y
coactivadores, desplazan al correpresor y forman un complejo activador de la
transcripcin para promover genes diana como Hes-1 y Hes-5.

El dominio intracelular de los ligandos (LICD) es liberado de la membrana mediante un proceso similar y
su funcin es antagonizar la va de sealizacin de NOTCH.
Funcin. (NOTCH)
La va de sealizacin promovida por NOTCH resulta vital para la embriognesis.
Regula la expresin del gen Nodal.
Modula diversos eventos celulares.
Se ha correlacionado en la organognesis y la renovacin de tejidos y rganos.
Es considerado un oncogn. (Neu/ErbB2 y WNT)
Inhibidor del cncer de piel.
Sobreexpresin de NOTCH -> FIBROSIS
Perspectivas.
(Vas de sealizacin)
Informacin parcial y confusa.
Regulan embriognesis y homeostasis. (Etapa posnatal)
Desregulacin -> Enfermedades crnico-degenerativas.
Perspectiva actual: Encontrar genes candidatos que lleven a la prevencin.