Imunidade aos Tumores

Samia Mascarenhas B. Marques

# O cncer um dos principais problemas mundiais de
sade e uma das causas mais importantes de morbidade
e de mortalidade em crianas e adultos.
# Os cnceres derivam da proliferao descontrolada e
propagao de clones de clulas transformadas.
# O crescimento de clulas malignas determinado em
grande parte pela capacidade proliferativa das clulas
tumorais e pela capacidade dessas clulas invadirem os
tecidos do hospedeiro e metastizarem-se em stios
distantes.
# Alm disto, admite-se que os tumores malignos so
capazes de evadir ou superar os mecanismos de defesa
do hospedeiro.
A possibilidade de que os cnceres possam ser
erradicados pelas respostas imunes especficas tem
constitudo o mpeto para um grande volume de
trabalho da imunologia tumoral.
Atualmente est esclarecido que o sistema imune no
reage contra muitos tumores, e a explorao dessas
reaes para destrurem especificamente os tumores
permanece como um importante objetivo dos
imunologistas oncologistas.
Caractersticas Gerais da Imunidade ao Cncer
1. Os tumores expressam antgenos que so
reconhecidos como estranhos pelo sistema imune do
hospedeiro.
- Embora as clulas tumorais sejam derivadas das clulas do
hospedeiro, os tumores despertam respostas imunes.
Pode-se induzir um sarcoma em um camundongo pincelando-se sua pele
com o carcingeno qumico metilcolantreno MCA. Se o tumor induzido for
excisado e transplantado para outro camundongo, o tumor se desenvolve.
Ao contrrio, se o tumor for transplantado novamente no hospedeiro
original, este rejeita o tumor. O mesmo camundongo que se tornou imune ao
seu tumor incapaz de rejeitar tumores induzidos por MCA em outras
camundongos. Alm disto, as clulas originrias do animal portador do
tumor podem transferir imunidade protetora ao tumor a outro animal livre do
tumor.
- A imunogenicidade dos tumores implica em que as clulas tumorais
expressam antgenos que so reconhecidos como estranhos pelo
sistema imune.

As respostas imunes aos tumores exibem as caractersticas que
definem a imunidade adquirida: a especificidade e memria, e so
mediadas pelos linfcitos.
2. As respostas imunes freqentemente no evitam o
crescimento dos tumores.
- As clulas tumorais so derivadas das clulas do hospedeiro e por isso, sob
muitos aspectos, lembram as clulas normais; ou seja, a maioria dos tumores
expressa somente apenas alguns antgenos que podem ser reconhecidos
como no-prprios e, como resultado, a maioria dos tumores tende a ser
fracamente imunognica. Os tumores que provocam fortes respostas imunes
so os que expressam antgenos estranhos ou formas de protenas prprias
aumentadas; esses tumores incluem os que so induzidos por vrus
oncognicos , nos quais as protenas virais so ags estranhos.
- O rpido crescimento e a propagao dos tumores podero superar a
capacidade do sistema imune para erradicar as clulas tumorais, e o controle
de um tumor requer que todas as clulas malignas sejam eliminadas.
- Muitos tumores dispem de mecanismos para evadirem-se do sistema
imune do hospedeiro.
3. O sistema imune pode ser estimulado para matar
eficazmente as clulas tumorais e erradicar os tumores.
- O objetivo o aumento da resposta antitumor do hospedeiro.
Antgenos tumorais
# Uma variedade de antgenos que podem ser
reconhecidos pelos LT e LB tem sido identificada nos
cnceres humanos e animais.
# importante detectar os antgenos tumorais, porque
podero ser usados como componentes de vacinas
antitumorais e porque os anticorpos e as clulas T
efetoras geradas contra esses ags podem ser usados
pela imunoterapia.
# Classificao: baseada nos seus tipos de expresso
TSAs e TAAs; na grande maioria das vezes, esses ags
so constituintes celulares normais que so expressos
de modo aberrante ou desregulado nos tumores.
A classificao moderna baseia-se na estrutura
molecular e fonte do antgeno.
Um importante avano foi o desenvolvimento de
tcnicas para identificar antgenos que so
reconhecidos pelos linfcitos T especficos de tumores.
Tipos de antgenos tumorais que so reconhecidos pelas clulas T
Produtos de genes mutados e de genes supressores
- Alguns ags tumorais so produzidos por mutantes
oncognicos de genes celulares normais.
Esses genes so produzidos por mutao pontual, delees,
translocaes cromossmicas ou por inseres virais envolvendo
proto-oncogenes celulares ou genes supressores de tumor para
formar oncogenes cujos produtos possuem atividades
transformadoras. Como esses genes alterados no esto presentes
nas clulas normais, no induzem tolerncia e os peptdeos deles
derivados podem induzir respostas de clulas T no hospedeiro.
- Entretanto, na maioria dos pacientes com uma
variedade de tumores essas protenas no parecem
representar os alvos principais das CTLs especficas de
tumores.
Produtos de outros genes mutados
- Antgenos tumorais podem ser produzidos pelos genes
mutados cujos produtos no esto relacionados com o
fentipo transformado e no tm funo conhecida.
Esses ags tumorais so peptdeos derivados de autoprotenas
mutadas e apresentadas na forma de complexos peptdeo-MHC I,
capazes de estimular os CLTs.
- Esses ags so extremamente diversos, pq os
carcingenos que induzem tumores podem mutar, ao
acaso, qq gene hospedeiro, e a via de apresentao do
ag do MHC I pode exibir peptdeo de qq protena
citoslica mutada de cada tumor.
Protenas celulares normais expressa aberrantemente
- Os antgenos tumorais podem ser protenas celulares
normais que so expressas excessiva ou
aberrantemente nas clulas tumorais.
So protenas normais produzidas em baixos nveis nas clulas
normais e superexpressas nas clulas tumorais.
- Outros ags tumorais podem ser derivados de genes
que no so expressos nos tecidos normais ou so
expressos somente no incio do desenvolvimento e so
desregulados como uma conseqncia da
transformao maligna de uma clula. A transformao
poder resultar na expresso imprpria dos genes
normais nos tecidos errados ou no tempo errado, e as
protenas produzidas podem se comportar como ags
tumorais e evocar respostas imunes.
Antgenos tumorais codificados por genomas de vrus
oncognicos
- Os produtos de vrus oncognicos atuam como ags
tumorais e provocam respostas de clulas T especficas
que podem erradicar tumores.
Como os peptdeos virais so ags estranhos,os tumores induzidos
pelos vrus de DNA esto entre os tumores mais imunognicos
conhecidos.
- Por isso, um sistema imune competente poder
exercer um papel na vigilncia contra tumores induzidos
por vrus, por sua capacidade de reconhecer e matar as
clulas infectadas por esses microorganismos.
Antgenos oncofetais
- Antgenos oncofetais so protenas expressas em altos
nveis nas clulas cancerosas e em tecido normais do
feto porm, no em adultos.
Acredita-se que os genes que codificam essas protenas esto
silenciosos durante o desenvolvimento e so liberados sob
transformao maligna.
Os mais bem caracterizados so o antgeno carcinoembrionrio
(CEA) e a alfa-feto protena (AFP).
Antgenos glicolipdicos e glicoprotenas alterados
- A maioria dos tumores humanos e experimentos
expressa glicoprotenas ou glicolipdeos de superfcie
em nveis mais altos do que os normais e/ou em formas
anormais, que podem servir de marcadores
diagnsticos e de alvos para a terapia.
Antgenos de diferenciao especficos de tecidos
- Os tumores expressam molculas que esto
normalmente presentes nas clulas de origem.
Essas molculas so classificadas como ags de diferenciao
pq so especficas para linhagens particulares ou estgios de
diferenciao de vrios tipos celulares.
Sua importncia reside no fato de servirem de alvos potenciais
para a imunoterapia e para identificar os tecidos de origem dos
tumores.
Respostas imunes aos tumores
Linfcitos T
O principal mecanismo da imunidade tumoral a morte
das clulas tumorais pelos CTLs CD8.
O papel das clulas CD4 na imunidade tumoral menos
claro. Essas clulas podem exercer um papel nas
respostas imunes por fornecer citocinas para o
desenvolvimento eficiente dos CD8. Alm disto, estas
clulas podem secretar o TNF e o IFN gama que
aumentam a expresso das clulas tumorais do MCH I,
aumentando a sensibilidade para a lise pelos CTLs.
- Instruo cruzada
Anticorpos
Podem destruir clulas tumorais pela ativao do
complemento ou por citotoxicidade celular dependente
de anticorpo, na qual macrfagos portadores de Fc ou
clulas NK podem mediar a morte celular.
Clulas matadoras naturais (NKs)
As NKs podem destruir muitos tipos de clulas tumorais,
especialmente as que possuem uma expresso reduzida
do MHC de classe I e podem escapar da lise pelos CTLs.
As NKs podem ter como alvo as clulas revestidas por
acs IgGs .
A capacidade tumoricida das clulas NK aumentada
por citocinas, incluindo interferons, IL 2 e 12. As clulas
NK ativadas pela IL2 so chamadas LAK clulas
matadoras linfocino-ativadas.
Macrfagos
Podem lisar muitas clulas tumorais.
Os possveis mecanismos incluem o reconhecimento
direto de alguns ags de superfcie das clulas tumorais
e a ativao dos macrfagos pelos IFN gama das clulas
T.
Matam atravs da liberao de enzimas lisossmicas,
intermedirios reativos do oxignio e de xido ntrico.
Produzem tb TNF.
Evaso das respostas imunes pelos tumores
1. A expresso do MHC I poder ser regulado
negativamente nas clulas tumorais de modo que no
possa ser reconhecida pelos CTLs.
Os vrus desenvolveram mecanismos para diminuir a expresso
do MHC I e a unio com os peptdeos, desse modo bloqueando a
apresentao dos antgenos virais s CTLs.
2. Os tumores perdem a expresso dos ags que
provocam respostas imunes.
So comuns em tumores de crescimento rpido.
Considerando a alta taxa mittica das clulas tumorais e sua
instabilidade gentica, so comuns as mutaes ou delees de
genes que codificam ags tumorais. Se esses ags no forem
necessrios para o crescimento dos tumores ou para a manuteno
do fentipo transformado, as clulas de tumores ags negativos tm a
vantagem do crescimento no hospedeiro.
3. Os tumores podem deixar de induzir CTLs pq a
maioria das clulas tumorais no expressa co-
estimuladores nem molculas do MHC II.
4. Os produtos das clulas tumorais podem suprimir as
respostas imunes antitumorais.
-TGF beta
-FasL

5. Os ags tumorais podem induzir tolerncia imunolgica
especfica
Isto ocorre pq os ags do tumor so ags prprios encontrados pelo sistema
imune em desenvolvimento.
Imunoterapia dos tumores
A principal razo para o interesse na abordagem
imunolgica que as terapias atuais para o cncer
baseiam-se em drogas que matam as clulas em diviso
ou bloqueiam a diviso das clulas, e essas terapias
exercem severos efeitos sobre as clulas normais que
esto proliferando nos pacientes de cncer.
Como resultado, o tratamento acaba causando alto
ndice de morbidade e mortalidade.
As respostas imunes aos tumores devero ser
especficas para os ags tumorais e no devero lesar a
maioria das clulas normais.
Por isso, a IT tem o potencial de ser o tratamento mais
especfico para os tumores.
Estimulao das respostas imunes do hospedeiro aos
tumores
1. Vacinao com clulas tumorais e antgenos tumorais
A imunizao dos pacientes portadores de tumores com clulas
tumorais mortas ou com antgenos tumorais poder resultar no
aumento das respostas imunes contra o tumor.
2. Aumento da imunidade do hospedeiro aos tumores
com citocinas e co-estimuladores
A imunidade celular aos tumores pode ser aumentada
expressando-se co-estimuladores e citocinas nas clulas
tumorais e tratando os tumores com citocinas que estimulem a
proliferao e diferenciao de linfcitos T e de clulas NK.
3. Estimulao inespecfica do sistema imune
As respostas imunes aos tumores podem ser estimuladas pela
administrao local de substncias antiinflamatrias ou pelo
tratamento sistmico com agentes que atuam como ativadores
policlonais dos linfcitos.

Imunoterapia passiva para tumores com clulas T e
anticorpos
A imunoterapia passiva consiste em transferir, para os
pacientes, os efetores imunes, incluindo clulas T
especficas de tumores e anticorpos.
rpida porm no induz imunidade de longa durao.
1. Terapia celular adotiva
A imunoterapia celular adotiva consiste em cultivar
clulas imunes que tenham atividade antitumoral e
injet-las em um hospedeiro portador de tumor.
As clulas a serem transferidas so expandidas de
linfcitos de pacientes com o tumor.
2. Terapia com anticorpos antitumorais
Para a imunoterapia especfica dos tumores os
anticorpos monoclonais tumor-especficos podero ser
teis.
Os acs antitumorais erradicam os tumores pelos
mesmos mecanismos efetores que so usados para
erradicar microorganismos: opsonizao e fagocitose,
ativao do complemento.
Os acs monoclonais tumor-especficos podem ser
conjugados a molculas, a radioistopos e a drogas
antitumorais para promover a liberao desses agentes
citotxicos especificamente no tumor.