Origen del sistema Inmuno-hematopoyetico El sistema Inmunolgico nace al originarse el sistema hematopoytico, hacia la semana 7 a 8 de gestacin. Todos los antgenos a los que est expuesta cada clula del sistema inmune naciente, son del propio embrin en desarrollo. Y la autoinmunidad cuando nace? Funcin del Sistema Inmune Molculas no propias: Virus Bacterias Toxinas Tejidos extraos (injertos, transfusiones, parasitosis) Protenas extraas 2. Reconocimiento de lo no propio y destruirlo Funcin del Sistema Inmune Molculas propias modificadas: Clulas tumorales( expresin de Antgenos tumorales) Clulas infectadas por virus o bacterias (co-expresin de antgenos virales HLA1) Clulas con mutaciones o expresin de antgenos aberrantes 3. Reconocimiento de lo propio modificado y destruirlo Enfermedades Autoinmunes
Afecta entre el 3-5% de la poblacin en pases occidentales El 75% de los pacientes son mujeres.
Las enfermedades autoinmunes se encuentran entre las 10 causas de muerte entre mujeres de todos los grupos etarios hasta los 65 aos Las terapias desarrolladas recientemente con xito se dirigen al dao en el rgano y no a la causa subyacente Autoinmunidad Se desarrolla cuando un individuo monta una respuesta inmune contra lo propio. Esta reaccin se ve acompaada de la presencia de anticuerpos y LT autorreactivos
Una ENFERMEDAD AUTOINMUNE es una condicin en la que existe injuria de rganos o tejidos provocada por los autoanticuerpos o los LT autorreactivos Es un Sndrome Clnico Prevalencia de las 10 enfermedades autoinmunes frecuentes en EEUU en 1996 (Jacobson DL et al. Clin Immunol Immunopathol, 84: 223-243, 1997).
Enfermedades autoinmunes son mas frecuentes en mujeres Hipersensibilidad y autoinmunidad La respuesta inmune es capaz de producir dao tisular y enfermedad. Puede resultar por respuesta excesiva o descontrolada contra antgeno externo: Enfermedades por hipersensibilidad. Puede resultar por falla de autotolerancia y respuesta inmune contra antgenos propios o autlogos: Enfermedades autoinmunes. Autoinmunidad Insuficiencia o prdida de los mecanismos responsables de la tolerancia a lo propio: seleccin anormal de linfocitos autoreactivos o anormalidades en la forma como los autoantgenos son presentados al sistema Inmune.
Contribuyen mltiples factores que interactan. Origen de la Autoinmunidad Mecanismos de autoinmunidad Anormalidades de linfocitos: falla de la tolerancia a lo propio.
Factores genticos
Papel de las infecciones
Hormonales
Mecanismos de autoinmunidad 13 Anormalidades de linfocitos: falla de la tolerancia a lo propio. Anormalidades primarias de linfocitos T, B o ambos
Falla de la tolerancia central: Falla la seleccin y delecin de linfocitos inmaduros autoreactivos con receptores de alta afinidad para antgenos propios.
Mecanismos de tolerancia Regulacin de la respuesta inmune Mecanismos de autoinmunidad Falla de tolerancia perifrica de clulas T:
Tolerancia es mantenida por anergia funcional, delecin por apoptosis y supresin por clulas regulatorias. Expresin aberrante de coestimuladores en tejidos puede romper la anergia de clulas T y producir autoinmunidad tejido especfica Activacin de clulas presentadoras de antgenos por infeccin o inflamacin local. Mecanismos de autoinmunidad Falla de tolerancia perifrica de clulas T
Defecto en molculas que normalmente inactivan clulas T: CTLA-4 funciona como inhibidor de respuesta inmune contra antgenos propios. Mutaciones que interfieren con la apoptosis de linfocitos maduros. Ratones lpr/lpr (linfoproliferacin y manifestaciones autoinmunes) tienen defecto en receptor Fas que induce apoptosis. Genes Fox P3
Mecanismos de autoinmunidad Falla de tolerancia de clulas B
Activadores policlonales (LPS) pueden activar gran nmero de linfocitos B incluyendo algunos especficos contra antgenos propios.
Son anticuerpos de baja afinidad, no patognicos. Se requiere cooperacin de linfocitos T Helper. AUTOINMUNIDAD CAUSADA POR EL FRACASO DE LA TOLERANCIA DE CLULAS T Mecanismo de tolerancia
Deleccin clonal
Anergia clonal
Supresin mediada por clulas T
Causa del fracaso de la tolerancia
-Mutaciones del Fas,Fas- l
-Expresin aberrante de coestimuladores en las APC tisulares
-Mutaciones de CTLA-4
-Defectos de las clulas T reguladoras Ejemplos de enfermedades resultantes
Modelos murinos. Enfermedad humana Sme linfoproliferativo autoinmune
Modelos animales de DMID
Ratones con inhibicin gnica selectiva de CTLA-4: Infiltracin linfoctica multiorgnica
AUTOINMUNIDAD
GENTICA MOLECULAR Mecanismos de autoinmunidad Factores genticos
La mayora de enfermedades autoinmunes tiene fuerte componente gentico. Las asociaciones ms fuerte son con genes del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) principalmente HLA clase II. Molculas HLA II involucradas en seleccin y activacin de clulas T CD4+ (presentacin de antgenos). Mecanismos de autoinmunidad 21 Factores genticos
Genes distintos a los HLA asociados con autoinmunidad:
Deficiencias congnitas de protenas del complemento (C2, C4): LES Gen de CTLA-4: DMID. Gen de IL-2. Gen de Fas y su ligando. Otros genes involucrados Identificacin de ms de 25 genes que predisponen a autoinmunidad cuando estn sobreexpresados o delecionados Codifican para: Citoquinas y receptores Correceptores Molculas coestimulatorias Cascadas de sealizacin Molculas apoptticas Molculas que clarifican los ICs Factores genticos del hospedero que influyen en la respuesta inmune MHC No-MHC Co-estimulacin CTLA-4 (graves) PD-1 (DM-1, AR) Receptores de reconocimiento patrn (PRRs) TLR (LES) NODLRR INFLAMASSOMA CARD-Helicase MMP AIRE Otros genes Enfermedades autoinmunes son polignicas Asociacin HLA Enfermedades Autoinmunes Asociaciones HLA-Enfermedad Enfermedad Gen HLA Sndrome de Reiter B27 Espondilitis anquilosante B27 Tiroiditis de Hashimoto B47 Esclerosis Mltiple DR2 Artritis Reumatoidea DR4 Diabetes Juvenil DR3/DR4 Nacolepsia DR2 Teoras que explican la Asociacin HLA- Enfermedad TEORIAS QUE IMPLICAN FUNCION INMUNE MIMETISMO MOLECULAR SELECCIN TIMICA DEL REPERTORIO T AFECTACION DEL ENSAMBLAJE DEL HLA MODIFICACIONES QUIMICAS QUE RESULTAN EN ESTIMULACION TEORIAS QUE NO IMPLICAN FUNCION INMUNE LIGAMIENTO A UN GEN PATOGENICO Asociacin Infeccin Enfermedades Autoinmunes Mimetismo molecular Mimetismo molecular entre patgenos y enfermedades autoimmune
Protenas Humanas con semejanza estructural con patgenos (mimetismo) Autoinmunidad Mimetismo Molecular Mimetismo Molecular AUTOINMUNE AUTOANTIGENO PATOGENO CROSS REACTIVITY DIABETES TIPO 1 GAD65 COSAKIE CEL T AR HLA-DRB1 40KD HEAT-SHOCK PROTEIN CEL T Y B AR HEAT-SHOCK PROTEIN 60 HEAT-SHOCK PROTEIN 65 MICOBACTEIRUM TBC
CEL T Y B SM PROTEINA BASICA DE LA MIELINA MULTIPLES VIRUS CEL T ESPONDILOARTROPATIAS HLA-B27 PROTEINAS DE GRAM NEG
CEL B GRAVES RECEPTOR TIROTROFINA YERSINIA CEL B Mimetismo Molecular Keratoconjuntivitis herptica Prot. viral con antgeno corneano
Fiebre Reumtica Prot. del Estafilococo y miosina cardaca
Guillain-Barr LPS C. Jejuni y ganglisidos humanos
DBT autoinumne Prot. Viorus Coxackiey port GAD
Esclerosis mltiple VEB, influenza A, Papilomavirus y Prot bsica de mielina Fiebre Reumtica: Mimetismo molecular
Infecciones y autoinmunidad Esclerosis mltiple Esclerosis mltiple Tiroiditis auto inmune (Hashimoto) Tiroidopatias autoinmunes Mecanismo de dao Dao de Anticuerpos HS tipo II Enfermedades Mediadas por LT Mutaciones en autoinmunidad Autoanticuerpos Mecanismos de autoinmunidad 46 Factores Hormonales, mayor incidencia en mujeres: LES es 10 veces ms frecuente en mujeres.
Otros: alteraciones anatmicas en tejidos, debido a inflamacin, isquemia o trauma puede exponer autoantgenos que normalmente no son visibles para el sistema inmune (no indujeron tolerancia). Mecanismos propuestos para la predominancia de enfermedades autoinmunes en mujeres Estrgenos y Autoimmunidad
49 Autoinmunidad Las enfermedades autoinmunes pueden ser: sistmicas rgano especficas.
Varios mecanismos efectores son responsables del dao tisular en diferentes enfermedades.
Anemia perniciosa Atrofia gstrica Celiaqua Cirrosis biliar primaria Colangitis esclerosarte primaria Colitis ulcerosa Diabetes mellitus tipo 1 Enfermedad celiaca Enfermedad de Crohn Enfermedad de Graves Hepatitis autoinmune Miastenia de Lambert-Eaton Miastenia gravis Mixedema Primario Neuropatas Oftalmia simptica Pnfigo vulgar Sndrome de Goodpasture Sndrome de Miller Fisher Tiroiditis de Hashimoto Especificas de rgano Artritis reumatoide Alginas Dermatitis Enfermedad de Behet Esclerodermia Esclerosis lateral amiotrofia Esclerosis mltiple y su variedad Enfermedad de Devic Espondiloartropata Fibromialgia Fiebre reumtica Granulomatosas de Wegener Lupus eritematoso sistmico Sndrome antifosfolpido o Sndrome de Hughes Polimiositis y Dermatomiositis Polirradiculoneurpata desmielinizante inflamatoria crnica Psoriasis Prpura trombocitopenia inmune Sarcoidosis Sndrome de fatiga crnica Sndrome de Guillain-Barr Sndrome de Sjgren Vasculitis sistmica Vitligo Multiorgnicas o sistmicas Enfermedades autoinmunes Clasificacin Todos los componentes del sistema inmune participan en la patognesis De enfermedades autoinmunes Conclusiones Enfermedades autoinmunes son polignicas Enfermedades autoinmunes son precipitadas por factores ambientales Homeostasia inmunolgica es garantizada a travs de la tolerancia Es difcil atribuir o encontrar la etiologa de enfermedades autoinmunes Equilibrio co-evolucionario: mecanismos de evasin de microorganismos pueden generar costos al hospedero 55 Conclusiones Aunque hay aspectos de la fisiopatogenia de la autoinmunidad aun no esclarecidos, la inmuno-genetica molecular nos permite inferir modelos moleculares donde se combina la informacin del genotipo y del ambiente. La identificacin de los genes de susceptibilidad y de protenas relacionadas con la etiologa nos permitirn diagnsticos mas precisos y tempranos, as como el diseo de nuevas teraputicas. Objetivos teraputicos Objetivos Aliviar el dolor Disminuir la inflamacin Detener el dao tisular Preservar la funcin Preguntas y mas preguntas