Nefropatia lupica

LES este o boala inflamatorie cronica, cu afectare

multisistemica, caracterizata prin pierderea tolerantei la
self si aparitia unei game largi de autoanticorpi.

Nefropatia lupica
Modificarile patologice primare intalnite in LES sunt
cele de inflamatie, vasculita, depozitare de complexe
imune.
Epidemiologie


- Incidenta
- 20 - 150 cazuri / 100.000 loc
- afectare renala in 100% din cazuri
- Sex:
- F / B 9-10
- Varsta:
- adultul tanar
- Rasa:
- mai frecvent la negri, hispanici si asiatici vs
caucazienii

Nefropatia lupica
Epidemiologie


- Incidenta
- 20 - 150 cazuri / 100.000 loc
- afectare renala in 100% din cazuri
- Sex:
- F / B 9-10
- Varsta:
- adultul tanar
- Rasa:
- mai frecvent la negri, hispanici si asiatici vs
caucazienii

Nefropatia lupica
Criterii de diagnostic ale lupusului eritematos
sistemic (1)

- eritem facial in fluture
- lupus discoid
- fotosensibiliate
- ulcere orale sau nazofaringiene
- artrita
- serozita: pleurita sau pericardita

Nefropatia lupica
Criterii de diagnostic ale lupusului eritematos
sistemic (2)

- modificari imunologice
- celule LE prezente
- anticorpi anti-AND nativ
- anticorpi anti-Sm
- RBW fals pozitiv

- anticorpi antinucleari prezenti
- afectare renala:
- proteinurie >0,5 g /zi
- cilindrii hematici, granulari, etc.
- afectare neurologica:
- crize epileptice
- psihoza
- modificari hematologice
- anemie hemolitica
- leucopenie (sub 4000 / mm
3
)
- trombocitopenie (sub 100 000/mm
3
)
Nefropatia lupica
Lupus eritematos sistemic

Rinichi:

- reprezinta cea mai frecventa tinta
- rata de
- boala clinic aparenta: 60 80 %
- BRC: 10-20 %
- leziuni bioptice: 100 %
- nefropatia reprezinta prima cauza de deces


Nefropatia lupica
Lupus eritematos sistemic

Rinichiul este cel mai important factor predictiv
pentru:
- evolutie
- morbiditate
- mortalitate




Nefropatia lupica
Patogenia Nefritei Lupice
Nefropatia lupica
Nefropatia lupica
Etiologia:

Factori implicati:
- genetici
- epigenetici
- de mediu
- hormonali
- imunoreglatori
Nefropatia lupica
Factorii genetici:

- au rol predispozant in aparitia LES

- agregare familiala LES (15% rude de grad I-II)
- rata concordanta LES la gemenii monozigoti (aprox 60%)
comparativ cu populatia generala;
- asociere cu HLA DR 2, DR 3, DQ 2, DQ6
- deficit ereditar de C1q,C4



Nefropatia lupica
Factorii genetici:

- deficit ereditar de C1q si C4
- deficitul de C1q determina o eliminare ineficienta a materialului necrotic
si se asociaza frecvent cu aparitia aparitia Ac anti ADNdc si a nefropatiei
lupice

- deficitul de C4 determina o eliminare ineficienta a limf B self reactive; se
asociaza mai frecvent cu aparitia unui sindrom lupus like;

Nefropatia lupica
Factorii genetici:

Nefropatia lupica
Factorii genetici:

HLA genes
DR2, DR3 (relative risk 25)
DR2, DR3, DR7, DQw1, DQw2, DQA1, DQB1, B8 (anti-Ro)
DR3, DR8, DRw12 (anti-La)
DR3, DQw2, DQA1, DQB1, B8 (anti-Ro and anti-La)
DR2, DR3, DR7, DQB1 (anti-DNA)
DR2, DR4, DQw5, DQw8, DQA1, DQB1 (anti-U1 ribonuclear
protein)
DR2, DR4, DR7, DQw6, B61 (anti-Sm)
DR4, DR7, DQ6, DQ7, DQw7, DQw8, DQw9 (anticardiolipin or lupus
anticoagulant)
Complement genes (C2, C4, C1q)

Nefropatia lupica
Factorii de mediu:

Hipometilarea ADN-ului secundara medicamentelor
cunoscute ca avand capacitatea de a induce boala

Fumatul si expunerea la razele UV

Unele virusuri pot fi trigeri in aparitia LES
(ex. similitudine intre Ag nuclear EBV si auto Ag Ro din lupus)


Nefropatia lupica
Factorii de mediu:

Infectiosi
- virali - EBV, retrovirus,polyoma virus;
- bacterieni - superAg, lipopolizaharide;

Razele ultraviolete (UV tip B si UV tip A)
- induc apoptoza keratinocitelor si cresterea dimerilor de timina ce fac
ADN-ul mai imunogenic
- distructiile tisulare produse de razele UV determina eliberarea de
proteine de soc termic care determina activarea celulelor T autoreactive
Nefropatia lupica
Factorii de mediu:

Nefropatia lupica
Factorii de mediu:

Medicamente
- hidralazina;
- procainamida;
- izoniazida;
- clorpromazina;
- metil dopa;
- d-penicil amina;
- minociclina;

Nefropatia lupica
Factorii de mediu:


- accesilibilitatea ADN-ului la factorii de transcriptie si prin urmare
expresia genelor ,este reglata de metilarea ADN-ului si modificari la
nivelul histonelor (acetilari si metilari)

- hidralazina si procainamida inhiba metilarea ADN si induc aparitia
manifestarilor specifice intalnite in LES;

Nefropatia lupica
Factorii endocrini:

- Boala este intalnita predominent la sexul feminin si in special la
femeile aflate la varsta reproductiva;

- Nivele crescute ale metabolitilor estrogenilor, prolactinei si rata
crescuta de metabolizare a testosteronului;

- Cromozomul X poate contribui independent de nivelul hormonilor;
gena CD 40 implicata in patogenia LES este localizata pe
cromozomul X;
Nefropatia lupica
Factorii imunoreglatori:


Defecte ale genelor implicate in apoptoza celulara CD95 (Fas) si
CD178 (Fas L) (clearence scazut al celulelor apoptotice)-apoptoza
accelerata va furniza autoAg nucleare, citoplasmatice, membranare,
ce vor stimula aparatul imun cu formarea de auto Ac;

Hiperreactivitate a limfocitului B (mostenita, prin stimulare policlonala
si Ag specifica + IL 6 si IL 10)

Dezechilibrul subpopulatiilor de limfocite T (Th CD4+/Ts CD8+)-in
favoarea LTh - favorizeaza cooperarea cu limfocitul B si producerea in
exces de autoAc;
Nefropatia lupica
Nefropatia lupica
Autoanticorpii:


Productia de autoanticorpi reprezinta anomalia imunologica
centrala din lupus
Nefropatia lupica
Autoanticorpii:


- sunt indreptati impotriva unor Ag self (Ag de la suprafata celulelor,
Ag nucleare - asociate cromatinei-ADNdc, histone, cromatina si non-
self;

- sunt extrem de heterogeni si determina distrugeri celulare prin RI tip
II citotoxica cat si prin RI tip III prin complexe imune;

- complexele imune sunt insuficient epurate-persista in circulatie si se
depun ulterior in tesuturi, cu activarea ulterioara a cascadei
complementului ce determina r. inflamatorie locala importanta cu
distructie tisulara secundara.
Nefropatia lupica
Autoanticorpii:

Ag self :
- Ag de la suprafata celulelor ( Er,L,Tr,vrl nervoase)
- Ag nucleare - asociate cromatinei-ADNdc,histone,cromatina
- ribonucleoproteine (U1RNP,Sm,Ro,La etc)
- nucleosomi
- structuri ale membranei celulare: fosfolipide;

Ag non-self: apartin unor agenti infectiosi care determina
aparitia de auto Ac prin asemanarea structurala intre unele
structuri virale/bacteriene si Ag nucleare;
Nefropatia lupica
Aparitia leziunilor tisulare in LES:

- la nivel renal CI se depun initial subendotelial si in mezangiu,
ulterior la nivelul MB si subepitelial;

- CI cu Ac anti ADN si Ac anti C1q-regiunea colagen like au tendinta
de a se depune la nivel renal;

- Ac anti ADN si Ac anti nucleosom contribuie la aparitia nefropatiei
lupice;

- CI cromatina-Ac antic cromatina se depun la nivelul mezangiului
glomerular, la nivelul pielii si SNC determinand leziuni tisulare
diverse.
Nefropatia lupica
Nefropatia lupica
Aparitia leziunilor tisulare renale in LES:

Celulele T si B sunt de asemenea implicate in aparitia leziunilor
tisulare din LES;

LT secreta IL17- intretine inflamatia prin recrutarea de PMN;

Celule tisulare specifice sunt implicate in distructia tisulara-cel
mezangiale, cel interstitiale si podocitele capata fenotip de celule
proinflamatorii- secreta CK proinflamatoare cand sunt expuse la
IFN ;
Nefropatia lupica
Aparitia leziunilor tisulare renale in LES:

In nefropatia lupica rinichiul este o sursa importanta de celule
plasmocitare secretoare de auto Ac;

Infiltratul plasmocitar nu apare in fazele incipiente ale nefropatiei
lupice, sugerand ca acesta nu joaca un rol important in initierea bolii;

Numarul crescut la plasmocite se coreleaza cu severitatea si gradul
de activitate al bolii; se coreleaza cu titrul de Ac anti ADN dc;

Prezenta plasmocitelor la nivel renal determina rezistenta la
tratamentele imunosupresoare clasice, care au ca tinta celulele aflate
in proces de diviziune celulara.
Nefropatia lupica
Nefropatia lupica
Aparitia leziunilor tisulare renale in LES:

pacienti cu nefropatie lupica pot prezenta plasmocite intrarenale
intr-o proportie importanta (30 %).

infiltratul plasmocitar a fost mai important cantitativ la pacientii cu
nefropatie lupica cls IV,V,III+V si IV+V.

s-a demonstrat o asociere intre infiltratul plasmocitar si gradul de
activitate al bolii.
Nefropatia lupica
Aparitia leziunilor tisulare renale in LES:

Supravietuirea pacientilor in nefrita din LES
Nefropatia lupica
Clasificarea lupusului de catre Societatea Internationala
de Nefrologie / Societatea de Patologie Renal (ISN / RPS)
Clasa I Nefrita lupica mezangiala minima
Clasa II Nefrita lupica mezangio-proliferativa
Clasa III
Nefrita lupica proliferativa focala (afectati < 50%
dintre glomeruli)
Clasa IV
Nefrita lupica difuz proliferativa (afectati > 50%
dintre glomeruli):
segmental (IV-S)
global (IV-G)
Clasa V Nefrita lupica membranosa
Clasa VI
Nefrita lupica sclerozanta avansata (> 90% din
glomeruli sclerozati)
Nefropatia lupica
Clasificarea lupusului de catre Societatea Internationala
de Nefrologie / Societatea de Patologie Renal (ISN / RPS)
Nefropatia lupica
NL cls. I NL cls. II NL cls. III NL cls. IV NL cls. V
Leziuni glomerulare active si cronice
Leziuni active (A):
- celularitate endocapilara cu/fara infiltratie leucocitara si cu
reducerea substantiala a lumenului
- depozite subendoteliale identificabile prin microscopie
(wireloops)
- necroza fibrinoida
- ruptura membranei bazale
- semilune celulare sau fibrocelulare
- agregate intraluminale (trombi hialini)
Nefropatia lupica
Leziuni glomerulare active si cronice
Leziuni cronice (C):
- scleroza glomerulara
- adeziuni fibroase
- semilune fibroase
Nefropatia lupica
Nefropatia lupica clasa I
Nefropatie lupica mezangiala minima

Nefropatia lupica



- histologie
- aspect normal in microscopie optica
- depozite de material imun mezangiale la IF

- clinic:
- frecvent asimptomatic
- rar proteinurie < 500 mg/ zi sau hematurie





Nefropatia lupica clasa I
Nefropatie lupica mezangiala minima



Nefropatia lupica
Nefropatia lupica clasa I
Nefropatie lupica mezangiala minima



- pacientii cu clasa I NL primesc tratament in functie de
manifestarile extrarenale ale LES.

- monitorizare periodica

Nefropatia lupica
toti pacientii cu orice clasa NL sa fie tratati cu
Hidroxiclorochina (doza maximala sau 6- 6,5 mg/Kg-
greutate ideala), cu exceptia celor care prezinta
contraindicatie de administrare a acestui medicament.(2C)
Nefropatia lupica
Nefropatia lupica clasa II
Nefropatie lupica mezangio-proliferativa



Nefropatia lupica
Nefropatia lupica clasa II
Nefropatie lupica mezangio-proliferativa



Nefropatia lupica



- histologie
- proliferare celulara mezangiala cu/ fara expansiunea matricei
mezangiale
- depozite de material imun mezangiale


- clinic:
- sdr. Nefritic cronic
- hematurie izolata
- proteinurie frecvent < 2g/ 24h





Nefropatia lupica clasa II
Nefropatie lupica mezangio-proliferativa



Nefropatia lupica
Nefropatia lupica clasa II
Nefropatie lupica mezangio-proliferativa



- pacientii cu clasa II NL si proteinurie < 1 g/24h trebuiesc tratati
conform manifestarilor extrarenale din lupus.(2D)

- clasa II NL cu proteinurie > 1 g/24h administrarea de corticoizi
sau inhibitori de calcineurina conform recomandarilor ptr NGLM.
(2D)

Nefropatia lupica
Nefropatia lupica clasa III
Nefropatie lupica focal proliferativa



Nefropatia lupica



- histologie
- proliferare endocapilara focala: globala sau segmentara
- reducerea sau ocluzia lumenului capilar
- depozite subendoteliale wire loop
- clinic:
- HTA: 75%
- hematurie: 50%
- sindrom nefrotic: 10-15%





Nefropatia lupica clasa III
Nefropatie lupica focal proliferativa



Nefropatia lupica
Nefropatia lupica
Nefropatia lupica clasa III
Nefropatie lupica focal proliferativa



Nefropatia lupica clasa III
Nefropatie lupica focal proliferativa



Nefropatia lupica



- evolutie:
- exista un potential ridicat de evolutie catre o
clasa mai severa IV or VI



Nefropatia lupica clasa III
Nefropatie lupica focal proliferativa



Nefropatia lupica
Nefropatie lupica clasa IV
Membranoproliferativa difuza




Nefropatia lupica
ISN class IV
Membranoproliferativa difuza




- Histologie:
- proliferare endocapilara difuza globala sau segmentara
- leziuni difuze (>50% din glomeruli): globale (>50% din
ghemul capilar) sau segmentare (< 50% din ghemul capilar)
- diferentele dintre clasele III si IV sunt cantitative



Nefropatia lupica
Nefropatie lupica clasa IV
Membranoproliferativa difuza

Nefropatia lupica
Nefropatie lupica clasa IV
Membranoproliferativa difuza

Nefropatia lupica
Nefropatie lupica clasa IV
Membranoproliferativa difuza

Nefropatia lupica
Nefropatie lupica clasa IV
Membranoproliferativa difuza

Nefropatia lupica
Nefropatie lupica clasa IV
Membranoproliferativa difuza

Nefropatia lupica
Nefropatie lupica clasa IV
Membranoproliferativa difuza

Nefropatia lupica
- frecventa:
- 25 35%
- cea mai frecventa si severa forma de nefrita lupica
- evolutie clinica si morfologica severa

- clinic:
- proteinurie: 100%
- sindrom nefrotic: 25 30%
- edeme: 35%
- HTA: 75-80%
Nefropatie lupica clasa IV
Membranoproliferativa difuza

Nefropatia lupica
- Prognostic:
- slab dar mai bun in ultimii ani
- supravietuire la 3 ani: 80 - 85%
- supravietuire la 5 ani: 75 - 82%
- supravietuire la 10 ani: 50 72%
ISN class IV
Membranoproliferativa difuza

Nefropatia lupica




- Tratament de inductie NL cls III si IV:



recomandare de tratament cu corticosteroizi (1A)
asociati fie cu Ciclofosfamida (1B) sau MMF (1B);

in cazul agravarii NL in primele 3 luni de tratament
(cresterea creatininei serice, a proteinuriei) se sugereaza
administrarea unui alte terapii initiale (2D)

Nefropatia lupica




- Tratament de mentinere a remisiuni:



- tratament de mentinere cu Azathioprina (1,5- 2,5 mg/KgC/zi) sau
MMF(1-2 g/zi, divizat in doua doze) si doze mici de corticosteroizi po
(<10 mg Prednison/zi sau echivalentul).(1B)

- se sugereaza administrarea de CNIs si doze mici de
corticosteroizi ca terapie de mentinere pentru cei cu contraindicatii pt.
MMF si AZA. (2C)

- terapia de mentinere a remisiunii sa fie continuata minim 1 an,
inainte de inceperea scaderii progresive a medicatiei
imunosupresoare. (2D)
Nefropatia lupica




Tratament de mentinere a remisiuni:



daca remisiunea completa nu a fost obtinuta dupa 12 luni
de terapie de mentinere, trebuie repetata PBR inainte de a
stabili daca este indicata schimbarea terapiei.

daca in perioada de reducere a medicatiei de mentinere
apare deteriorarea functiei renale si/sau se agraveaza
proteinuria, se recomanda cresterea dozelor la nivelul anterior
de imunosupresie care controla NL.(2D)
Nefropatia lupica
Nefropatia lupica clasa V
Nefropatia membranoasa



Nefropatia lupica
Nefropatia lupica clasa V
Nefropatia membranoasa



Nefropatia lupica
Nefropatia lupica clasa V
Nefropatia membranoasa



Nefropatia lupica
Nefropatia lupica clasa V
Nefropatia membranoasa



Nefropatia lupica
Nefropatia lupica clasa V
Nefropatia membranoasa



- frecventa:
- 10 25%
- evolutie clinica si morfologica neomogena

- clinic:
- proteinurie: 100%
- sindrom nefrotic: 30 40%
- HTA: 15-30%
Nefropatia lupica


functie renala normala si proteinurie de rang nonnefrotic,
tratament cu medicatie antiproteinurica si antihipertensiva.

pacientii cu NL clasa V pura si proteinurie nefrotica
persistenta, tratament cu corticosteroizi si agenti
imunosupresori aditionali: Ciclofosfamida, CNI, MMF, sau
Azathioprina.
Nefropatia lupica clasa V
Nefropatia membranoasa



Nefropatia lupica
Nefropatie lupica clasa VI
Scleroza generalizata



Nefropatia lupica
Nefropatie lupica clasa VI
Scleroza generalizata


fara tratament imunosupresor pentru afectarea renala
pregatirea si evaluarea pacientei pentru includerea intr-un
program de supleere renala



Nefropatia lupica
TRATAMENT NEFROPATIE LUPICA
KDIGO 2012
Tratamentul Recaderilor in NL:

se sugereaza ca o recadere a NL dupa o remisiune completa sau
partiala, sa fie tratata cu terapia initiala urmata de terapia de
mentinere care a fost eficienta in inducerea remisiunii initiale.(2B)

daca reluarea terapiei initiale supune pacientul riscului unei expuneri
excesive la Ciclofosfamida, se sugereaza administrarea unei terapii
initiale nebazata pe Ciclofosfamida.(2B)

in timpul recaderii trebuie luata in considerare repetarea biopsiei
renale daca exista suspiciunea ca s-a schimbat clasa histologica de
NL, sau daca exista incertitudinea ca o crestere a nivelului
creatininei serice sau /si agravarea proteinurie reprezinta boala
activa sau cronicizare.

Nefropatia lupica
TRATAMENT NEFROPATIE LUPICA
KDIGO 2012
Tratamentul bolii rezistente:

la pacientii care prezinta cresterea creatininei serice sau/si proteinurie
dupa incheierea tratamentului, trebuie luata in considerare repetarea
PBR pentru a face distinctia intre NL activa si cicatrizare.

se sugereaza ca la nonresponderii la schemele de terapie initiala
alternativa sa se ia in considerare tratamentul cu Rituximab,
Imunoglobuline iv sau inhibitori de calcineurina.(2D)
Nefropatia lupica
TRATAMENT NEFROPATIE LUPICA
KDIGO 2012
LES si microangiopatia trombotica

- se sugereaza ca sindromul antifosfolipidic (APS) cu afectare renala
la pacientii cu LES , cu sau fara NL, sa fie tratat prin anticoagulare
(INR tinta 2-3).(2D)

- pentru pacientii cu LES si purpura trombotica trombocitopenica
(PTT) se sugereaza efectuarea de sedinte de plasmafereza ca
pentru pacientii cu PTT fara LES.(2D)
Nefropatia lupica
LES si sarcina

femeile sa fie sfatuite in a amana o sarcina pana la
obtinerea unei remisiuni complete a NL.

se recomanda ca Ciclofosfamida, MMF, IEC si ARA, sa nu
fie folositi pe perioada sarcinii. (1A)

Hidroxiclorochina poate sa fie administrata pe durata
sarcinii

se recomanda inlocuirea tratamentului MMF cu AZA la
pacientele care raman insarcinate pe perioada tratamentului
cu MMF.
Nefropatia lupica
LES si sarcina

se recomanda ca pacientele cu NL care prezinta
recadere pe perioada de evolutie a sarcinii, sa
primeasca tratament cu corticosteroizi, si in functie de
severitatea recaderii, si AZA.(1B)

daca pacientele insarcinate primesc corticosteroizi sau
AZA, se sugereaza ca dozele acestora sa nu fie scazute
pe perioada sarcinii sau timp de 3 luni dupa nastere.(2D)

Nefropatia lupica