Formas lquidas de uso oftlmico y tico:

Caractersticas, principios de formulacin, excipientes ms utilizados, proceso de

fabricacin de formas farmacuticas de uso oftlmico: operaciones y parmetros
de control del proceso, equipos utilizados; estabilidad, frmulas tpicas.

Fabricacin de formas lquidas de uso nasal: Caractersticas, principios de
formulacin, excipientes ms utilizados, proceso de fabricacin: operaciones y
parmetros de control del proceso, equipos utilizados; estabilidad, frmulas
tpicas.

Administracin nasal, tica y
oftlmica:
Aspectos Anatmicos y Fisiolgicos.
Estrategias para el mejoramiento de
la disponibilidad de la administracin.
Formulaciones.
FOSAS NASALES
Aspectos Anatmicos y Fisiolgicos
Anatoma de las Fosas Nasales
La mayora de preparados de uso intranasal contienen
agentes adrenrgicos, empleados como
descongestionantes de la mucosa nasal.
Sin embargo .
La capa sub-epitelial es altamente
vascularizada, lo que lleva a una directa y
rpida absorcin dentro del sistema circulatorio.
Un ambiente menos hostil que el tracto
gastrointestinal.
Mejora en el cumplimiento y confort del paciente
en comparacin a la va intravenosa.
ODO
Aspectos Anatmicos y Fisiolgicos
Anatoma del Odo
Odo Externo: Contiene el
canal auditivo externo y el
pabelln auricular.
Odo Medio: contiene al
Tmpano, la Trompa de
Eustaquio y tres huesos u
osteocillos ticos: Martillo,
Yunque y Estribo.
Odo Interno: contiene la
Cclea o caracola (transforma
sonidos en impulsos
nerviosos), el Vestbulo que
contiene al utriculus y al
saculus (equilibrio-gravedad) y
tres Canales Semicirculares
(equilibro-movimiento de
rotacin).
rgano de Corti: en el conductillo coclear. rgano receptor de la audicin y propiocepcin.
El tercio externo del canal auricular
incluye folculos pilosos con glndulas
sebceas y ceruminosas, las cuales
producen cera.
La composicin bsica de la cera es:
mucoproteinas, lpidos, cidos grasos y
electrolitos.
Anatoma del Odo
Las glndulas sebceas producen cidos
grasos esterificados con colesterol,
vitamina E y escualeno, cidos grasos
libres hacen que el agua se disperse
formando emulsiones y haciendo que las
secreciones tengan un pH ligeramente
cido.
Anatoma del Odo
El odo medio es una pequea cavidad
situado dentro del hueso y revestido de
epitelio. La pared externa formada por la
membrana timpnica, la pared interna
formada por el huso que separa el odo
medio e interno.
El tmpano est recubierto por una
membrana de naturaleza mucosa.
Anatoma del Odo
Hay un conducto, Trompa de Eustaquio
que comunica con la nasofaringe.
La inflamacin del odo medio se produce
simultneamente a la inflamacin de
cavidad nasal.
El odo interno est formado por una serie
de tubos membranosos dispuestos en
placas diferentes, llamado Laberinto.
Anatoma del Odo
Problemas ms comunes en el odo
Otitis externa (CAE): bacteriana, mictica,
mixta.
Otitis media aguda.
Perforacin Timpnica.
Otoesclerosis.
Otopata secretora (lquido detrs del tmpano)

En que casos se utilizan gotas ticas?
- En problemas del odo externo
- En problemas del odo medio con perforacin
timpnica.
Problemas comunes en el odo
OJO
Aspectos Anatmicos y Fisiolgicos
Anatoma del Ojo
Iris: Parte coloreada del ojo que regula
la cantidad de luz que ingresa al ojo.
Crnea: Parte externa
transparente del sistema
de enfoque del ojo,
localizada al frente del
mismo.
Pupila: Abertura al
centro del iris. El iris
ajusta el tamao de la
pupila y controla la
cantidad de luz que
ingresa al ojo.
Cristalino: Parte
trasparente del ojo
ubicada detrs del iris
que ayuda a enfocar la
luz o la imagen en la
retina.
Humor Vtreo: Sustancia transparente y
gelatinosa que llena por dentro al ojo.
Nervio ptico: Paquete
de ms de un milln de
fibras nerviosas que llevan
el mensaje visual de la
retina al cerebro.
Mcula: rea pequea
y sensible de la retina
que da visin central. Se
localiza al centro de la
retina y contiene la fvea.
Fvea: Centro de la
mcula. Da la visin ntida.
Retina: Tejido sensible a la luz que
cubre la parte posterior del ojo. La retina
convierte a la luz en impulsos elctricos
que son enviados al cerebro por medio
del nervio ptico.
Conjuntiva:
Membrana mucosa que recubre el globo ocular
y el interior de los prpados
Problemas ms comunes
Catarata.- Opacamiento del cristalino.
Fuente: Eye Care America Foundation
Glaucoma.- Dao del nervio ptico por
aumento de presin intraocular.
Retinopata Diabtica.- Por crecimiento anormal
de vasos sanguneos en retina y nervio ptico
(Proliferativa) o por hinchamiento o formacin de
depsitos en la retina debido a filtracin de sangre por
parte de vasos sanguneos pequeos (No Proliferativa).
Proliferativa No Proliferativa
Degeneracin Macular.- Afecta la visin
central, mas no la perifrica
Conjuntivitis.- Inflamacin de la
conjuntiva producto de infeccin
bacteriana, alergia o presencia de algn
cuerpo extrao.
NASALES
Formas Farmacuticas
Objetivos y desafos del formulador:
Respetar la funcin nasal.
Los principios activos no deben sufrir
alteracin.
Que la formulacin conserve su esterilidad
durante su tiempo de vigencia.
Emplear disolventes y coadyuvantes
adecuados.

1
2
3
4
Formulacin - Respetar la funcin
nasal
El pH debe estar comprendido entre 6,5
8,3. Considerar el uso de soluciones
reguladoras: tampn de acido brico.
Las soluciones con 10% o ms de glicoles
presentan efectos nocivos, que pueden
atenuarse aadiendo 5% de glucosa.

1
Formulacin - Respetar la funcin
nasal
Es necesario una concentracin
isoosmtica, o ligeramente hipertnica.
Deben excluirse los aceites, nunca utilizar
cidos grasos ni aceites minerales (los
cidos grasos son destructivos con la
funcin ciliar).

1
Formulacin - Los principios
activos no deben sufrir alteracin
Debe elaborarse una formulacin a un pH
que asegure la accin teraputica, pero
que sea compatible con la motilidad de los
cilios.
Los antioxidantes y conservadores no
deben ser destructivos con la funcin
ciliar.

2
Formulacin - Vigencia
Pureza microbiolgica de los principios
activos y del medicamento o preparado.
No utilizar soluciones no purificadas o
inadecuadamente esterilizadas.
Asegurar que durante el almacenamiento y
uso no sufran ningn tipo de contaminacin.
Vigilar la posible contaminacin fngica
durante su elaboracin y uso.

3
Consideraciones de Excipientes
Etanol al 10% presenta efecto txico.
Propilenglicol y Etilenglicol no diluidos
ejercen una accin txica muy elevada.
Propilenglicol es ms txico que
Etilenglicol, porque este ltimo al 10%
desaparece a los 90 minutos.
Mientras ms txico sea el excipiente, los
cilios no recuperarn su movimiento.
4
Consideraciones de Excipientes
Metilcelulosa (en soluciones concentradas),
frena el movimiento ciliar por su elevada accin
viscosante, pero no presenta accin txica.
Hidrogeles a base de cido poliacrlico
(carbomer) pueden aplicarse de forma
prolongada.
Las soluciones oleosas presentan cierta
toxicidad y presentan muchos inconvenientes.

4
Consideraciones de Excipientes
El aceite de parafina no es soluble en el
mucus y pasa rpidamente por las fosas
nasales, pudiendo provocar alteraciones
en los senos, e incluso, si llegara al tronco
bronquial, neumona grasa (lipoidea).

4
Consideraciones de P. Activos
Los derivados orgnicos de plata son txicos.
La teraputica vasoconstrictora presenta
sndrome de rebote. Para ello se han usado y
siguen usndose los simpaticomimticos:
adrenalina, efedrina, fenilefrina, ciclopentamina,
tuaminoheptano, nafazolina, tetrahidrozolina,
oximetazolina, xilometazolina, etc., que
deberan estar proscritos o ser de uso muy
vigilado.


Consideraciones de P.Activos
El empleo de antibioticos debe ser
restringido. Se usan neomicina,
polimixiina, tirotricina, bacitracina y otros.
La neomicina es eficaz en la rinitis
bacteriana.
Los antihistamnicos modifican el
movimiento ciliar, exceptuando el maleato
de dimetilpirideno.
Formulacin
TONICIDAD.
Las soluciones deben ser isotnicas con la
solucin de cloruro de sodio al 0,9%.
Concentraciones de cloruro de sodio
inferiores a 0,5% paralizan el movimiento
ciliar.
Las soluciones hipertnicas solo ocasionan
una sensacin dolorosa que cede
rpidamente.

Formulacin
pH.
Las soluciones deben presentar un pH entre
6,5 y 8,3.
Se emplearan soluciones reguladoras de
fosfatos.
Las soluciones reguladoras de boratos son
muy mal toleradas.

Formulacin
PRINCIPIOS ACTIVOS.
Antimicrobianos. Debe restringirse el uso de
antibiticos. Los mas utilizados son polimixina,
tirotricina, y bacitracina.
Vasoconstrictores(descongestionantes). Son
productos simpaticomimticos, suelen utilizarse
como descongestionantes nasales, pero
presentan muchos inconvenientes.(nafazolina,
oximetazolina).

Formulacin
PRINCIPIOS ACTIVOS.
Antialrgicos. Suelen utilizarse
antihistamnicos, a pesar que paralizan los
cilios vibrtiles, es muy bien tolerado el
maleato de dimetrilpirindeno.
Corticoides. Su uso, debe quedar reservado
para ciertos casos.
Mucolticos. Reservado para ciertos casos.

Formulacin
EXCIPIENTES.
Utilizar propilenglicol y etilenglicol muy diluidos.
Se puede utilizar metilcelulosa como viscosante,
a la concentracin de 0,2 % es inocua y otorga
una viscosidad adecuada a la solucin.
Los hidrogeles, tipo carbomer, pueden ser
aplicados de forma prolongada.

Formulacin
EXCIPIENTES.
No deben utilizarse excipientes grasos.
No emplear derivados orgnicos de plata
(proteinato, vitelinato), derivados de amonio
cuaternario, esteres del acido p-hidroxibenzoico,
glicerina al 10%, etanol a concentraciones
superiores a 10%.
Formulacin
CONSERVADORES.
Aconsejable aadir algn conservante para
impedir el crecimiento de grmenes dentro
del envase: cloruro de benzalconio 1/8000,
borato de fenilmercurio 1/4000.

TICAS
Formas Farmacuticas
Gotas ticas
Son preparados lquidos que se usan casi
exclusivamente para tratar infecciones del
odo externo y del odo medio.
Recordemos que la membrana timpnica
forma la barrera de divisin del odo
externo y medio, por lo que una
preparacin inadecuada podra alterarla
Formulacin
Acorde con las caractersticas de la zona.
pH ligeramente cido por la combinacin
de agua y cidos grasos, pH sobre 6, pero
se tolera hasta 5 - 7.
Si el medio del canal auditivo se alcaliniza
por una determinada infeccin, se provoca
un desarrollo inusitado de hongos y
bacterias
CONSIDERACIONES GENERALES
Se suelen preparar soluciones hipertnicas
que actuaran a la vez como deshidratantes
de las posibles secreciones lesivas del medio
auricular. Tambin se administran geles y
diversos tipos de pomadas.
Las acciones teraputicas que se buscan son
analgsicas emolientes, antiinfecciosos,
antiflogsticas y descongestivas.

Principios activos
De caracter antiinfeccioso: antibioticos:
cloranfenicol, kanamicina, polimixina,
oxitetraciclina, para personas resistentes a
estos antibioticos se emplean sulfamidas,
tambin se suele emplear un anestsico
local, cuando la infeccin cursa con dolor;
tiene que existir compatibilidad entre los
principios activos.
Excipientes
Hay que conocer las caractersticas del
proceso.
Los excipientes usados son la glicerina,
propilenglicol y el polietilenglicol.
Los vehculos utilizados son los que
favorecen la absorcin de agua.
Geles de carbomer con NaOH, el gel se
diferencia de la pomada en la base, es
transparente.
Excipientes
Pueden aparecer dolores por tapones de
cera, es conveniente eliminar los tapones
con asiduidad, para ello se puede emplear
agua oxigenada al 3,5 %, instilar y dejar
que actue sobre 10-15 minutos, al cabo
del cual con agua templada se puede
remover el tapn.
Formulacin de gotas ticas
Sulfato de kanamicina..... 0,35 g
Hidrocortisona................. 0,25 g
Antipirina......................... 5,00 g
Propilenglicol.................. 50,00 g
Glicerina......................... 50,00 g
PEG.....................csp.100,00 g,
(excipiente)
Tratamiento con antibiticos sistmicos versus tpicos para la secrecin
tica crnica con perforacin timpnica subyacente (Revisin Cochrane
traducida) Macfadyen CA, Acuin J M, Gamble C

Estudio que compara los antibiticos sistmicos (orales o
inyectables) con los tratamientos tpicos para la secrecin tica
crnica asociada con perforaciones timpnicas subyacentes en 833
pacientes de cualquier edad.
Las gotas del antibitico ciprofloxacina (quinolona) fueron mejores
que sus pares orales o inyectables para el tratamiento. No se
detectaron beneficios al agregar tratamiento sistmico a los
antibiticos tpicos, aunque las pruebas fueron limitadas.
Se necesita ms investigacin para evaluar si puede haber menos
eventos adversos con las quinolonas tpicas que con los
tratamientos sistmicos alternativos.
OFTLMICAS
Formas Farmacuticas
Consideraciones Generales:
Estriles.
Estables.
No irritantes ni txicos.
Libres de partculas extraas o groseras (lquidos y
semislidos).
Componentes micronizados (semislidos).
Prevenir cristalizacin (soluciones).
Isotnicos (lquidos).
Contener de buffers y conservadores aprobados.
Envase adecuado.
Formas Farmacuticas
Oftlmicas
1. Gotas oftlmicas.- Disoluciones o Suspensiones
lig. viscosas. Vehculo generalmente acuoso.
pH cercano al de las lgrimas. Instilacin en
saco conjuntival. Estriles.
2. Pomadas o Ungentos.- Semislidos.
Administracin en margen de los prpados o
saco conjuntival. Estriles.
3. Insertos.- Slidos Polimricos. 1g-1mg. Anti
infecciosos, Descongestivos, etc. Estriles.


Gotas oftlmicas
Son preparaciones estriles, libres de
partculas extraas, ligeramente viscosas
y por lo general isotnicas, que contienen
uno o ms frmacos activos disueltos en
agua y cuya finalidad es la administracin
tpica ocular.
Son estables qumica y biolgicamente, y
no irritan la crnea.
Gotas oftlmicas: Usos
Denominamos colirios a las
preparaciones farmacuticas destinadas a
ser administradas en los ojos.
Son bsicamente medicamentos con
actividad antiinfecciosa o
antiinflamatoria, pero tambin para el
tratamiento de enfermedades propias del
ojo como el glaucoma.
Gotas oftlmicas: Usos
Asimismo, se usa esta denominacin para
los preparados oftlmicos que nicamente
tienen actividad lubricante, o para las
lgrimas artificiales que palian la
sequedad ocular.
Gotas oftlmicas: Consideraciones
Es importante considerar la toxicidad del
frmaco, la eleccin de agentes
amortiguadores y conservadores
adecuados, as como una esterilizacin y
envase apropiados.
De preferencia debe tener un pH cercano
al lquido lagrimal (entre 7,0 y 7,4).

Gotas oftlmicas: pH
Para lograr un pH adecuado, en algunos casos se
agregan algunas sustancias amortiguadoras como
el acetato de sodio y cido brico, que adems de
ser isotnicas, poseen una capacidad
amortiguadora mayor que la de los fosfatos y que
adems disminuyen notablemente la irritacin.
Las soluciones Sorensen, son tambin utilizadas
como vehculo en las soluciones oftlmicas, siendo
stas una combinacin de sales de fosfatos
monosdico y disdico, que se hacen isotnicas al
agregar NaCl
Gotas oftlmicas: Viscosidad
Aumentar la viscosidad de las gotas oftlmicas
reduce la posibilidad de que el frmaco sea
eliminado por el lagrimeo, y por lo tanto aumenta su
tiempo de contacto con la crnea, aumentando as
la eficacia teraputica del producto.
Los derivados de celulosa como metilcelulosa,
carboximetilcelulosa o hidroxipropilmetilcelulosa, en
concentraciones desde 0,25 a 1 % son los agentes
viscosantes ms empleados.
Gotas oftlmicas: Esterilidad
La esterilidad es primordial para no dotar al ojo
enfermo de una nueva lesin ocasionada por una
infeccin producto de una solucin oftlmica
contaminada.
Lo ideal es envasar las gotas oftlmicas estriles en
frascos monodosis, pero debido a los problemas en
su acondicionamiento y al elevado costo de
elaboracin, las preparaciones se presentan en el
mercado como multidosis, por lo que para
asegurar su esterilidad durante toda su vida til, es
imprescindible aadir conservadores.

Gotas oftlmicas: Conservadores
Los conservadores no deben ser irritantes,
ni txicos al tejido ocular, a pesar de un
uso prolongado, ser compatibles con los
dems componentes de la frmula y tener
una alta actividad bactericida frente a un
amplio espectro de microorganismos
Agente antioxidante % mximo
Bisulfito de sodio 0,1
Metabisulfito de sodio 0,1
Tiourea 0,1
cido
etilendiamintetraactico
0,1
Gotas oftlmicas: Antioxidantes
Gotas oftlmicas: Otros componentes
Al existir otras sustancias que pueden ser
adicionadas a las soluciones oftlmicas
como el etilendiaminotetracetato disdico,
utilizado como secuestrante de iones y el
polisorbato como tensoactivo, para
favorecer la solubilidad de ciertos
principios activos.

Gotas oftlmicas: Isotonicidad
La isotonicidad se logra aadiendo cloruro de
sodio u otra sal igualmente compatible con la
conjuntiva.
El lquido lagrimal tiene un valor de isotonicidad
que corresponde a una solucin al 0,9 % de
cloruro de sodio. Idealmente una gota oftlmica
deber tener ese mismo valor de isotonicidad.
Gotas oftlmicas: Isotonicidad
Los mrgenes considerados como irritantes
para el ojo, van de 0,6 a 2 % de cloruro de sodio
Algunas soluciones oftlmicas son
necesariamente hipertnicas para favorecer
absorcin y proveer de una adecuada
concentracin de ingredientes activos para una
accin efectiva.
Isotonocidad: Conceptos previos
Isoosmolaridad.- Dos o ms soluciones con
igual N de partculas osmticamente activas.
Independiente de su permeabilidad frente a una
membrana biolgica.
Isotona.- Dos o ms soluciones con igual N de
partculas osmticamente activas e impermeables
a una membrana semipermeable
( igual presin osmtica).
Isoiona.- Dos o ms soluciones con igual
composicin inica (cualitativa y cuantitativa).

Importancia de la Isotonicidad en
Gotas Oftlmicas
Un ojo enfermo es ms sensible que un
ojo sano.
Un ojo sensible lagrimea mucho, lo cual
diluye el frmaco administrado.
Se busca isotona con el lquido lagrimal y
con el plasma sanguneo, el cual tiene una
concentracin de 0,9 % p/v de NaCl.

Tcnicas para llevar una
formulacin a la Isotonicidad
A. Incorporar Cloruro de Sodio a la
formulacin hasta alcanzar un T
C
=0,52
(Descenso crioscpico).
Tcnicas para llevar una
formulacin a la Isotonicidad
B. Adicionar la cantidad exacta de agua a
los componentes para obtener una
solucin isotnica, y completar el
volumen con una solucin isotnica
(como por ejemplo, suero fisiolgico).
Y por qu Cloruro de Sodio?
Porque es impermeable a las clulas de la
conjuntiva
Y por qu Descenso Crioscpico?
Porque es la manera ms fcil de determinar la
tonicidad de una solucin.
Si adiciono un soluto no voltil a un solvente, el
punto de congelacin de dicho solvente
disminuye.
Qu significa Tc?
Representa la diferencia entre los puntos
de congelacin del solvente puro y de una
solucin con una concentracin
determinada de soluto.
Es PROPORCIONAL a la concentracin
MOLAL del soluto.
Ejemplo: Tc plasma =0,52
Cuando la concentracin molal de un soluto es
igual a 1, el Tc del solvente es igual a la
Constante Crioscpica (Kc).
Algunos ejemplos:
Kc agua = 1,86 una solucin acuosa 1 molal de
cualquier soluto se congelar a: -1,86 C.
Kc etanol = 1,99 una solucin etanlica 1 molal de
cualquier soluto se congelar a: -1,99 C.
EJEMPLO
Cuntos gramos de NaCl son
necesarios adicionar para hacer que
100mL de una solucin de Apomorfina
HCl al 1% p/v sea isotnica con el lquido
lagrimal?

Planteamiento
En tablas encontramos valores de Tc
para soluciones acuosas de distintas
sustancias en diferentes concentraciones.
Para Apomorfina HCl al 1% p/v: Tc =
0,08 C.
Para lgrimas y plasma (NaCl 0.9% p/v):
Tc = 0.52 C
Solucin Paso 1
Determinar cuntos grados de descenso
en el punto crioscopico me faltan para
alcanzar la isotonicidad.
Para alcanzar el Tc del lquido lagrimal
se necesita: 0,52 0,08 = 0,44 de
descenso en el punto crioscpico de la
solucin (NaCl).
Solucin Paso 2
Determinar a qu concentracin de NaCl
equivalen esos grados de descenso necesarios
para la isotonicidad.
Por tablas sabemos que con una concentracin
de 1%, el NaCl tiene un Tc de 0,58. Qu
concentracin de NaCl ser necesaria para
obtener un Tc de 0,44?
58 , 0
44 , 0 1 x
x
= 0.758%
Solucin Paso 3
Expresar los datos en las unidades
respectivas.
Tc(pdto. final) = Tc(Apomorfina 1%) + Tc(NaCl x%)
= 1% apomorfina + 0.758% NaCl
Como el volumen final es 100mL:
- Apomorfina HCl: 1 g
- NaCl: 0,758 g
- Agua esterilizada: c.s.p. 100mL
Soluciones Oftlmicas:
Precauciones
Ingredientes estriles.
Libre de partculas extraas.
Condiciones aspticas.
Pruebas esterilidad: Filtracin por membrana,
Inoculacin directa.
Preservantes (salvo que fueran de 1 sola
dosis).
No colorantes, salvo que cumplan alguna otra
funcin.
Suspensiones Oftlmicas:
Precauciones
Ingredientes estriles.
Condiciones aspticas.
Pruebas esterilidad: Filtracin por membrana,
Inoculacin directa.
Preservantes (salvo que fueran de 1 sola
dosis).
No colorantes, salvo que cumplan alguna otra
funcin.
Forma de Administracin de un Colirio
Fuente: Eugene Oregon Eye Care / Lasik Laser Refractive Surgery Office
Ungentos Oftlmicos:
Precauciones
Ingredientes estriles.
Condiciones aspticas.
Pruebas esterilidad: Filtracin por membrana,
Inoculacin directa.
Preservantes (salvo que fueran de 1 sola dosis).
No colorantes, salvo que cumplan alguna otra
funcin.
Partculas reducidas.
Envase estril y que evidencie uso posterior.
Base no irritante ocular.
Permitir difusin.


Forma de Administracin de un Ungento Oftlmico
Fuente: Eugene Oregon Eye Care / Lasik Laser Refractive Surgery Office
Fuente: Ocular Surgery News Europe/Asia-Pacific Edition. August 1, 2005
Administracin de Inserto Ocular en Infantes
(Neonatology Department of Robert Debr Hospital - Paris)
Retiro del inserto
Insertos
Oftlmicos
Fuente: Lacrisert Official FDA Information
Administracin de un inserto de Hidroxipropilcelulosa
Precauciones en el empleo de una
Forma Farmacutica Oftlmica

Manos limpias.
Evitar contacto con
otras superficies.
Nmero exacto de
gotas prescritas.
Envase bien cerrado.
No compartir.
Bibliografa
Vila Jato, J.L,. "Tecnologa Farmacutica", Vol. I y II, Ed. Sntesis, Madrid
(1997).
Faul i Trillo C. Tratado de Farmacia Galnica. Luzn 5. S. A. de Ediciones,
Madrid; 1993.
Remington, Farmacia, Tomo I, 19 ed. Editorial Mdica Panamericana,
Buenos Aires; 1998.
Le Hir, A. Farmacia Galnica. Masson, S.A, Barcelona; 1995.
Farmacopea Nacional Argentina VI Ed., Buenos Aires; 1978.
Thompson.J Prctica contempornea en farmacia.2ed. ed. Mcgrow Hill.
interamericana. (2005).
United States Pharmacopeia (USP 37NF 32).
Pharmaceutical dosage forms: Disperse systems. Volume 2. Edited by
Herbert A. Lieberman, Martin M. Reiger, and Gilbert S. Banker. Marcel
Dekker: New York. 1989