MEDROXIPROGESTERONA

MEGESTROL

Progestgenos:
Los ms utilizados son el acetato de
megestrol y el acetato de
medroxiprogesterona. Estaran indicados
en el tratamiento hormonal de primera
lnea en el carcinoma de endometrio. Su
indicacin en otros tumores como
mama y prstata es excepcional.

Su mecanismo de accin incluye la
inhibicin de la secrecin de LH y el
bloqueo de los rec. horm de
progesterona y andrgenos. Son bien
tolerados, efectos secundarios
aumento del apetito y peso, por lo que,
en dosis bajas, constituyen el trat de
eleccin del sndrome anorexia-
caquexia del paciente oncolgico y de
los pacientes con SIDA

En la premenopausia las clulas ductales
epiteliales de la mama normal presentan
las mayores tasas de mitosis durante la fase
luteal, coincidiendo con niveles altos de
estradiol y progesterona, pero no durante
la fase folicular en la que los niveles de
estradiol son los ms altos. Las acciones
que ejerce la progesterona en el cncer
de mama parecen no estar bien definidas.

. As, la respuesta celular a los progestgenos es
contradictoria; en unos casos en el tratamiento con
ciertos progestgenos se observa una inhibicin de
la proliferacin celular, en el caso de otros se
produce la estimulacin, otros progestgenos no
tienen efecto, y un ltimo tipo de compuestos
pueden dar lugar a una accin dual
. Por ejemplo, en estudios in vitro la
medroxiprogesterona-acetato ejerce un efecto
estimulador sobre clulas de cncer de mama
cuando es administrada durante un perodo corto,
pero puede comportarse como un inhibidor de la
proliferacin celular cuando el tratamiento es
prolongado.

Los progestgenos administrados a
grandes dosis han sido utilizados con
xito en el tratamiento del cncer de
mama como terapia endocrina de
segunda lnea. Uno de los efectos que se
persigue con ello es el bloqueo de la
sntesis y/o facilitar la inactivacin del
estradiol endgeno
la administracin de ciertos progestgenos
bloquea la actividad sulfatasa (y mRNA de
esta enzima); otros progestgenos inhiben
la conversin de estrona en estradiol, y un
tercer tipo estimulan la actividad
sulfotransferasa para la formacin de
sulfatos de estrgeno. Claramente estos
efectos estn teniendo lugar por la va de
la interaccin con receptores estrognicos.
Ejercen acciones directas sobre el control
de la proliferacin celular, de la apoptosis
y/o de la diferenciacin celular.

Los modelos in vitro que han sido
desarrollados para investigar los
mecanismos moleculares involucrados en
la accin antiproliferativa de los
progestgenos sin la interaccin con
receptores estrognicos han generado
resultados contradictorios.
As, se han desarrollado nuevas variantes
celulares utilizando clulas de cncer de
mama caracterizadas como ER(-) y PR(-),
que han sido transfectadas con PR.

En estas clulas el tratamiento con progesterona
inhiben la proliferacin celular y tambin la
capacidad invasiva, y por otro lado estimulan la
capacidad de adhesin. Estos efectos
anticancergenos se asocian con aumentos de la
expresin del inhibidor de cdk p21, y con
disminuciones en los niveles expresin de ciclina D1,
ciclina A y de ciclina B1.
En otros modelos ensayados, la progesterona parece
actuar disminuyendo la expresin de la protena wt-
p53 (y evitando su entrada en apoptosis), a la vez
que induce diferenciacin celular al activar la va
Akt/PI3 kinasa

La accin de los progestgenos sobre las
dianas moleculares descritas anteriormente
tiene lugar mediante mecanismos
mediados por la interaccin hormona-
receptor
. El receptor de progesterona tiene dos
isoformas, PR-A y PR-B, que se expresan en
concentraciones casi equimolares en el
tejido normal, pero en cantidades muy
variables en los tejidos tumorales.


En un estudio reciente se describen funciones
diferentes para ambos tipos de receptores
cuando son ensayados en clulas ER(+)
coexpresando un tipo de receptor PR, y
xenotrasplantadas en un modelo animal bajo
la influencia de 17 -estradiol (Sartorius et al,
2003). El trabajo muestra que los tumores que
expresan PR-A crecen a una velocidad menor
en relacin a los que slo expresan PR-B.
Adems, el tratamiento con tamoxifn inhibe
slo el crecimiento de tumores PR-A, mientras
que los tumores PR-B no se ven afectados.

. Estos resultados representan una prueba
de la existencia de tumores con un
fenotipo funcionalmente diferenciado
frente a la estimulacin estrognica. Los
hallazgos que se sucedan en esta lnea
abren otros campos de investigacin para
el diseo de nuevos agentes teraputicos
diseados en funcin del papel que juegan
ambos tipos de receptores, responsables
de ofrecer a los tumores una capacidad
de respuesta hormonal diferente.

Debido a los ltimos avances es evidente
que se necesita clarificar an ms los
mltiples y controvertidos efectos de los
diversos tipos de progestgenos, con
mecanismos de accin involucrados en el
control de la proliferacin celular, la
apoptosis o la diferenciacin celular. Por
tanto es an prematuro el esbozar un
modelo conteniendo la descripcin
mecanstica del papel que juegan los
progestgenos sobre las molculas de
control del ciclo celular.

PROGESTAGENO SINTETICO
ADMINISTRACION ORAL E IM
VIDA MEDIA 2 4 HORAS
METABOLISMO HEPATICO CP450, MAS DE
10 METABOLITOS
LA MAYORIA DE ESTOS METABOLITOS SE
ELIMINAN POR ORINA EN FORMA DE
CONJUGADOS GLUCURONICOS
Accin antiestrognica,
antiandrognica y antigonadotrpica.
Inhibe la secrecin de la gonadotrofina
hipofisaria con la consiguiente inhibicin
de la maduracin folicular y de la
ovulacin.


TOXICIDAD
HOT FLUSHES
EPOC
TEP
TEV
DISMERROA,AMENORREA
SIND. DE CUSHING
AUMENTO DE PESO
HTA
HEPATOCARCINOMA
NAUSEAS Y VOMITOS
ALTERACIONES EN LA VISION
INDICACIONES
CA DE ENDOMETRIO METTS
CA RENAL METTS
DOSIS 400MG A 1 G IM, CADA 7 DAS,
LUEGO MANTENIMIENTO X MES
Oral. Ads.:
- Tto. coadyuvante a la terapia estrognica
en mujeres menopusicas no
histerectomizadas: 5-10 mg/da, ltimos 10-
14 das de terapia estrognica.
- Amenorrea 2
aria
: 2,5-10 mg/da, 5-6 das;
comenzar da 16 21 del ciclo, pacientes
con atrofia de endometrio asociar un
estrgeno.



- Menometrorragia funcional: 2,5-10
mg/da, 5-10 das; comenzar da 16 21 del
ciclo. Controlada la perdida de sangre,
repetir 2 ciclos consecutivos.
- Esterilidad: 2,5-10 mg/da, a partir de la 2
mitad del ciclo.
- Tensin premenstrual: 2,5-10 mg/da, 5-7
das antes del final del ciclo.


.
- Dismenorrea: 2,5-10 mg/da, desde da 5 al 25
del ciclo.
- Endometriosis: 10 mg/8 h desde 1
er
da del
ciclo, 90 das consecutivos.
IM profunda. Ads.:
- Anticoncepcin: 150 mg administrar dentro
de los 5 1
os
das del ciclo menstrual, cada 3
meses.
- Terapia coadyuvante del carcinoma de
endometrio inoperante, recurrente y
metastsico: dosis inicial 400-1000 mg/sem.
Mantenimiento: dosis < 400 mg/mes

Composicin: Comprimidos 5 mg: Cada
comprimido contiene: Acetato de
Medroxiprogesterona 5
mg. Comprimidos 10 mg: Cada
comprimido contiene: Acetato de
Medroxiprogesterona 10 mg.

PROGESTAGENO SINTETICO
ADMINISTRACION VIA ORAL
BUENA ABSORCION GI
BIODISPONIBILIDAD 90%
UNION A PROTEINAS 95% ( transcortina, y
se acumula en tejido adiposo)
METABOLISMO HEPATICO
VIDA MEDIA 13- 105 HORAS
ELIMINACION X ORINA
TOXICIDAD
AUMENTO DE PESO, AUMENTO DE APETITO
HOT FLUSHES
TEP
TVP
NAUSEAS, VOMITOS
ALOPECIA
INSUFICIENCIA CARDIADA
HTA
HIPERGLUCEMIA
PARESTECIAS, CONVULSIONES
LEUCOPENIA, AUMENTO DE LDH
El megestrol es un progestgeno sinttico por
va oral que se utiliza como antineoplsico en
el cncer de mama, de rin o endometrio.
Tambin se utiliza para estimular el apetito en
pacientes con SIDA o con sndrome de
anorexia-caquexia relacionado con el cncer.
Tambin se utiliza para tratar las endometriosis,
los sofocos y el carcinoma de prstata. El
megestrol tiene una dbil actividad
glucocorticoide y mineralcorticoide pero no es
estrognico, andrognico o anablico

Mecanismo de accin
: el megestrol induce cambios secretores
en el endometrio, aumenta la temperatura
basal corporal, inhibe la funcin de la
pituitaria y provoca hemorragias en
presencia de estrgenos. No se conoce el
mecanismo de sus efectos antineoplsicos,
si bien se ha sugerido que la supresin de la
hormona luteinizante inducida por el
megestrol puede tener un efecto negativo
sobre las clulas neoplasicas

. El megestrol aumenta el metabolismo de
los estrgenos, disminuyendo sus
concentraciones plasmticas y, en
consecuencia suprime el crecimiento de
los tumores estrgeno-dependientes.


El megestrol estimula la diferenciacin y
mantenimiento del tejido endrometrial,
siendo efectivo en el tratamiento de la
endometriosis y del cncer de
endometrio.


El aumento de peso asociado a un
tratamiento con megestrol se debe a sus
efectos metablicos y estimulantes del apetito.
El megestrol y sus metabolitos interfiere con la
caquexia, una hormona que inhibe los enzimas
lipognicos de los adipocitos y que est sobre
expresada en los pacientes con cncer o
SIDA. El aumento de peso se produce en la
mayor parte de los pacientes a las 3 semanas
de ser tratados con este objeto.



Farmacocintica: el
se administra por va oral. Aunque parece ser
absorbido rpidamente en el tracto digestivo,
no se conoce la biodisponibilidad relativa
entre las diferentes formulaciones galnicas, ni
se sabe si su absorcin es afectada o no por la
presencia de alimentos. Por otra parte, la
biodisponibilidad absoluta, que se sita en las
proximidades del 90% , vara significativamente
de unos individuos a otros-

. El megestrol se une extensamente a las
protenas del plasma, en particular a la
transcortina, y tiende a acumularse en los
tejidos adiposos. Es completamente
metabolizado en el hgado.
La orina es la principal va de eliminacin,
siendo slo una pequea parte eliminada
en las heces. La semi-vida de eliminacin
es de 13 a 105 horas.

INDICACIONES
CA DE MAMA METTS- DOSIS 160 MG/DIA
CA DE PROSTATA METTS 120 MG/DA
CAQUEXIA Y ANOREXIA 1600 MG DA EN
2 TOMAS
CA RENAL METTS
CA DE ENDOMETRIO METTS
CA DE OVARIO METTS

Tratamiento de la anorexia, caquexia o
prdida de peso inexplicable en los
ancianos, enfermos de SIDA o en los
pacientes con anorexia inducida por el
cncer
Administracin oral:
Adultos: 800 mg/da administrados de una
sola vez. En algunos estudios clnicos las
dosis han oscilado entre 400 y 800 mg/da

Tratamiento de la endometriosis
Administracin oral
Mujeres adultas: las dosis recomendadas
oscilan entre 10 y 80 mg cuatro veces al
da


Tratamiento paliativo del cncer de clulas
renales recurrente, metastsico e
inoperable, del cncer de endometrio
metastsico e inoperable y del cncer de
mama o prstata recurrentes
Administracin oral
Adultos: 40mg cuatro veces al da. Son
necesarios al menos 2 meses para
comprobar la eficacia antineoplsica del
megestrol

Tratamiento de sofocos en mujeres cncer de
mama o en hombres con cncer de prstata
sometidos a terapia exenta de andrgenos


Adultos: se han administrado dosis de 20 mg v.o dos
veces al da durante 4 semanas a 97 mujeres con
cncer de mama y a 66 hombres con cncer de
prstata. Durante las 4 semanas el 70% de los
pacientes bajo megestrol mostr una reduccin del
50% frente al 20% de placebo. D general, son
necesarias 2 a 3 semanas para conseguir la mxima
eficacia del frmac

Dosis mximas en adultos: no existe
informacin sobre las dosis mximas de
megestrol aceptables en oncologa. En
el tratamiento de la anorexia/caquexia,
se admiten 800 mg como dosis mximas