Vous êtes sur la page 1sur 92

Cours de deuxime anne rsidanat

2013/2014


Service de Toxicologie
Ralis par: Yamoun Assia
Plan




1) Historique
2) Classification des antipileptiques
3) Mcanismes daction
4) Pharmacocintique des MAE
5) Principaux MAE
6) Interactions Mdicamenteuses
7) Suivi Thrapeutique
8) Toxicologie analytique

Conclusion




1) Dfinition
2) Classification
3) Etiologies
4) Physiopathologie
I. Epilepsie

II. Les antipileptiques


I. Epilepsie
1) Dfinition
Maladie neurologique chronique /trouble du
fonctionnement du cerveau caractris par la survenue
priodique +imprvisible des crises pileptiques .


Altration transitoire du comportement ,due des
dcharges lectriques excessives, soudaines, brves
dans une population de neurones du cerveau.


Caractrise par des crises brutales+brves,
d'altration de la conscience, d'activit motrice, de
phnomnes sensoriels ou de comportement inadapts.

2) Classification
Selon le type de crises pileptiques


Les crises tonico-
cloniques grand mal
Les myoclonies
Les crises toniques
Les crises atoniques
Les absences ou petit
mal
Crises partielles simples
Crises partielles
complexes

Symptomatiques : lsion crbrale( encphalite,
traumatisme, tumeur, Infections, dgnrescence ).

Cryptogniques : une cause
est suspect mais reste inconnue.

Idiopathiques .
3) Etiologies
4) Physiopathologie:

Glutamate
Aspartate

GABA
Altration de
linhibition
Exacerbation
de
lexcitation
R. NMDA
R. AMPA
R. GABA-A
Na
+
Ca
++
K
+
Na
+
Ca
++
Cl
-

Na
+

GABA
Glutamate
R. GABA-B
En cas
dpilepsie

II. Les antipileptiques
1) Historique
En 1857: Molcule de Bromure de potassium pour ces
proprits anti convulsivantes.

En 1912: Phnobarbital.

En 1937: Phnytone.

Annes 1960: Carbamazpine / Valproate de sodium.

Annes 1990 : Antipileptiques nouveaux dits
de 3me et 4me gnration.

2) Classification des AE
AE majeurs: Phnobarbital,
Phnytone, Valproate
AE mineurs: Vigabatrin,
Lamotrigine
Selon les gnrations
1
re
gnration
(<1960)
2me gnration
(1960-1989)
3me gnration
(1990-2000)
4me gnration
(>2000)

Phnobarbital (1912)
Phnytone (1938)
Primidone (1953)

Carbamazpine (1960)
Ethosuximide (1962)
Valproatedesodium(1967)
Progabide (1984)
Benzodiazpines

Vigabatrin (1990)
Gabapentine (1994)
Felbamate (1995)
Lamotrigine (1995)
Tiagabine (1997)
Topiramate (1998)
Phosphnytone (1999)
Oxcarbazpine (2000)

Lvtiractam (2001)
Zonisamide
Ganaxolone
Rmacmide
Losigamone
Prgabaline
Rufinamide
Rtigabine
Selon lefficacit
Selon le mcanisme Daction
Antipileptiques
classiques
Antipileptiques
nouveaux
3) Mcanismes daction des AE

2) Mcanismes daction des AE:
Transmission
glutamatergique
Transmission
GABAergique
Quantit en
GABA
Action directe
sur les Rc du
GABA
Agonistes
Quantit en
Glu
Action directe sur
les Rc du Glu
Antagonistes
Na
+
Ca+
+
K+ Cl-
Action sur les canaux Na
+
voltage-dpendants
Carbamazpine
Phnytone
Primidone
Valproate
Oxcarbazpine
Lamotrigine
Topiramate
Zonisamide
Phnobarbital [ ]
Inhibition des bouffes rptes de
potentiels daction de frquence leve
3) Mcanismes daction des AE
Action sur les canaux Ca
2+
voltage-dpendants
Rduction
Courant T
thosuximide
Valproate
Zonisamide
Lamotrigine
Diminue la formation des dcharges rptitives +
diffusion + empche la gense des absences.


3) Mcanismes daction des AE
Action sur la transmission GABAergique
3) Mcanismes daction des AE
Sur le systme GABA post synaptique:
Les benzodiazpines , les barbituriques.
Topiramate.

Sur le mtabolisme du GABA:

1)Inhibition de la GABA transaminase:
Vigabatrin.
2)Augmente la synthse du GABA (GAD):
Gabapentine.

Sur la recapture prsynaptique:
Tiagabine.


3) Mcanismes daction des AE
Action sur la transmission glutamatergique
Diminution des fonctions des synapses
excitatrices glutamate:

Les antipileptiques peuvent agir
comme antagonistes du rcepteur
glutamate(NMDA et non NMDA).
Diminution du flux sodique excitateur.


Felbamate
Topiramate
Lamotrigine


Dune manire gnrale
Peu solubles, mais absorption bonne.
Forte liaison aux protines plasmatiques.
Marge thrapeutique troite .
limination :
Surtout hpatique .
Quelques mtabolites actifs(Valproate,Carbamazpine).
Clairance plasmatique relativement lente.
4) Proprits pharmacocintiques AE
5) Principaux MAE
Objectifs
Bloquer les dpolarisations en chane.
Bloquer la synchronisation des dpolarisations.
Bloquer la propagation des dpolarisations.

Traitement symptomatique, prventif

Monothrapie recommande
5) Principaux MAE
Les AE de premire gnration
Phnobarbital
Prmidone
Phnytoine
Mphnytoine



5) Principaux MAE
Les AE de premire gnration
Phnobarbital
Gardnal

, Aparoxal

, Alepsal

(+la cafine).
.
:
Spcialits
RSA
Ac 5-phenyl-5 thyle BARB
Activit max :substitution en
position 5 /gpt phnyle.

F/barbituriques
Peu toxique
Peu onreux
Efficacit ++
Indication ++


Rsorption digestive
-Acide faible .
-Lente/Biodisponibilit 80-90%.
-Pic plasque : 30min-4 h.

Distribution

-Lente dans le SNC (urgence?).
-Passage transplacentaire/le lait.
-Fixation prot plasq:45-60 %.
Biotransformation -Hpatique par hydroxylation =>parahydroxyphenyl (inactif)
=>dihydrdiol phenobarbital
Induction enzymatique -Acclre sa propre biotransformation.

Excrtion
-Rnale :25% s/f inchange/ pH-dpendante.
-Bile: mtabolite inactif s/f glucuroconjugus .
-T =100h
5) Principaux MAE
Les AE de premire gnration
Toxicocintique
Phnobarbital
5) Principaux MAE
Les AE de premire gnration
- vie trs + /cintique rgulire .
-Rapport trs fixe entre dose administre/taux plasmatiques.
-Marge confortable entre dose utile et doses toxiques.
-Faible cot.
-Dlai d'action,limination lente.
- Effet inducteur enzymatique.
Phnobarbital
5) Principaux MAE
Les AE de premire gnration
Phnobarbital
.
:
Renforce linhibition synaptique par une action au niveau du
GABA-A/ canaux Cl

Mcanisme
daction
5) Principaux MAE
Les AE de premire gnration
Doses toxiques
Intoxication
aigue

Intoxication
chronique
Adulte :0.5g / Enfant :0.02g/kg
-Au debut: vomissement, signes nerveux de type
alcoolique,sdation.
-Coma calme, silencieux , dinstallation progressive.
-Respiration lente + profonde.
-PA modrment abaisse en rapport avec la vasoplgie.
-Hypothermie fr en cas dintoxication svre.

-Evolution: dans les cas graves la mort en 2-3j.
Tolrance, dpendance, sevrage

Toxicit
Phnobarbital
5) Principaux MAE
Les AE de premire gnration
vacuateur
Lavage gastrique, charbon activ.
Symptomatique
Ventilation assiste.
Remplissage.
Correction de lhypothermie.
purateur
Diurse osmotique alcaline.
Pas dantidote
Phnobarbital
Primidone
5) Principaux MAE
Les AE de premire gnration
Bonne rsorption dig, rapide et presque complte
Pic plasmatique: 3 h
A
Liaison protique faible
D
M
Urinaire.
T = 5-15h
E
-cest un Dsoxybarbituriques
-Prodrogue du phnobarbital
-Possde des effets AE avant
son mtabolisme.
Primidone
5) Principaux MAE
Les AE de premire gnration
Mcanisme d' action : Voisin du Phnobarbital.


Toxicit :

Lintoxication aigue est lorigine de coma dont les caractristiques sont
proche celles induites par les BRB.


Traitement :

-Lavage gastrique, charbon activ per os.
- Ventilation assist en cas de coma.
-Diurse osmotique alcaline .

5) Principaux MAE
Les AE de premire gnration
.
:
Spcialits
RSA
Phnytoine
Dihydan,Dilantin(f.sodique).

F/ hydantoines
Diphnylhydantoine
Non sdatif
Trt de second intention
Phnytoine
Cintique non linaire

Rsorption digestive
-Absorption orale lente/variable /incomplte
-Biodisponibilit difficile dterminer -non-linarit 20-90%
-Pic plasmatique:3-12heures

Distribution

-Cintique varie selon de la dose.
-Fixation prot plasm: 90 %.
-Se distribue rapidement dans tous les tissus /VD=0.6 L/kg.

Biotransformation
-Hpatique par hydroxylation =>parahydroxyphenyl
(inactif).
-Le mtabolisme enzymatique est saturable.
Induction
enzymatique
+++


Excrtion
-Rnale:5% s/f inchange.
-Bile: mtabolite inactif s/f glucuroconjugus .
-T =20-60 h (10j si surdosage).

5) Principaux MAE
Les AE de premire gnration
Toxicocintique
5) Principaux MAE
Les AE de premire gnration
Phnytoine
5) Principaux MAE
Les AE de premire gnration
Diminue lexcitation synaptique /Blocage des canaux Na
+
v-dp
.
:
Mcanisme
daction
Phnytoine
5) Principaux MAE
Les AE de premire gnration
Doses
toxiques
Intoxication
aigue

Adulte=1g / Enfant=0.01g/kg
-Troubles digestives .
-Troubles neurosonsoriels .
Il existe pour ces effets une corrlation avec les taux sanguins :
Nystagmus, troubles visuels (25 30 ug/ml).
Ataxie, vertige (30 40 ug/ml).
Trouble de conscience, agitation, hallucination
-Le coma saccompagne de signes pyramidaux.
-La dpression respiratoire (40g/ml).
-Troubles cardiovasculaires.
-Troubles hmatologiques.
-Troubles dermatologiques .
-Troubles endocriniens : hyperglycmie/ Effet diurtique (-) ADH.

Toxicit
Phnytoine
5) Principaux MAE
Les AE de premire gnration
Large spectre
-Cintique non linaire ( partir d'un certain seuil l'augmentation
minime de la dose entrane une brutale lvation du taux
plasmatique entranant des signes d'intoxication), l'ajustement de la
posologie ncessite des dosages plasmatiques rpts.
-Difficile manier.
-Effets dermatologiques marqus.
-Puissant effet inducteur enzymatique.
-Chez enceinte le risque de malformations.
Phnytoine
5) Principaux MAE
Les AE de premire gnration
vacuateur
Lavage gastrique, charbon activ.
Symptomatique
Ventilation assiste si coma.
Diazpam si convulsions.
Lactate ou bicarbonate de Na si trouble de conduction.
purateur
Diurse force et hmodialyse peu efficaces.
Pas dantidote
Phnytoine
5) Principaux MAE
Les AE de premire gnration
Mphnytoine
Toxicocintique:
- A=V.O+++Rapide
- M=hpatique

Mphnytoine -->5.5 phnyle thyle hydantoine actif -->mtabolite inactif-->urine
Toxicit:
-Il est possible que la toxicit de la mphnytoine rsulte de la formation
dintermdiaires oxydes arniques au cours de lhydroxylation.

-Elle entrane moins dataxie, dhyperplasie gingivale, de troubles gastriques que la
phnytoine et moins deffets sdatifs que le phnobarbital.

-Prsente souvent effets toxiques svres :rashs morbiliformes, fivre,
lymphadnopathies, agranulocytoses, LED

N-dmthylation
Hydroxylation
Conjugaison
Hydantoines
3 mthyle 5,5 phnyles thyle hydantoine
5) Principaux MAE
Les AE de deuxime gnration
Carbamazpine -Tgretol

Ethosuximide - Zarontin


Acide valproque - Valproate de sodium

Les benzodiazpines


5) Principaux MAE
Carbamazpine -Tgretol
Les AE de deuxime gnration
-Cest un driv diminostilbne.
-Proches des ADT.
-Traitement de second intention.
-Prvention des rechutes.
Spcialits
RSA
Une seule spcialit : Tegrtol
Grpt carbamyl 5:
indispensable pour
lactivit anticonvulsivante
5) Principaux MAE
Les AE de deuxime gnration

Carbamazpine -Tgretol

A -VO lente .
-Pic plasmatique 4-8h jusqua 24h.

D
-Fixation prot plasmatiques: 75-80 %.
-Se distribue rapidement dans tous les tissus.
- [C plasmatique]/[C crbrale]1.


M
-97%
-Epoxydes actif carbmazpine 10-11 poxyde :Majeur.
-Carbamazpine 10-11 transdihydrodiol inactif: Mineur.
-Inducteur enzymatique .

E
-Fcale (30%) et rnale des mtabolites.
- Cycle entrohpatique.
- Environ 2% du produit dorigine dans lurine /1% bile.
-Demi-vie : 10-25 heures/Mtabolite poxyde : 5 8 heures.
Toxicocintique
5) Principaux MAE
Les AE de deuxime gnration
5) Principaux MAE
Carbamazpine -Tgretol
Les AE de deuxime gnration
Blocage des canaux Na+ voltage dpendant
Mcanisme
daction
Dose toxique:
Adulte : 3g / Enfant : 30 mg/kg / 20 g : mortelle

Toxicit aigue:
-Troubles de conscience un coma qui peut tre profond et
saccompagner de signes extrapyramidaux et anticholinergiques.
- Convulsions.
- Dpression respiratoire.
- Troubles cardiaques.
5) Principaux MAE
Les AE de deuxime gnration
Carbamazpine -Tgretol
Toxicit La carbamazpine dprime le SNC et les centres respiratoires +
effet stabilisant membranaire troubles cardiaques

Traitement:
- Lavage gastrique,Charbon activ.
- Benzodiazpines.
- Solut hypertonique de Na+ si troubles intraventriculaires.


5) Principaux MAE
Les AE de deuxime gnration
Carbamazpine -Tgretol
5) Principaux MAE
Ethosuximide -Zarontin
Les AE de deuxime gnration
5) Principaux MAE
Les AE de deuxime gnration

Ethosuximide - Zarontin
A -VO rapide et complte .
-Pic plasmatique 3h.
D
-Liaison aux protines plasmatiques: non significative 6-10%.
-Vd=0.7l/kg
M -Hpatique ; driv hydroxythyl inactif.

E
-Urinaire , s/f glucuronoconjugue et hydroxythyle.
- 25% sous forme inchange.
-T =40-50h .
Toxicocintique
5) Principaux MAE
Ethosuximide - Zarontin
Les AE de deuxime gnration
courant Ca++ courant T impliqu dans
la gense de labsence.
Mcanisme
daction

Doses toxiques:
Adulte :4g / Enfant :0.05g/kg

Toxicit aigue:
- Troubles digestifs (anorexie, nauses, vomissements).
- Manifestations neurologiques rares (somnolence, cphales, ataxie).
- Psychiques (irritabilit, troubles psychotiques) ou hmatologiques
(leucopnie).
Ethosuximide - Zarontin
5) Principaux MAE
Les AE de deuxime gnration:
5) Principaux MAE
Les AE de deuxime gnration:
Acide valproque - Valproate de sodium
-Cest le dipropylactique.
-Valproate de Na+.
-Actif sur les diffrentes formes de lpilepsie.
-Surdosage frquent.
Spcialits
RSA
DEPAKINE
-Les acides chanes non ramifis nont
pratiquement pas deffets.
-Lamide de lacide valproique est =2 fois plus actif
que la molcule mre.
5) Principaux MAE
Les AE de deuxime gnration:
Acide valproque - Valproate de sodium
Sa configuration spatiale est proche de celle des acides gras avec
lesquels il entre en comptition lors de:

* Son transport

*Son mtabolisme intra mitochondrial

* Son limination
Toxicocintique
5) Principaux MAE
Les AE de deuxime gnration
Acide valproque - Valproate de sodium

Acide valproque
A -Rapide +totale 96-100% .
-Pic plasmatique 1-4H.
D
-Forte liaison protique 80 94 %.

M
-Hpatique : Drivs glycuroconjugus.
Drivs oxyds actifs.
(Ac 2propyl2pentenoique, Ac 2propyl4pentenoique)
-Inhibiteur enzymatique.

E

-Excrtion : Urinaire des mtabolites .
Cycle entrohpatique (7%) .

-Demi-vie : 6-15 heures.

Toxicocintique
5) Principaux MAE
Les AE de deuxime gnration
-Antipileptique mixte.
-Inhibe canaux Na
+
v-dep + favorise l'entre de Cl
-
par effet
GABA-mimtique ( inhibiteur de la GABA T+ stimuler GAD)
Acide valproque - Valproate de sodium
Mcanisme
daction
5) Principaux MAE
Les AE de deuxime gnration
Acide valproque - Valproate de sodium
Toxicit
Dose toxique : Adulte : 3g / Enfant : 50 mg/kg
Signes cliniques :Essentiellement neurologiques + troubles de la conscience,
coma parfois trs profond.
Des altrations hmodynamiques avec bradycardie+collapsus cardiovasculaire.
Sur le plan biologique: Les anomalies mtaboliques les plus fr sont
l'hyperammonimie et l'hyperlactatmie avec un trou
anionique lev.
Il existe dans la littrature quelques observations d'intoxication fatale, le dcs
survenant dans un contexte d'oedme crbral avec hyperammonimie.
La plupart des intoxications aigus ont une volution
favorable malgr l'ingestion de doses parfois massives
5) Principaux MAE
Les AE de deuxime gnration
Acide valproque - Valproate de sodium
Toxicit
5) Principaux MAE
Les AE de deuxime gnration
Acide valproque - Valproate de sodium
Toxicit
Toxicit chronique :

-Hpatite fulminante souvent mortelle.
-Lexamen anatomopathologique mee une statose micro vsiculaire.
-Lincidence diminue lorsque le valproate est utilis en monothrapie,ce qui
laisse suggrer les autres antipileptiques avec augmentation du taux de
certains mtabolites actifs(4 ne valproique hpatotoxique).

5) Principaux MAE
Les AE de deuxime gnration
vacuateur Lavage gastrique, charbon activ.
Symptomatique
Intubation .
Ventilation assiste.
Remplissage.
purateur
Hmodialyse.
Antidotal
Acide valproque - Valproate de sodium
L-carnitine : Corriger le dficit en carnitine.
Il n'y a pratiquement pas d'effets indsirables et aucune
contre indication l'administration du mdicament.

Clonazpam
Rivotril
Mode daction:
la transmission GABAergique:
*potentialisation de son action.
* la frquence d'ouverture du
canal Cl
-.

Les benzodiazpines
5) Principaux MAE
Les AE de deuxime gnration
Doses toxiques :
*valium adulte :0.5g,
enfant :0.005g/kg.
*Clonazepam adulte :0.01g,
enfant :0.001g/kg
BZD anti-pileptiques :

Diazpam (VALIUM)

Clonazpam (RIVOTRIL)
Diazpam
(VALIUM)
Les benzodiazpines
entranent :

accoutumance /dpendance,
limitant leur emploi dans le
traitement chronique des
pilepsies ; avec rcurrence
des crises pileptiques
larrt brusque du traitement.
La
1/3 des patients pileptiques continue faire des crises
malgr un trt antipileptique correctement prescrit,
Les effets secondaires des AE classiques .
5) Principaux MAE
Les nouveaux antipileptiques
Envisager dautres alternatives:
Efficacit au moins superposable celle des
anciens antipileptiques.
Pharmacocintique plus simple et une meilleure
tolrance clinique .
Moins dinteractions mdicamenteuses.

1) Gabapentine : Neurontin
2) Felbamate : Taloxa
3) Tiagabine : Gabitril
4) Lamotrigine : Lamictal
5) Topiramate: Epitomax
6) Oxcarbazpine : Trileptal
7) Prgabaline: Lyrica
8) Levetiracetam: Keppra
9) Zonisamide: Zonergan
10) Vigabatrin : Sabril


1) Gabapentine - Neurontin
Les nouveaux antipileptiques
5) Principaux MAE
Gabapentine Analogie Structurale au GABA
Cintique
A: Transport intestinal saturable .
D: Pas de liaison aux pr plasmatiques .
M: Non mtabolis
E: Excrt inchang dans les urines.
Demi-vie : 6 h .

Mcanisme daction

Elle agirait probablement par facilitation de la transmission
GABAergique, mais par un mcanisme mal lucid.
Toxicit
Donnes pauvres: molcule trs bien tolre .
Asthnie,cphals,nauss,vomissements,somnolence,
vrtiges, convulsions.

5) Principaux MAE
Les nouveaux antipileptiques
2) Felbamate - Taloxa
Pharmacocintique varie si la prise se fait en monothrapie ou en association.
Mcanisme daction
Soit par: - canaux Na
+
et Ca
2+
.
- systme glutamatergique.
+ effets GABAergiques.
Toxicit
* 4000 12000 mg/jr= effets II
aires
svres:insomnie, irritabilit,
nauses, anorexie+anmies aplasiques/insuffisance hpatique aigu.

*> 40000 mg=intoxication plus importante.
Cest un analogue structural du meprobamate
5) Principaux MAE
Les nouveaux antipileptiques
3) Tiagabine - Gabitril
Pharmacocintique
La cintique linaire. ni inducteur, ni inhibiteur
A= 89%.
D=Fortement lie aux protines (96%).
M=Presque totalement hpatique.
E=Dans les selles
T =5-8h(2-3h si co-mdication avec des AE inducteurs enzymatiques) .
Mcanisme daction
* la transmission GABAergique en rduisant la recapture du GABA par
inhibition du transporteur spcifique du GABA.
*Cest la seule substance qui agit sur le transport du GABA.
Toxicit
- La dose toxique= 300 mg.
- Nauses et douleurs abdominales ; Vertiges ; Nervosit ; Tremblements.
- Difficults de concentration ; Dpression ; Asthnie ; Psychose ; Eruptions
cutanes.
5) Principaux MAE
Les nouveaux antipileptiques
4) Lamotrigine - Lamictal
Mcanisme daction

-Blocage des canaux Na+ volt-dpendants.
-Inhibition du relargage du glutamate.
Cintique
-Absorption gastro intestinale totale .
-liminations rnale et hpatique.
T en monothrapie 29 h
Effets indsirables Atteintes cutans graves,vertige,somnolense,diplopie, agressivit.
5) Principaux MAE
Les nouveaux antipileptiques
5) Topiramate - Epitomax
Mcanisme daction

2 hypothses : Blocage des canaux sodium .
Augmentation de lactivit GABA.
Cintique
-Linaire .
-Liaison aux protines : 13 17 % .
-Mtabolis 20 %.
-limination rnale et hpatique.
T en monothrapie 21 h
Effets indsirables
- Lithiase urinaire phosphocalcique.
-Vertige, ataxie, somnolence, perte de poids.
5) Principaux MAE
Les nouveaux antipileptiques
6) Oxcarbazpine - Trileptal
-Driv tricyclique.


-Proprits thrapeutiques=carbamazpine /Cest pas un inducteur enzymatique.

La cintique :

-Rapidement + presque totalement absorbe .
-Se transforme trs rapidement en un mtabolite actif :10-hydroxyl
-La demi-vie de loxcarbazpine est brve :1 - 2,5 heures
-Mtabolite plus longue: 10 25 heures
-Mtabolise par rduction +conjugaison
-Pas de driv poxyde --les interactions mdicamenteuses /- effets secondaires

5) Principaux MAE
Les nouveaux antipileptiques
6) Oxcarbazpine - Trileptal
5) Principaux MAE
Les nouveaux antipileptiques
6) Oxcarbazpine - Trileptal
Mcanisme daction :
-Agit essentiellement par le biais de son mtabolite principal : le 10-OH-carbazpine.
-Son mode daction reste encore inconnu.
-Agirait probablement par inhibition des canaux Na+voltage-dpendants.
-Bloquerait galement les canaux calciques dans les neurones corticaux.

Effets indsirables :
Les effets secondaires les plus frquents sont habituellement peu marqus: fatigue,
ataxie, cphales.
Les rashs cutans sont moins frquents quavec la carbamazpine et il ny a pas de
raction allergique croise.
Par contre, lhyponatrmie est plus frquente (25%), mme si elle est le plus
souvent sans consquence clinique; elle incite la prudence chez le sujet g.

5) Principaux MAE
Les nouveaux antipileptiques
7) Prgabaline - Lyrica
Mcanisme daction Blocage des canaux calciques.
Mtabolisme
Liaison aux protines : 0 %.
limination rnale.
T en monothrapie 5 7 h
Effets indsirables Somn/vertiges/confusion/irritabilit/diplopie.
5) Principaux MAE
Les nouveaux antipileptiques
8) Levetiracetam - Keppra
Mcanisme daction Inconnu
Mtabolisme limination par voie rnale
T en monothrapie 7 h
Effets indsirables Somnolence,vrtiges et asthnie
5) Principaux MAE
Les nouveaux antipileptiques
9) Zonisamide - Zonergan
Mcanisme daction

Blocage des canaux calciques et sodiques Inhibe le relargage
du glutamate et renforce lactivit GABA
Mtabolisme liminations par voie rnale et hpatique
T en monothrapie 60 h
Indications pilepsies partielles avec ou sans gnralisation
Effets indsirables Somnolence,vertiges,anorexie,ruption cutane et lithiases rnale
5) Principaux MAE
Les nouveaux antipileptiques
10) Vigabatrin -Sabril

Mcanisme daction

Spcifique: Inhibiteur irrversible de GABA-T .
Augmente le taux de GABA .
Cintique
-La rsorption est bonne (60 80%) et la cintique reste linaire dans
la fourchette thrapeutique.
-Il ny a ni mtabolisme, ni liaison aux protines, ni induction
enzymatique.
Toxicit
- Bien tolr .
- La dose toxique 7,5 30 g chez ladulte.
- Les donnes dintoxications aigus sont pauvres. La littrature
rapporte un cas de surdosage ayant entran des troubles neuro-
psychiques associant dsorientation, agitation intense et dlire suite
lingestion de 60 g de vigabatrin.

6) Interactions mdicamenteuses
Fraction lie inactive
Fraction libre active
Antipileptique
Mdicaments liaison
plasmatique
Risque de surdosage
Ncessit de
rajustement de la dose
Mtabolisme Hpatique
AE Molcule inactive
1- Inducteur enzymatique
Diminution des Tx plasmatiques de lantipileptique
Inducteur enzymatique
Phnobarbital
Phnytoine
Carbamazpine
Ncessit de rajustement de la dose
Mtabolisme Hpatique
AE Molcule inactive
2- Inhibiteur enzymatique
Augmentation des Tx plasmatiques de lantipileptique.
Inhibiteur enzymatique
Valproate de sodium
Ncessit de rajustement de la dose
6) Interactions mdicamenteuses
Interactions entre antipileptiques
Ltude dinteractions surtout dordre cintique est importante car :


-Intervalle thrapeutique troit.

-Administrs chroniquement.

-Frquemment prescrit en combinaison.
6) Interactions mdicamenteuses
MAE1 MAE2 Effets Mcanisme dinteraction


Phnytoine
-Carbamazpine


-Phnobarbital


-Oxcarbazpine
- [ ] p de phny


-[ ] varie


- [ ] phny
-Induction enzymatique.


-Comptition au niveau du site
dhydroxylation.

- clairance de phny.


Ac.valproique
-Phnobarbital


-Phnytoine


-Felbamate
- [ ] valproate


- [ ] valproate


- [ ]valproate
-Induction enz.


-Induction enz.


-Inhibition enz.
6) Interactions mdicamenteuses
MAE1 MAE2 Effets Mcanisme dinteraction


Carbamazpine
-Phnytoine
-Phnobarbital


-Lamotrigine
- [ ] carbamazpine



- [ ] carbamazpine
-Induction enz.



-Interaction pharmacodynamique ?

Lamotrigine
-CRZ, PB, PH

-Ac.valproique
- [ ] lamotrigine

- [ ] lamotrigine
-Induction enz.

-Ralentir lelimination.
Tiagabine
CRZ, PB, PH - [ ] -Induction enz.
6) Interactions mdicamenteuses
Interactions avec les oestroprogestatifs
-Tous les anticonvulsivants de premire gnration, inducteurs enzymatiques,
interagissent avec les oestroprogestatifs ce qui implique une pilule contraceptive
macrodose.


-En dehors du topiramate ,les anticonvulsivants de seconde gnration sont
considrs comme n'interfrant pas avec les oestroprogestatifs.

- L'oxcarbazpine est beaucoup(-)inducteur enzymatique que la carbamazpine.
6) Interactions mdicamenteuses
Nouveaux anticonvulsivants et autres mdicaments
A l'inverse des anticonvulsivants de 1 gnration qui prsentent d'innombrables
interactions PK et PD , les nouveaux mdicaments ne prsentent pas ce genre
d'inconvnients.

1) L'lvation des taux plasmatiques de la Gabapentine par la cimtidine et
ceux de la Tiagabine par l'rythromycine .

2) La diminution des taux de la digoxine par le Topiramate .

3) L'acclration du mtabolisme de la Lamotrigine par le paractamol.

7) Suivi thrapeutique des AE
Stratgie pour ajuster les doses administrer dun mdicament en utilisant la
mesure de la concentration plasmatique fin de:
Assurer efficacit maximale vis--vis de la pathologie traiter.
Minimiser le risque de toxicit li lusage du mdicament.
Dfinition du Suivi thrapeutique:
*Index thrapeutique (IT) troit et gravit des effets lis une toxicit
*Interactions mdicamenteuses
*Variabilit interindividuelle de la cintique de lA.E.
Le suivi thrapeutique des AE est utile car:
Indication: Les pileptiques en dbut de trt.
Les pileptiques non stabiliss .
Les pileptiques stabiliss mais dont ltat intercritique nest pas parfait.
Les pileptiques stabiliss mais dont la situation se modifie.

7) Suivi thrapeutique des AE
Limites du suivi thrapeutique:
Les paramtres pharmacocintiques dans le sang ne refltent que
de loin ce qui se passe dans le SNC.

Seule la molcule mre est dose, alors que les mtabolites
peuvent tre actifs ou toxiques .

La relation reliant la concentration (pharmacocintique) l'activit
(pharmacodynamie) est souvent complexe .
8) Toxicologie analytique
1) Prlevement
Le prlvement doit tre
ralis l'tat d'quilibre
pharmacocintique, obtenu
aprs 5 demi-vies.
On prlve lors de la
survenue des signes cliniques
dintoxication.
sang,urines,LLG
srum ou plasma hparin
La recherches
toxicologiques
suivi thrapeutique
2)Extraction
* Extraction acide : par lther diethylique, concerne le phnobarbital,carbamazpine,
valproate de Na+,phnytoine et thosuximide
* Extraction alcaline : par le dichloromthane, concerne la carbamazpine et
benzodiazpines.

5 6 jours : carbamazpine
3 4 jours : le valproate
15 30 jours : le phnobarbital
aprs 7 8 jours : la phnytone.


Le prlvement doit tre fait juste avant la premire prise de la journe sauf
pour le phnobarbital qui prsente une demi-vie longue, et pour lequel le
prlvement peut tre fait nimporte quel moment.

8) Toxicologie analytique
3) Dtection
A. Techniques colorimtriques
1)Techniques
directes
Carbamazpine :
*Diluer lchantillon dans 1 ml de chloroforme, ajouter 0,2 ml dune solution
dhypobromite de Na,agiter pendant 1 mn bleu-violet (limite de dtection = 250 g/ml).
*Fluorescence vert-jaune avec lacide orthophosphorique.
AE Ractif couleur
Phnobarbital

Liebermann rouge orang
nitrate de Hg noire
Phnytone

Liebermann rouge orang
nitrate de Hg noire
Acide valproque chlorure ferrique orange
8) Toxicologie analytique
2)Ractions
aprs
extraction
Carbamazpine :
Dissoudre le rsidu alcalin avec 1 ml de trichloromthane ;
Ajouter 0,2 ml dhypobromite de sodium ;
Mlanger pendant 1 mn
Valproate de sodium :
Reprendre le rsidu acide avec 1 ml dthanol ;
+quelques gouttes de chlorure ferrique (FeCl3).
Phnytone :
Phnobarbital : Raction de Parri
Reprendre le rsidu sec de lextractum acide par 1 ml dthanol
+quelques gttes de nitrate de cobalt 33 % dans lthanol ;
+quelques gttes de dithylamine 1% dans lthanol.
violet
orange
ractif de
Liebermann
nitrate
dargent
violet
B. Spectromtrie UV
Acide valproque : Non caractristique du fait de la faible absorption du valproate
dans lUV.
Phnytone : Deux pics dabsorption dans le mthanol 258 et 264 nm.
Ethosuximide : Un pic dabsorption 244 nm dans une solution aqueuse acide.
Carbamazpine : Deux pics dabsorption dans le mthanol 237 et 285 nm.
Phnobarbital : Les maximum dabsorption sont :
max = 239 nm dans un tampon borax (0,05M) pH 9,2 ;
max = 254 nm dans une solution dhydroxyde de sodium(1M) pH 13.
8) Toxicologie analytique
3) Dtection
C. Chromatographie sur couche mince
8) Toxicologie analytique
3) Dtection
Benzodiazpines : *La diazocopulation .
*Fluorescence jauntre en UV avec l Ac.phosphorique.
*Coloration gris violac avec l iodoplatinate.

Phnobarbital : *Lemaire spot blanc sur fond noir/Rf=0.5.
Phnytoine : * Liberman : coloration rouge orang.
*NO3Hg : coloration noire.
*Koppamy-Zwikker : violet/ Rf=0.3.
Acide valproique : *R action avec FeCl3 : coloration orange.
* Lemaire : spot blanc .
Carbamazpine : *Fluorescence jaune avec le phosphocrique /H3PO4.
*Couleur jaune verdtre avec le KMnO4Rf=0.73.
a. Techniques
colorimtriques
Diazo Copulation:
Lhydrolyse acide et chaud des benzodiazpines (AE) et de leurs mtabolites
formation dune amine aromatique I
aires
diazocopulable de coloration violette,
caractriser et doser par spectrophotomtrie 550nm.

b. Techniques
immunologiques
Mthodes par comptition en
phase homogne
Mthodes par comptition
en phase htrogne
FPIA /EMIT
8) Toxicologie analytique
4)Dosage
c. Techniques
chromatographiques
RIA/ELISA /FIA
HPLC,
CPG,CPG/SM,
HPLC/SM
Conclusion
Malgr les inconvnient que prsentent les anciens AE, ils
restent trs utiliss pour leur efficacit mais aussi en
partie en raison de leur prix faible, et surtout cause de
la connaissance de leurs effets indsirables, leurs
toxicit, et leurs mthodes de dosages.


4) Physiopathologie: