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Cours de premire anne rsidanat 2012/2013

Service de Toxicologie

Facteurs influenant
la toxicit
Ralis par : Yamoun Assia

Plan du cours
I/ Introduction.
II/ Facteurs lis au toxique.
III/ Facteurs lis lhte.
IV/ Facteurs lis lenvironnement.
V/ Interactions toxicologiques.
VI/ Tolrance et intolrance.
VII/ Conclusion.

I/Introduction
Etudes
Toxicit
aigue

Toxicit
chronique
Toxicit
relative des
xnobiotiques

Valeur
Indicative

Non
prdictive

I/Introduction
Toxicit

Proprit
inhrente
Nature/ Etendue des
manifestations
toxiques

Facteurs
Toxique

Interactions

Hte

Environnement

II/ Facteurs lis au toxique


1-Structure chimiquee.
2-Caractristiques physico-chimiques.
3-La dose/ Concentration du toxique.
4-Puret de produit.
5-Voie de pntration.
6-Rapidit dadministration.
7-Biotransformation/nature des mtabolites.
8-Nature du vhicule associ.
9-Affinit du toxique /organe cible.

1-Structure chimiquee:

Relation structure-activit.
Ex :Benzne /Tolune

2-Caractristiques physico-chimiques:

Taille des particules : fibres damiante

Figure : Dposition des poussires dans les voies


respiratoires.

Volatilit (tension de vapeur) des gaz et des vapeurs :


Ex : Parathion et Hg.
Solubilit et degr dionisation :
*Etape de rsorption de xnobiotique.
*L'absorption sera favorise :sous forme non ionise/plus
lipophile *phnomne de transport passif.

3-La dose/ Concentration du toxique:


Cest la dose qui fait le poison .
Sola dosis fecit venenum
Paracelse (1493-1541)
Les acides corrosifs : plus toxiques sous forme
concentre quen solution dilue.
NB: Diffrence de degr de toxicit (DL50)
une faible toxicit :sel de table(DL50:3000mg/kg)
une forte toxicit :les dioxines (DL50:0,02mg/kg)

4-Puret de produit:
Le risque toxique majeur vient
souvent de lexistence des
impurets toxiques dans un
produit qui est normalement non
toxique.
Ex: antimoine(Sb) qui renferme de
larsenic et du plomb/tolune
contenant du benzne.

5-Voie de pntration:
Cest de la voie de pntration que dpend :
biodisponibilit /toxicit.
Le classement par ordre de gravit
croissante : voie cutane/
digestive/pulmonaire/ parentrale(100%)
On observe pour une mme substance toxique
des variations considrables du taux
dabsorption selon la voie qui a t emprunte .
Ex: Plomb ; 50% en cas dinhalation / 5% aprs
ingestion.

Ex :DL 50 dichlorvos/rat:

6-Rapidit dadministration:
Une injection I.V rapide est plus
dangereuse quune injection lente.
Les anesthsiques gnraux
(Penthotal) / injects lentement : viter
une surcharge brutale des organes.

7-Biotransformation/nature des mtabolites:

Le mtabolisme :dtoxification (cas le plus


frquent)/ bioactivation .
Ex : Parathtion/Paraoxon

Cyto P-450
monooxygnase
Parathion
inactive

Paraoxon active

8-Nature du vhicule associ:

Produits (voie transcutane)


vhicule
huileux
Augmentation de la toxicit
(passage rapide travers la barrire cutane) .

Neuroleptiques Alcool
Augmentation
de la toxicit ( passage rapide travers
l'estomac suite a une fluidification de mb).

9-Affinit du toxique /organe cible:

Affinits physico-chimiques:
Ex :Les solvants / affinits pour les lipides
*Elle explique
leur fixation dans les tissus riches en
CO
lipides tels que les centres nerveux.
*Effets narcotiques plus ou moins accentus.

Hb

poumon

Paraquat
Affinit
chimique: qui est lorigine de laction
particulire quexerce le toxique sur certains
constituants cellulaires.
Ex: bryllium et son affinit pour les phosphates
+sonDigoxine
action stimulante sur la
lacticodeshydrognase .

cur

III/ Facteurs lis lhte


1/ Espce.
2/Diffrence de sensibilit dans la mme espce:
A*Le polymorphisme gntique .
B *Sexe et tat hormonal .
C*Gestation.
D *Age.
E*Poids.
F*Etat nutritionnel.
G*Etat physiologique .
H* Etat pathologique.
I*Etat psychosocial .

1/ Espce:
Les Diffrences deffets toxiques dune espce lautre
sont connues depuis longtemps, la connaissance dans ce
domaine a t utilise par ex pour dvelopper des
pesticides plus toxiques pour les espces nuisibles que
pour lhomme et les autres mammifres.
Ex : DL 50 pour le CHLORPYRIFOS (OP) / voie orale

Diffrence de cintique

* labsorption, la distribution ou lexcrtion:


Ex : Une tude comparative de cintique du tolune
chez le rat et le cobaye montre :

* Aprs exposition au tolune, des lsions cochlaires


ont t observes chez le rat mais pas chez le cobaye.

*Le sang de rat absorbait jusqu' 44 % de tolune en


plus que celui de cobaye aprs seulement 10 minutes.

* L'tude de la clairance sanguine du tolune a montr


que la concentration en solvant tait environ 3 fois plus
forte chez le rat que chez le cobaye.

*Variations

dans les mcanismes de dtoxification :

Ex : * EG est mtabolis en CO2 et en acide


oxalique.
* Ordre de toxicit: chat>rat>lapin
Ex :

Aniline
O-aminophnol
Chien /Chat

P-aminophnol
-Toxique
Rat/ Hamster

*Variations dans les mcanismes de bioactivation:


Lactylaminofluorne(AAF) :
cancrogne pour de nombreuses espces animales.
Mais pas pour le cobaye.
Le N-hydroxmtabolite de lAAF :
cancrogne pour toutes les espces, y compris le
cobaye.
La diffrence nest pas dans la rponse au toxique, mais
dans la bioactivation.

Variations physiologiques

La scille: un bon rodenticide car les rats ne


peuvent vomir, tandis que lhomme et autres espces
peuvent vomir et liminer ainsi le toxique.
Diffrence anatomique

Les psychotropes sont plus actifs chez lhomme que


chez lanimal en fonction de diffrences existant dans le
dveloppement du cerveau.

2/Diffrence de sensibilit dans la mme espce:

A*Le polymorphisme gntique :


Sensibilit la primaquine: un anti-malarien

* une anmie hmolytique .


* les personnes dficientes en glucose-6-phosphate
dshydrognase.

Dficience en 1 antitrypsine:
*augmente le risque de maladie pulmonaire chez les
fumeurs.

Phnotype actyleur lent :


*Chez environ 60% des Caucasiens et des Noirs.
*Chez seulement 10 20% des asiatiques.
*Les actyleurs lents :un risque accru de cancer de la vessie, aprs
lexposition des amines aromatique par defaut de dtoxification.
Ex: 2- Naphtylamine.

Une dficience en mthmoglobine rductase:


* Porteur particulirement sensible aux effets des agents
mthmoglobinmiants :les nitrites / laniline.

La succinylcholine :
*Un relaxant musculaire ,inactiv par la pseudocholinstrase
*sujets avec un niveau de cholinestrase faible / une forme
atypique de lenzyme
une relaxation musculaire prolonge
+lapne dune dose standard de ce relaxant musculaire.

B *Sexe et tat hormonal :


Les deux sexes dans la mme espce
ragissent en gnral identiquement
aux toxique .
Il existe cependant des exceptions
notables dans la sensibilit,
particulirement chez le rat .

Dans lespce humaine cette diffrence peut tre attribu :


1*Le Vd est plus important chez l'homme que chez la femme.

2*La masse grasse est plus importante chez la femme que


chez lhomme.
3*La taille des organes est nettement plus petite chez la
femme que chez lhomme.
4*Le transit gastro-intestinal est plus rapide chez la femme
que chez l'homme.
5*En ce qui concerne le mtabolisme hpatique,
les donnes sont assez controverses.

6*Diffrences hormonales entre lhomme et la femme.

Ex1:Le chloroforme
Intoxication aigue : nphrotoxique pour la souris
mle, mais pas pour la femelle.
La castration ou ladministration dstrogne
rduit cet effet chez les mles et le traitement avec
des andrognes augmente la sensibilit des femelles.
La sensibilit plus leve de la souris mle est
explique par une plus grande concentration en
cytochrome P -450.

Ex2:Hydrocarbures aliphatiques ramifis comme le


2,2 ,4-trimthylpentane composs abondants, entre
autres, dans lessence automobile
une nphrotoxicit + une cancrognicit.
Les rats mles sont trs sensibles cet effet
(pratiquement absent chez le rat femelle) en raison de la
prsence dune protine appele 2-globuline dont la
production est sous la dpendance de testostrone.

NB:
Des dsquilibres hormonaux autres que sexuelles
peuvent aussi modifier la rponse aux toxiques :
lhyperthyroidisme, lhyperinsulinmie, la
surrnalectomie et la stimulation
hypophysocorticosurrnalien sont capables de
modifier la rponse de certains toxiques.
Lhyperscrtion de catcholamines se traduit par
une vasoconstriction et une altration des capacits
fonctionnelles du foie et des reins.

C*Gestation:

Hypoalbuminmie / hmodilution.
Augmentation de la filtration glomrulaire.
Volume de distribution lev .
Mtabolisme rduit car les changements
hormonaux pendant la grossesse influencent
l'expression des gnes et devient le
mtabolisme de la mre vers la synthse des
hormones.
Ex: Le mtabolisme de la cafine est 3 7 fois
plus lent pendant la grossesse.

D *Age:

La sensibilit aux toxiques est


habituellement plus grande chez les
enfants et les personnes ges.

Les jeunes individus


*Dficience des divers systmes de dtoxification de phase I ou de
phase II.
Ex: une dose dhexobarbital de 10mg /kg :
*allongement du temps de sommeil.
*plus de 360 min / la souris ge dun jour.
*27min /lanimal de 21jour .
*%Hexobarbital mtabolis / oxydation en 3h :0% / 21-33%.

tous les produits chimiques ne manifestent pas une toxicit plus


leve pour les jeunes .
* DL50 DDT : 20fois plus leve chez le rat nouveau-n que chez
ladulte .
*Rsultant dune diffrence de biotransformation + sensibilit moins
leve du rcepteur.

*Absorption facile de certains toxiques:


Les enfants absorbent 45fois plus de plomb que ladulte /
20 fois plus de cadmium.
*Barrire hmato-encphalique moins efficace :
Ce qui explique la plus grande sensibilit du jeune la
morphine.
*Excrtion lente :
La pnicilline est excrte plus lentement
toxique pour lenfant .

plus

*Une faible acidit gastrique :


*Mthmoglobinmie chez les enfants jeunes .
*Dveloppement de la flore intestinale dans des zones plus
en amont
Rduction des nitrates en nitrites.

Les individus gs
*Absorption: les altrations de la couche corne de la
peau peuvent favoriser la pntration cutane de
certains xnobiotiques .
Labsorption gastro-intestinale de la plupart des
xnobiotiques serait peu affecte avec lge.
*Distribution:

Une diminution de leau totale corporelle.

Une augmentation de la masse grasse.

un taux dAlb srique rduit : fixation


protique rduite.

*Biotransformation:

Une diminution de la masse, du flux sanguin hpatique


et de lactivit enzymatique entranant une
modification du mtabolisme des toxiques
(dtoxification / bioactivation) pouvant atteindre 50%
des valeurs observes chez de jeunes adultes.

Certaines tudes ont montres que les voies de


biotransformations oxydantes (phaseI) saltrent chez
les personnes ges alors que les fonctions de
conjugaison (phase II) seraient prserves.

*Excrtion :

*la clairance des substances limines par la


voie rnale est diminue avec lge ; la
filtration glomrulaire diminue denviron
0,5% par anne partir de lge de 20 ans.
*La diminution de lactivit des cils
bronchiques et de la scrtion de mucus peut
aussi rduire la clairance respiratoire des
particules aroportes.

**Une augmentation de la sensibilit du


systme nerveux central:

La dose de certains mdicaments, tels les


benzodiazpines, devant tre diminue jusqu
50 % pour obtenir un mme effet.

E*Surface/Poids:

La toxicit dune substance est diffrente


selon le poids de sujet. Un petit animal dtruit
plus de toxiques quun gros animal, il sera par
consquent moins sensible.

La DL50 (mg /kg) est inversement


proportionnelle au poids, car le mtabolisme
et llimination dun toxique sont dautant
plus importants que le rapport entre la surface
corporelle et le poids est grand( S/P plus
lev /individu petit).

F*Etat nutritionnel:

La prsence des fibres dans les aliments peut


contribuer rduire labsorption de certains
xnobiotiques :acclration du transit intestinal /
absorption des toxiques.

une alimentation riche en matires grasses peut


favoriser labsorption de substances lipophiles.

une carence en fer et en calcium favorise labsorption


intestinale de cadmium.

Un rgime amaigrissant entrainant une perte trop


rapide de lipide favorise une remise en circulation de
toxiques stocks dans les graisses de lorganisme.
Ex : DDT

Une dficience en acides gras essentiels ou en


protines, dprime en gnral les activits des
MFO "Oxydases fonction mixte" : Principaux
responsables de la biotransformation des toxiques.

Cette diminution a diffrents effets sur la toxicit des


produits chimiques (Toxification/Dtoxification).
Ex:Lhexobarbital / dtoxifi ;savre plus toxique
pour les rats prsentant ces dficiences
nutritionnelles.
La toxicit de laflatoxine est plus basse :la
bioactivation diminue.

G*Etat physiologique :
*Etat de digestion ou de jeun :
De faon gnrale une plus grande toxicit est
observe jeun que lorsque lestomac est en
tat de rpltion.
Ex : Alcool thylique.

*Lhyperventilation : favorise
lintoxication par inhalation.
*Hypersudation : favorise le passage
transcutan de certains toxiques.
Ex : OP

H* Etat pathologique:
*Atteinte rnale : altration des fonctions excrtrices .
*Atteinte hpatique : le foie est le sige de ractions de
biotransformation des substances chimiques ; toute
affection hpatique
une modification du
mtabolisme.
*Atteinte cardiaque : perfusion hpatique / rnale.
*Atteinte respiratoire: augmente la sensibilit aux
polluants atmosphriques.Ex : SO2.

I*Etat psychosocial :
La

consommation abusive de tabac,


alcool ou drogue entraine une
perturbation du fonctionnement des
MAO du cerveau.
Altration de ltat psychique( stress)
altrerait la fonction immunitaire +les
mcanismes de dtoxification
hpatiques.

IV/ facteurs lies lenvironnement


1/Facteurs physiques:
A*Temprature.
B* Altitude.
C* Lumire.
D* Rythme circadien

2/Facteurs sociaux.

1/Facteurs physiques
A*Temprature:

Dinitrophnol beaucoup plus dangereux en t


et pour les ouvriers en transpiration :
Absorption.

B*Altitude:
A haute altitude: la toxicit de la digitaline et
de la strychnine pour lhomme /
amphtamine
.

Ces changements semblent devoir tre


attribus la baisse de la teneur en O2,
plutt qu un effet direct de la pression.

C*Lumire :
Peut modifier les effets dun toxique.
Ex: la raction photoallergique de la peau
expose lthylne diamine peut devenir
plus sensible la lumire.

D*Rythme circadien:
Etat de lindividu est variable suivant
un rythme circadien(li au cycle
lumineux).
Ex: chez les rats et les souris, les
activits des cytochromes P-450
sont les plus fortes au dbut de la
phase nocturne.

2/Facteurs sociaux:

Les conditions dlevage des animaux + de


nombreux autres facteurs sociaux peuvent
modifier la toxicit : la manipulation des
animaux/ type de conditionnement (seul ou
en groupe)/ type de cage et de matriaux de
litire.

Ex : la DL50 isoprotrenol:
* <50mg /kg: Rats/ cages individuelles
*800mg/kg : Rats /groupes de 10.

La situation socio-familiale exercerait une


influence sur limpact de lexposition un
toxique.
Ex : Pb /Enfant (non respect des normes
daration et assainissement).

V/ Interactions toxicologiques
Le terme dinteraction en toxicologie dsigne linfluence
dune substance sur la toxicit dune autre substance.
Les interactions toxicologiques peuvent tre nfastes
mais aussi, dans certaines situations avantageuses.
Ex: Lingestion dalcool thylique les effets toxiques
du trichlorthylne(foie).
Administration de lalcool thylique en cas
dintoxication permet de
la toxicit de lalcool
mthylique(comptition au niveau de lenzyme ADH)

V/ Interactions toxicologiques
1 /Synergie:
A*Synergie additive .
B*Synergie renforatrice .
C*Synergie potentialisatrice .

2/Antagonisme:
A*Antagonisme chimique.
B*Antagonisme fonctionnel .
C*Antagonisme comptitif .
D*Antagonisme non comptitif.

3 /Induction enzymatique.
4 /Inhibition enzymatique.

1 /Synergie:

Il y a une synergie lorsque leffet de deux


substances administres simultanment est
gal ou suprieur la somme des effets
quelles entranent par administrations
spares.

A*Synergie additive (sommation):


La synergie est additive quand leffet global
est gal la somme des effets partiels.
Effet (A+B)= Effet (A) +effet (B)
Ex : les effets de la plupart des OP sur
lactivit de la cholinestrase sadditionnent.

B*Synergie renforatrice :
La synergie est renforatrice si leffet global est
plus grand que la somme des effets individuels.
Effet (A+B)> Effet(A) +effet(B)
Ex : lexposition lamiante et la fume de
cigarette sur le poumon /cancer du poumon:
5 travailleurs de lamiante

11 fumeurs de cigarettes

55
Fumeurs +
travailleurs
amiante

C*Synergie potentialisatrice :
Laugmentation de toxicit dune substance
par une autre substance non toxique ou
moins toxique.

Ex : Lisopropanol na pas deffet sur le foie,


mais peut augmenter considrablement
lhpatotoxicit du CCl4.

2/Antagonisme:

Lintroduction dune substance dans


lorganisme rduit la toxicit dune autre
substance.

A*Antagonisme chimique:
La raction entre deux substances conduit un
compos chimique moins toxique.
Ex: la chlation des mtaux lourds (Pb) par le
dimercaptol.

B*Antagonisme fonctionnel :
Les deux substances produisent des effets
opposs sur le mme paramtre
physiologique.

Ex: les actions contraires des dpresseurs et des


stimulants du SNC (Morphine /Cocane).

C*Antagonisme comptitif :
Lorsque la substance et son antagoniste
agissent sur le mme rcepteur.
Ex : benzodiazpines/ flumaznil.

D*Antagonisme non comptitif:


Leffet toxique dun produit chimique est
bloqu par un autre nagissant pas sur le
mme rcepteur.
Ex : latropine rduit la toxicit des OP ; en
agissant pas sur lactylcholinestrase
(AChE), mais sur les rcepteurs de lACh.

Lantagonisme peut tre partiel ou total :


1er cas : Diminution de leffet.
2me cas : Abolition de laction toxique.

3 /Induction enzymatique:

Une substance mdicamenteuse ou autre


peut intensifier le mtabolisme dune
autre substance associe, par
stimulation des enzymes impliqus
dans la biotransformation de celle-ci.

Il peut en rsulter soit:

Une dtoxification :Phnobarbital diminue le temps de


sommeil induit par lhxobarbital en augmentant son
mtabolisme.

Une toxification: Phnobarbital /Paractamol


*Induction : cyt p-450 2 E1.
*Mtabolite plus toxique :NAPQI .
*Cytolyse hpatique centrolobulaire.

Ladministration rpte dune molcule peut induire ses


propres enzymes de mtabolisation:Auto-induction
Ex : Chlorure de vinyle.

4 /Inhibition enzymatique.
Une substance peut inhiber, supprimer ou
affaiblir lactivit des enzymes de
mtabolisation dune autre substance,
intensifiant ou prolongeant ainsi les effets du
compos inchang.
Ex :L isoniazide; Inhibition enzymatique/
diphnylhydantoine : allonge la demi-vie
plasmatique + augmente la toxicit en
diminuant le mtabolisme .

VI/ Tolrance et intolrance


1 /Tolrance:
Cest la proprit que possde un organisme de
supporter, sans manifester des symptmes
dintoxications des doses habituellement nocives
dune substance.

A*Congnitale (naturelle ou inne):


Ex: Lapin possde une atropine estrase ; ce que lui
permet de supporter latropine sans manifester des
symptmes dintoxication ,contrairement
lhomme.
B*Acquise:
Cest une diminution de leffet de doses identiques
lorsque celle-ci est rgulirement rpte.
Ex : Alcool, opiacs
C*Tachyphylaxie:
Cest une tolrance aigue qui peut se manifester en
quelques minutes suite ladministration rpte
dune substance.
Ex: drivs nitrs/ ouvriers qui les fabriquent.

2/Intolrance:
A*Naturelle :
Ex: chien / chocolat
*Dose ltale:100-250mg/kg.
*Chien de 10 kg/60g chocolat noir.
B*Acquise :
Cest une raction de sensibilisation ou raction
dallergie ou encore dite dhypersensibilit ; provient
dune sensibilisation pralable cette molcule ou
une molcule apparente.
Ex: Les cimentiers et professionnels du btiment se
sensibilisent aux chromates alcalins .

C*Idiosyncrasie :
Cest une ractivit anormale de lorganisme au toxique,
dorigine gntique inattendue, rsultant dune
prdisposition particulire du sujet .
Ex: Lhyperthermie maligne sous anesthsie
gnrale,dont la frquence est de 1 cas pour 15000
patients traits.

VII/ Conclusion
La toxicit des xnobiotiques est
tributaire de nombreux facteurs ,dont il
faut tenir compte dans llaboration de
protocoles dexprimentation
toxicologiques, afin dvaluer les
donnes toxicologiques et prvoir le
rapport risque scurit pour lhomme.

Merci pour
votre attention