Fisiologa de la diferenciacin

sexual
Ms Sc Vilma Tapia
Universidad peruana Unin

A que llamamos diferenciacin sexual?....

Es una serie de procesos en cuya determinacin y regulacin
interviene un gran nmero de genes que codifican la sntesis de
factores de transcripcin, factores de crecimiento, enzimas y
hormonas.
Sexo gentico
Sexo gonadal

Periodo Fetal

Sexo genital
Sexo fenotpico
Infancia, Pubertad y
adulto

Sexo psicosexual
Sexo social

Los cromosomas sexuales X , Y y los autosomas llevan genes que influencian

la diferenciacin sexual, permite que la gnada bipotencial se desarrollo
como ovario o testculo.
LIM-1: Procesos de activacin e inhibicin gnicos necesarios para la
organizacin e inicio de la diferenciacin de tejidos y sistemas (gnadas).
WT-1: desarrollo precoz de la gnada pluripotencial y en la diferenciacin
posterior del testculo.
SF-1: (Steroidogenic facotr 1) pertenece al grupo de protenas nucleares
receptoras que regula la expresin de las enzimas de la esteroidognesis
como la de los genes de las gonadotrofinas hipofisiarias.
El gen SRY, localizado en la regin distal del brazo corto del cromosoma Y
(Yp11.3), codifica un factor de transcripcin de 204 aminocidos miembro
del grupo de alta movilidad (HMG: High Movility Group), regula la
expresin de genes implicados en la diferenciacin sexual. Inicia la
determinacin del sexo masculino mediante la activacin del gen
responsable de la sustancia inhibidora mulleriana (MIS).

El gen SRY (del ingls sex-determining region Y), es un gen de determinacin sexual
presente en el brazo corto del cromosoma Y. Su accin es solo en el desarrollo
embrionario y exclusivamente en clulas que van a formar los testculos.

Diferenciacin sexual
Durante los 6 primeras semanas de
vida, el embrin (f/m) tiene.....
Cresta o ribete gonadal
(testculos y ovarios)

Cluas germinales
(espermtides y ovocitos)

Conductos de Wolff y
Muller

Tubrculo genital, pliegues

labio escrotales y uretrales
y seno urogenital

Factores genticos involucrados en la diferenciacin

sexual.
En el varn la gnada
indiferenciada se
diferencia a testculo
por accin del Factor
Determinante Testicular
ubicado en el segmento
SRY del brazo corto del
cromosoma Y;
actualmente se sabe
que tambin participan
genes de algunos
autosomas como el SOX
9 (cromosoma 17), WT1
(cromosoma 11), SF1
(cromosoma 9) y otros .
Mutaciones en los
genes mencionados
causan ambigedad
genital en el varn 46
XY.

(MIS: hormona an ti Mlleriana, DHT: dihidro-testosterona).

La presencia inicialmente de Gonadotrfina Corinica (HCG) placentaria y posteriormente la

Hormona Liberadora de Gonadotrofinas (GnHRH) secretada por el hipotlamo fetal, estimulan a
la hipfisis a producir y secretar LH y FSH, las que a nivel testicular estimulan, por una parte a
las clulas de Leydig a producir testosterona, que es transformada en dihidro-testorona (DHT)
por accin de la 5 alfa reductasa en los tejidos diana, andrgeno ms potente que acta sobre
los primordios genitales produciendo el crecimiento del tubrculo genital que formar el pene y
el cierre del rafe ventral con formacin de la uretra peneana y rafe escrotal.

Andrgenos
Hormonas sexuales masculinas sintetizadas y secretadas por los testculos.
Sintetizados tambin por la corteza suprarrenal y en menor medida por
los ovarios.
Hay tres tipos de andrgenos: testosterona, androsterona y
androstenediona.
Son hormonas esteroideas derivados del ciclopentanoperhidrofenantreno.
La principal hormona masculina es la testosterona.

Testosterona

La testosterona es derivada del colesterol .

El primer paso de su biosntesis involucra la rotura oxidativa de la cadena lateral
del colesterol por la enzima CYP11A, una oxidasa de citocromo P450 mitocondrial
con la prdida de seis tomos de carbono para dar una pregnenolona.
En el prximo paso, dos tomos de carbonos son removidos por la enzima
CYP17A en el retculo endoplasmtico para la produccin de una variedad de
esteroides C19. Adems, el grupo 3-hidroxilo es oxidado por el 3--HSD para
producir la androstenediona.
En el paso final, el grupo androstenediona C-17 keto es reducida por la 17-beta
hidroxiesteroide deshidrogenasa para producir la testosterona.
95% de produccin de testosterona en los varones, es por los testculos.
Cantidades menores es sintetizada en las mujeres por las clulas teca (ovarios),
por la placenta, y la zona reticular de la corteza suprarrenal en ambos sexos.
En los testculos, la testosterona es producida por las clulas de Leydig.
La testosterona en sangre es transportada ligada a dos protenas del plasma, la
globulina fijadora de hormonas sexuales (SHGB) y la albmina.
La SHBG liga una molcula de testosterona con alta afinidad, en tanto que la
albmina liga varias molculas con baja afinidad.

Metabolismo
Aproximadamente el 7% de la testosterona es reducida a 5dihidrotestosterona (DHT) por la enzima del citocromo P450 5reductasa, una enzima altamente expresada en los rganos accesorios
sexuales masculinos y folculos pilosos. Aproximadamente el 0.3% de la
testosterona es convertida a estradiol por la aromatasa (CYP19A1) una
enzima expresada en el cerebro, hgado, y tejido adiposo.
La DHT es una forma ms potente de la testosterona mientras que el
estradiol tiene actividades completamente distintas (feminizacin)
comparado a la testosterona (masculinizacin). Finalmente, la
testosterona y DHT pueden ser desactivadas o eliminadas por enzimas
que hidroxilan en las posiciones 6, 7, 15, o 16.

 Los efectos de la testosterona ocurren a travs de dos mecanismo

principales: la activacin del receptor andrognico (directamente o como
DHT), y la conversin a estradiol y la activacin de ciertos receptores de
estrgeno.
La testosterona libre (T) es transportada hacia el citoplasma de las clulas
del tejido objetivo, donde se puede encajar en el receptor andrognico, o
puede ser reducida a 5-dihidrotestosterona (DHT) por la enzima
citoplasmtica 5-alfa reductasa. La DHT se encaja en el mismo receptor
andrognico que la testosterona pero de manera mucho ms fuerte,
haciendo su potencia andrognica alrededor de 5 veces la de la T. El
complejo de receptores-T/-DHT se somete a un cambio estructural que le
permite a la hormona ingresar al ncleo celular y encajarse directamente
en secuencias especficas de nucletidos de la ADN cromosmica. Las
reas de encaje son llamadas elementos de respuesta a hormonas (HREs),
e influencian la actividad transcripcional de ciertos genes, produciendo el
efecto andrognico.

Acciones fisiolgicas de los andrgenos

Promueven la biosntesis proteica y el crecimiento de tejidos
con receptores andrognicos.
Implicadas en el desarrollo masculino (fenotipo).
Espermatognesis. ocurre durante la pubertad, debido a un
aumento de la produccin de andrgenos.
Disminucin de la deposicin de la masa grasa. Se ha visto
que inhiben la capacidad de almacenar grasa de las clulas
adiposas bloqueando una va de transduccin de seales.
Potencian la masa muscular y seo (efecto anabolizante).
Influyen en el comportamiento humano

 En los rganos diana, la testosterona es transformada a

dihidrotestosterona por accin de 5 reductasa. Es una forma
ms activa de la testosterona. Se cree que es la mediadora de
la regulacin de la produccin de LH y de la espermatognesis.

En la octava semana de vida fetal, se empiezan a secretar andrgenos en los testculos. Los testculos a su vez
secretan la hormona anti-Mlleriana que provoca la regresin de los conductos de Mller.
Debido a la accin de la testosterona los conductos de Wolff se diferencian en epiddimo, conducto deferente y
vesculas seminales. La accin de DHT provoca fusin y alargamiento del pliegue labioescrotal hasta desarrollar
la uretra, el pene y escroto, y la prstata.
En la ltima etapa del embarazo, los niveles de testosterona en el embrin empiezan a disminuir y en el
momento del nacimiento es indetectable.

Es en la pubertad cuando vuelven a incrementar ejerciendo un efecto

directo sobre los testculos. Es necesario andrgenos para la
espermatognesis en los tbulos seminferos y para la maduracin de los
espermatozoides.

La testosterona y las
gonadotropinas son
secretadas de manera
pulstil. En hombres adultos,
las concentraciones de LH,
FSH y testosterona varian a
lo largo del da aunque los
valores diarios son
constantes.
LH y FSH son las
responsables de regular el
crecimiento testicular,
espermatognesis y
esteroidognesis.
LH interacciona con las
clulas de Leydig para
incrementar la sntesis de
AMPc y provocar la
conversin de colesterol a
andrgenos, ya que induce
un aumento de la actividad
de enzimas como es la de
desdoblamiento de cadena
lateral de colesterol.

Relacin entre andrgenos y

gonadotrofinas

Alteraciones hormonales en RN 46 XY
T

LH

FSH

DHT

AMH

Hipogonadismo

Disgenesia gonadal

Resistencia a Andrgenos

o
normal

Dfict 5 reductasa

T: testosterona; LH: hormona luteinizante; FSH: hormona folculo estimulante; DHT: dihidrotestosterona,
AMH: hormona ant-mulleriana.

La falta de estmulo gonadotrfico (Hipogonadismo Hipogonadotrfico), una falla gonadal primaria

(Hipoplasia de la clulas de Leydig, testculos evanescentes precoz, disgenesia gonadal primaria) o
falla en la produccin de andrgenos (resistencia a LH, dficit de colesterol desmolasa, 17 alfa
hidroxilasa, 3 beta hidroxiesteroide deshidro-genasa, 17,20 liasa o 17 beta hidroxiesteroide
oxireductasa); falla en tejidos diana (dficit de 5 alfa reductasa o falla en los receptores de
andrgenos) y dficit de AMH.
Alteraciones posteriores a las doce semanas de gestacin en produccin de LH, FSH y testosterona,
cuando los genitales externos ya estn diferenciados, puede haber en el varn alteracin en el
crecimiento del pene (micropene) y del descenso testicular (criptorquidia).