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Comparaisons indirectes :

techniques, intérêt et validité

Michel Cucherat
Faculté de médecine Laennec - Lyon
mcu@spc.univ-lyon1.fr
Problématique des comparaisons
indirectes
n Problématique
– 2 traitements A et B
– B est-il plus efficace que A ?
n Comparaison directe
– essai comparant face à face B et A
– B versus A
n Comparaison indirecte
– on ne dispose que d’essais de A et de B versus placebo
– A versus PBO
– B versus PBO

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Comparaisons directes

n Rarement faites

n NYT 16 Nov 2003 - For the most part, drugs in this country are not tested
against other drugs in the same class. Instead they are tested against a
placebo, and if shown to be comparatively safe and effective are approved
for marketing. That leaves both patients and their doctors uncertain which
approved drugs are better than their competitors and whether high-priced
drugs warrant their added cost compared with lower-cost alternatives »
n Cours des comptes 12 sep 2007 - Par ailleurs, le caractère non
obligatoire et donc non systématique des essais cliniques contre
comparateurs est problématique. La commission de la transparence ne
dispose pas du pourcentage exact de dossiers présentant des essais
cliniques contre comparateurs, mais une estimation réalisée à partir d’un
échantillon laisse à penser que moins de la moitié des dossiers dispose de
ces données.

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Limites structurelles

n Même dans les domaines où la comparaison au placebo


n’est pas possible pour les nouvelles molécules, il y a
des manques
n Idéal
– 1er évaluation T1 vs placebo
– 2ème évaluation T2 vs T1
– 3e T3 vs T2 (ou T1 si T2 échoue)

n Si T2 échoue > T1
– Quid de T2 ?
– Abandon ou 2e ligne
– Mais T2 vs PBO inconnu

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n Développement simultané de T2 et T3
– T2 vs T1 et T3 vs T1
– Il va manquer T3 vs T2

n T3 vs T2 en NI
– T3 NI à T2
– Quid de T3 par rapport à T1 (ou au PBO) ?

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In fine

n De nombreuses circonstances conduisent à un besoin de


comparaisons directes

– Comment réaliser celles-ci de façon satisfaisante


méthodologiquement ?
– Les comparaisons indirectes sont elles fiables et si oui à
quelles conditions ?

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Réalisation des comparaisons indirectes

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Pseudo comparaison indirecte

n Comparaison des bras

A
Essai 1
PBO Pseudo comparaison indirecte
Casse la randomisation

B
Essai 2
PBO

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Comparaisons des tailles d’effet

n Essais vs placebo
– A : RR=0.5
– B : RR = 0.75
n
n comparaison des IC
– A : RR = 0.5 [0.3; 0.9]
– B : RR = 0.75 [0.70;0.80]

n test d’hétérogénéité

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Indirect comparison of low and high doses of UFH and LMWH
suggests that low-dose LMWH have the best benefit/risk ratio in
patients with acute ischemic stroke by decreasing the risk of both
DVT and pulmonary embolism, without a clear increase in ICH or
ECH
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Formalisation des comparaisons
indirectes

n Comparaisons indirectes extrapolées


– Adjusted indirect comparisons

n reconstruction par extrapolation
de l’effet de B vs A
à partir des effets obtenus avec A vs PBO et B vs PBO

Comparaison directe A vs B


A Placebo B

A vs PBO B vs PBO

Comparaison indirecte de A vs B
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Principe de l’extrapolation

RRB / pbo
RRB / A =
RRA / pbo

var log( RRB / A ) = var log( RRB / pbo ) + var log( RRA / pbo )

n Pour gagner en précision


– Utilisation de tous les essais  méta- anal- se
(---
– RRa- pbo et RRb/pbo  résultats de
la //

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Calcul à partir de la MA

A vers
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Limites des comparaisons indirectes

n Dans les conditions des essais B, le traitement A aurait-il


donner les mêmes résultats que ceux obtenus dans les
essais A
n Différences entres les essais
– patients

– contextes
– temps calendaire
n
n Réponse classique
– disqualification des comp. indirectes
n

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n Mais
– les effets traitements sont relativement stables


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Les extrapolations sont elles fiables ?

Zhang WY J Clin Pharm Ther 1996;21:261–82


Etude empirique

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Méthode

Pour une même question thérapeutique A vs B:

Résultats des
comparaisons directes

Différence
Résultats des
comparaisons indirectes
extrapolées

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Etudes empiriques

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Combinaison des estimations directs et
indirectes (MTC)

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A versus placebo
Essai 1
Essai 2
Essai 3 A versus B
Essai 4
Essai 9

Comparaison indirecte ajustée (CIA)


Total Essai 10
Total A vs B 1
B versus placebo
Essai 5 CIA A vs B 2
Essai 6
Essai 7 Mixed
Essai 8 treatment
comparison
Total MTC A vs B

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Conclusion de l’étude empirique

n La comparaison indirecte ajustée est en général mais pas


toujours en accord avec les résultats des comparaisons
directes
n la validité des comp. indirectes ajustées dépends de la
validité interne des essais de comp. indirectes et de la
similarité des essais

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Les comparaisons directes sont-
elles un étalon-or ?
n Limites des essais de comparaison directe
– Très souvent sans double insu

– NSN
– Pas de validation interne (de l’efficacité du comparateur actif)
– Études de phase IV (sans réelle finalité réglementaire)
– Souvent réalisés en non infériorité

n Variabilités des résultats entre essais pour la même
comparaison
– …


– 28
2 essais de comparaisons directes
donépézil vs galatamine
Jones et al., 2004 {Jones 2004 274} Wilcock et al., 2003 {Wilcock 2003 275}
Laboratoires Fabriquant du donépézil Fabriquant de la galantamine
(Eisai Inc., Teaneck, NJ, Etats Unis, (Janssen-Cilag, Johnson & Johnson
Pfizer Global Pharmaceuticals, Pfizer Inc., Pharmaceutical Research, Shire
NY, Etats Unis) Pharmaceuticals)

Patients Mild to moderate Alzheimer’s disease Alzheimer’s disease


Comparaison donepezil (jusqu’à 10mg/j) or galantamine galantamine (24 mg/j) or donepezil (10
(jusqu’à 24mg/j) mg/j)
Durée 12 weeks 53 weeks
Effectif 120 182
Critère de jugement Physicians and caregivers satisfaction BrADL, MMSE, ADAS-cog/11, NPI,
principal/secondaires with treatment/ease of use in daily Screen for Caregiver Burden
practice / ADAS-cog, MMSE, DAD-ADL
Aveugle Open Open, rater-blinded
Conclusion de l’essai Physician and caregiver ease of Significant advantages were found in the
use/satisfaction scores, and assessments treatment response to galantamine
of cognition and ADL, showed significant (versus donepezil) on cognition as
benefits for donepezil compared with measured by response rates on the
galantamine MMSE and ADAS-cog/11
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suite …

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MA en réseau
Psaty BM, Lumley T, Furberg CD, Schellenbaum G, Pahor M, Alderman MH,
Weiss NS.
Health outcomes associated with various antihypertensive therapies used as first-
line agents: a network meta-analysis.
JAMA. 2003 May 21;289(19):2534-44.
PMID: 12759325

n OBJECTIVE: To summarize the available clinical trial


evidence concerning the safety and efficacy of various
antihypertensive therapies used as first-line agents and
evaluated in terms of major cardiovascular disease end
points and all-cause mortality
n

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Types de réseaux

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Difficultés

n Utilisation d’une méthode Bayesienne


– introduction d’une information initiale (apriori)
– l’apriori doit être non informatif

– le résultat ne soit pas dépendre de l’apriori


n Utilisation d’une méthode itérative
– test de la convergence
– pour obtenir la convergence il faut souvent mettre un apriori
pas trop non-informatif
n Effet « boite noire »
– Estimation global
– La précision de A vs C dépend de toutes les autres
comparaisons du réseaux

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Notion d’incohérence du réseau

A A

0.4 0.6 -0.6 0.5

C C D
D

0.6 0.5 -0.4 0.6

B B

A vs B /C = 0.4+0.6=1 A vs B /C=-0.6-0.4=-1
A vs B /D = 0.6+0.5=1.1 A vs B /D = 0.6+0.5=1.1

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Evaluation de l’incohérence

A  placebo 
Meta-analyse
RRA/pbo
A vs placebo
Chemin

- Comparaison indirecte
ajustée A vs B
Meta-analyse RRA/B
RRB/pbo
B vs placebo Hétérogénéité entre
les
2 comparaisons
indirectes ajustées
permettant de tester
Meta-analyse
RRA/C l’incohérence
A - 

A vs C
Chemin

Comparaison indirecte
/

ajustée A vs B
Meta-analyse RR’A/B
RRB/C
B vs C

Résultat final regroupement des 2


(s’il n’y a pas estimations RRA/B et
d’incohérence) RR’A/B

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Acceptabilité des CI

n Validité interne maximale (en particulier pour les


comparaisons directes)
n Pas d’hétérogénéité clinique importante entre les essais
n Pas d’hétérogénéité des résultats dans les méta-analyses
– A vs PBO
– B vs PBO
– A vs B
n Pas d’inconsistance (si multichemin)


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Avantages et limites
Comparaison directe Comparaison indirecte
Délai d’obtention des Tardif
 Précoce (dès la disponibilité des premiers

données essais)

Qualité méthodologique Fréquent défaut d’insu Utilise des résultats obtenus en double
des essais Qualité variable mais rien n’exclut insu
une qualité méthodologique Utilise des résultats produits avec des

maximale exigences maximales de qualité

Exhaustivité des Rare Constante avec les techniques reposant


comparaisons à tous les Limitée dans certains domaines sur un réseau de comparaisons
traitements concurrents Impossibilité d’exploiter les
du domaine données dans leur ensemble

Biais de publication Peu probable en raison de la taille Évitable par l’inclusion de tous les essais

des effectifs nécessaires réalisés


Apport du registre des essais cliniques,

susceptible d’améliorer la pertinence des


comparaisons indirectes

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