FARMACOLOGIA DA DIABETES

MELLITUS

Prof. Mrcia

CONTROLE DA GLICEMIA
Os nveis de glicose plasmtica so
normalmente mantidos numa faixa
relativamente estreita, aproximadamente
entre 70 e 150 mg/dL, apesar das grandes
variaes de entrada e sada de glicose
como as que ocorrem aps refeies e
durante exerccio fsico.

CONTROLE DA GLICEMIA
A manuteno dos nveis glicmicos crtica
para a sobrevivncia porque a glicose
plasmtica o substrato energtico principal
utilizado pelo sistema nervoso central;
A hiperglicemia crnica exerce efeitos
degenerativos sobre os vasos que culminam
com a morte dos tecidos e rgos envolvidos.

CONTROLE DA GLICEMIA
Para a manuteno da glicemia na faixa de normalidade
de fundamental importncia o sistema hormonal:
Insulina (hormnio hipoglicemiante);
Glucagon;
As catecolaminas;
O cortisol
O hormnio do crescimento GH;

Hormnios
hiperglicemiantes ou
contra-reguladores.

O PNCREAS ENDCRINO
Um rgo que fica
na
cavidade
abdominal,
com
abertura
para
o
intestino
delgado
pelos
ductos
pancreticos.

Medicina 6 perodo / Setembro

2011

INSULINA
GLICOSE

Fonte obrigatria para o crebro

Sob o controle de insulina
necessria nos tecidos muscular e
adiposo.

INSULINA : Sntese
Pre-proinsulina (110 aa) proinsulina Insulina (51 aa)
(RE)

Medicina 6 perodo / Setembro

2011

(Golgi)

Regulao da secreo

Vias da secreo de insulina pela clula

estimulada pela glicose
As clulas so estimuladas principalmente pela
glicose, mas tambm por aminocidos, cidos graxos
livres e medicamentos como as sulfonilurias e as
glinidas (potenciam a ao da glicose). A glicose
transportada de forma eficaz para o interior das clulas
pelo GLUT2 e imediatamente fosforilada em glicose6P pela glicoquinase, que considerada o sensor de
glicose para as clulas . A glicose-6P oxidada
aumentando a relao ATP/ADP com fechamento dos
canais de K+ sensveis ao ATP das clulas . H ento
desporalizao da membrana destas clulas com
abertura dos canais de Ca++, aumento da concentrao
do Ca++ citoplasmtico, ativao provvel de cinases,
com extruso dos grnulos secretores e liberao de
insulina.

Vias da secreo de insulina pela clula

estimulada pela glicose

Regulao da secreo
A secreo de insulina bifsica. A 1a fase ocorre nos
primeiros 10 minutos aps o estmulo, sendo aguda e de
curta durao. constituda pela insulina pr-formada.
Persistindo o estmulo glicmico, ocorre a 2a fase, que
menos intensa e mais prolongada.

Regulao da secreo

Resposta dos tecidos perifricos insulina

aps interao com seu receptor
Insulina liberada na circulao atinge seus receptores em seus
rgos-alvo sem necessitar de transportador. O receptor da insulina
um htero-tetrmero constitudo de duas subunidades ,
extracelulares e duas subunidades , transmembrana celulares e
intracelulares: ---.

A ao da insulina comea com sua ligao s subunidades , que

muda de conformao e ativa a subunidade , que uma tirosina
quinase. Assim, inicia-se a fosforilao em cascata de substratos e
enzimas, que culmina com as aes da insulina: anabolismo,
estmulo do transporte da glicose pelo GLUT4 (msculo, tecido
adiposo), crescimento celular.

Resposta dos tecidos perifricos insulina

aps interao com seu receptor

Medicina 6 perodo / Setembro

2011

Medicina 6 perodo / Setembro

2011

Medicina 6 perodo / Setembro

2011

Medicina 6 perodo / Setembro

2011

Medicina 6 perodo / Setembro

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Diabetes Mellitus - Classificao

DM1
Auto-imune
Idioptica
DM2
Outros tipos especficos de DM
DM gestacional
Classificao baseada na etiologia e no no tratamento segundo
Diretrizes da SBD/2007

Diabetes mellitus
Diabetes tipo 1

Diabetes tipo 2

Idade de incio

Infncia ou puberdade
(forma abrupta)

Geralmente diagnosticada
acima dos 35 anos

Estado nutricional
incio da doena

Freqentemente
subnutrido (magro)

Geralmente obeso

Prevalncia

5-10%

90-95 %

Predisposio
gentica

Moderada

Acentuada

Deficincia

Destruio imulolgica
Produo insuficiente de
das clulas B de
insulina; resistncia
indivduos
insulina (ao da insulina)
geneticamente
suscetveis autoimune
Medicina 6 perodo / Setembro
Ou idioptica2011

Medicina 6 perodo / Setembro

2011

Defeitos
do
receptor
esto relacionados com
mutaes genticas que
geram um receptor com
pouca afinidade pela
insulina ou incapaz de
autofosforilar-se.
Medicina 6 perodo / Setembro
2011

OUTROS TIPOS DE DIABETES MELLITO

Alteraes congnitas nas clulas beta
Alteraes congnitas na forma de insulina
Alteraes congnitas nos receptores

Doenas pancreticas: pancreatite, fibrose cstica...

Doenas endcrinas: Cushing, feocromocitoma...

Frmacos: corticides, beta-mimticos, tiazidas...

Infeces: rubola

DM GESTACIONAL
S durante a gravidez

Tendncia DM 2 aps a gestao

Acompanhamento aps parto

TRATAMENTO

TRATAMENTO DO DIABETES

Insulinoterapia
D.M. Tipo 1
D.M. Tipo 2 (se necessrio)
D.M. Gestacional
Hipoglicemiantes orais
- D.M. Tipo 2

OBJETIVOS DO TRATAMENTO

O TRATAMENTO BASEADO EM
TRS EIXOS
DIETA + ATIVIDADE FSICA

FRMACOS (evitar complicaes agudas)

ACOMPANHAMENTO E CONTROLE (evitar

complicaes crnicas)

CRITRIOS DE CONTROLE GLICMICO

Pr-prandial: 90-130 mg/dl

Ps-prandial: < 180 mg/dl

HbAc1 < 1% acima do teto do laboratrio (hoje, < 7%)

ORIENTAES PARA O PACIENTE

ATIVIDADE FSICA
Caminhada 3-4 vezes / semana
30 podem ser fracionados

Cuidado com esportes: afastar complicaes (olhos,

ps, rins).

Medir glicemia antes:

> 300 mg/ dl ou cetonria esperar
< 100 mg/ dl comer

Dx de DM tipo II2

Exerccio, controle do peso, parar fumo,

reduzir lcool

Metas alcanadas?

sim

Reconsulta a cada 3-6 meses

no

Hipoglicemiante

Hipoglicemiante oral

Metas alcanadas?

sim

Reconsulta a cada 3-6 meses

no

2 Hipoglicemiante

2 Hipoglicemiantes

Metas alcanadas?

sim

Reconsulta a cada 3-6 meses

no

3 Hipoglicemiante

Insulina noturna

Insulina plena

INSULINOTERAPIA

INSULINOTERAPIA
Efeitos Adversos:
Hipoglicemia

dosagem errada
falta de alimentao
exerccio no programado

Reaes alrgicas
Lipodistrofia
Resistncia
Interaes medicamentosas

Hipoglicemiantes orais
BIGUANIDAS
SULFONILURIAS
INIBIDORES DA -GLICOSIDASE
GLINIDAS
TIAZOLIDINADIONAS (GLITAZONAS)
INCRETINAS

OS MAIS UTILIZADOS
Metformina (biguanida)
Em obesos (sd. Plurimetablica- resistncia
perifrica insulina)
Glicemia < 150 mg/dl

Glibenclamida (sulfoniluria)
Magro, com perda de peso (pouca secreo)
Glicemia > 150 mg/dl

> 270 mg /dl INSULINA

1-BIGUANIDAS
METFORMINA (500 e 850 mg) e FENFORMINA
Mecanismo de ao complexo, no totalmente compreendido
Aumenta a captao de glicose no msculo esqueltico reduz a
resistncia insulina
Reduz a neoglicognese
heptica

METIFORMINA

No causa hipoglicemias sem problemas nos

idosos e puladores de jantas
Reduz as LDL ideal para diminuir o risco global
cardiovascular
Foi tentada preveno primria da DM2 com metformina
os melhores resultados, com dieta e exerccio dirio.

Problemas
Freqentes: gastrintestinais
Diarria, flatulncia,
epigastralgia, nuseas
Normalmente, transitrios
pacincia e esperar 1-2
semanas

Raridade, mas muito grave:

acidose ltica
Evitar em circunstncias que a
favoream
Insuficincias renal / heptica
/ cardaca / respiratria
Gravidez

Uso clnico
Pacientes com DM tipo 2

Obesos, com sndrome

plurimetablica (HAS,
dislipmicos...)

2-SULFONILURIAS

CLORPROPAMIDA e TOLBUTAMIDA so de 1
gerao (antiga)
Durao muito longa e eliminao pela urina Crises
hipoglicmicas graves, prolongadas (internar sempre).
Cuidado nos idosos, pela insuficincia renal.
Rubor intenso com lcool (efeito dissulfiram)
cuidado tambm nos jovens

 GLIBENCLAMIDA, GLIPIZIDA e GLIMEPIRIDA so de 2 gerao.

Equivalentes na ao hipoglicemiante
Diferenas de farmacocintica
Glipizida metaboliza no fgado timo na insuficincia renal e
pacientes > 65 anos
Glimepirida pode ser tomado em tomada nica diria

Mecanismo de ao
Atuam sobre as clulas pancreticas, sobre receptores
especficos de sulfonilurias nos canais de KATP.

Estimulam a secreo de insulina na fase 1

Efeitos adversos
HIPOGLICEMIA
Relacionada com a durao do medicamento pior com a
clorpropamida (paciente pulou refeies)
Evitar glibenclamida em idosos e em pacientes com problemas
renais

Estimulam o apetite ganho de peso cuidado em

obesos

Rash cutneo

3-GLINIDAS
REPAGLINIDA e NATEGLINIDA
Atuam igual s sulfonilurias, no canal KATP
Nateglinida compete com glibenclamida no mesmo ponto

Vantagens
Incio e trmino de ao muito rpidas (incio em 1 hora e trmino
em 3 horas) baixo risco de hipoglicemia
Tomados antes da refeio reduzir a elevao ps-prandial
imediata (muito relacionada com morte cardiovascular)
Pacientes com glicemia em jejum normal e Hemoglobina glicosilada
muito alta elevaao ps-prandial
MORREM MAIS

 Produzem menor ganho de peso

So muito seletivos para canais KATP das clulas pancreticas
sem efeitos no msculo cardaco e msculo liso vascular sem
problemas de morte no IAM.

4-TIAZOLIDINADIONAS (GLITAZONAS)
Mecanismo de ao:
Agonistas seletivos para receptor ativado por
proliferador de peroxissoma (PPAR).
Metabolismo: fgado

4-TIAZOLIDINADIONAS (GLITAZONAS)
ROSIGLITAZONA, TROGLITAZONA e PIOGLITAZONA

Mecanismo de ao
Efeitos anlogos metformina SEM
HIPOGLICEMIAS
Evitam a produo de glicose no fgado
Favorecem a captao de glicose no msculo
Aumentam a eficcia da insulina endgena (reduzem a
resistncia perifrica) em 30%

Efeitos adversos
Houve srios problemas hepticos com as primeiras
utilizadas (Troglitazona, j retirada) vigiar a funo
heptica no incio
Ganho de peso e reteno hdrica cuidados na ICC
Proibidas em grvidas.

Aditivas com outros hipoglicemiantes orais em alguns

pases, proibido o uso com insulina (evitar a ICC)

5- INCRETINAS
Anlogos da GPL -1 (glucagon-Like
peptide-1).
GPL-1 sintetizada pelas clulas L no leo
e no coln em resposta ingesto de
alimentos.

Medicina 6 perodo / Setembro

2011

6-INIBIDORES DA -GLICOSIDASE
ACARBOSE
A -GLICOSIDASE ajuda na absoro da glicose
ingerida nas refeies promovendo uma maior
quantidade de glicose no sangue.
Com a inibio desta enzima, alm de reduzir a
hiperglicemia o alimento leva mais tempo para concluir a
digesto diminuindo a necessidade de novas refeies.

Retarda absoro de carboidratos reduz o pico psprandial

Produzem flatulncia, fezes amolecidas, dor abdominal
Pode ser administrada com outros hipoglicemiantes

Medicina 6 perodo / Setembro

2011