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Agentes Antimicrobianos

Profa. Regina Nardi

Aspectos histricos

1900-1915 Paul Ehrlich balas mgicas


1909 Ehrlich sintetiza salvarsan e cria o termo quimioterapia
1928 Fleming fenmeno de antibiose Penicillium notatum x Staphylococcus
aureus (penicilina)

1932-1935 Domagk vermelho de prontosil (sulfonamida)


1940 Florey & Chain - purificao da penicilina
1941 Aplicao clnica da penicilina
1944 Waksman isolou bactrias do solo produtoras de antibiticos
1960 quinolonas e estreptograminas
1960-1999 lapso de inovaes
2000-2010 Novos antimicrobianos Linezolida (oxazolidona);
Tigegiclina (glicilglicina); Telitromicina (cetoldeo)
2011...Pesquisa de novas drogas antimicrobianas e modificaes
das existente- Ceftaroline (celasporina) de 5 gerao

Definies

ANTIMICROBIANOS substncias qumicas


capazes de destruir microrganismos ou de suprimir
sua multiplicao ou crescimento.
A tendncia atual subdividir os antimicrobianos:
1. ANTIBITICOS substncias qumicas
produzidas por diversas espcies de
microrganismos capazes de, em pequenas
concentraes, inibir o crescimento de outros
microrganismos.
2. AGENTES QUIMIOTERPICOS substncias
qumicas sintetizadas em laboratrio.

Antimicrobianos

5000 compostos antimicrobianos distintos so


conhecidos
300 novos compostos a cada ano
1% destes nmeros so usados na clnica mdica
humana e veterinria
10 classes de antibiticos naturais esto no
mercado
Estimativa da indstria farmacutica:
em torno de 7 milhes de compostos candidatos
devem ser triados para a produo de uma droga
til

Aplicaes

Agentes teraputicos
Contra doenas dos homens, animais e
plantas
Antitumorais (citostticos)
Preservantes de alimentos (ex:nisina,
bacteriocina, contra os clostridios)

Estimulantes do crescimento animal


Ferramentas na bioqumica e biologia
molecular

Produo mundial anual de antibiticos

Caractersticas gerais de compostos


antimicrobianos

Quanto sntese:
Microbiana antibiticos clssicos
Qumica ex: quinolonas
Semi-sinttica antibiticos
modificados quimicamente em
laboratrio ex: penicilinas semisintticas

Antimicrobianos sintetizados por


microrganismos

Microrganismo produtor
Bastonete Gram +
Bacillus subtilis
Bacillus polimyxa
Actinomicetos
Streptomyces nodosus
Streptomyces venezuelae
Streptomyces aureofaciens
Streptomyces fradie
Fungos
Cefalosporium spp.
Penicillium notatum
Penicillium griseofulvum

Antibitico produzido

Bacitracina
Polimixina

Anfotericina B (antifngico)
Cloranfenicol
Clortetraciclina
Neomicina
Cefalotina
Penicilina
Griseofulvina

Antimicrobianos sintetizados em
laboratrios

Sulfanilamidas
Sulfonas
Quinolonas e derivados
Isoniazida
Cloranfenicol produzido por bactriaatualmente sintetizado em laboratrio

Antimicrobianos sintetizados por microrganismos e


quimicamente modificados em laboratrios

Penicilinas

Cefalosporinas

Classificao dos agentes antimicrobianos de


acordo com a estrutura qumica

Compostos contendo
carboidratos
Acares puros
Aminoglicosdeos
Ortosomicinas
N-glicosdeos
C-glicosdeos
Glicolipdeos

Exemplos de compostos

Nojirimicina
Estreptomicina
Everninomicina
Estreptotricina
Vancomicina
Moenomicina

Classificao dos agentes antimicrobianos


de acordo com a estrutura qumica

Lactonas
macrocclicas

Eritromicina

Antibiticos
macroldeos

Candicidina

Antibiticos polienos

Polimixina

Ansamicinas

Rifampina

Macrotetroldeos

Tetranactina

Classificao dos agentes antimicrobianos


de acordo com a estrutura qumica

Quinonas
Aminocidos e
peptdeos
Heterocclicos com
nitrognio
Heterociclicos com
oxignio
Derivados alicclicos
Aromticos
Alifticos

Tetraciclina
Penicilina

Polioxinas
Monensina

Ciclohexamide

Cloranfenicol

Fosfomicina

Caractersticas gerais das drogas


antimicrobianas

Toxicidade seletiva a capacidade de uma substncia


antimicrobiana atuar seletivamente sobre o microrganismo
sem causar dano ao hospedeiro.
Drogas que atuam sobre funes bioqumicas e/ou estruturas
microbianas inexistente no hospedeiro tm maior toxicidade
seletiva (betalactmicos).
Polimixina atua na membrana celular de procariotos e
eucariotos
Toxicidade seletiva relativa/ concentrao da droga deve
ser controlada
O equilbrio da microbiota indgena do hospedeiro afetado
pelos antimicrobianos

Caractersticas gerais das drogas


antimicrobianas

Atividade cida- mata o micro-organismo


Bactericida
Fungicida
Viricida
Atividade sttica inibe o crescimento
Bacteriosttica
Fungisttica
Virosttica

Propriedades antimicrobianas
desejveis

Toxicidade seletiva
Atividade cida (bactericida, fungicida)
Amplo espectro de ao ??
No levar pronta resistncia
bacteriana

Espectro de ao antimicrobiana

Espectro de ao o percentual de
espcies sensveis (nmero de
espcies/ isolados sensveis)

Espectro de ao antimicrobiana
amplo x estreito

Relao entre a estrutura bacteriana e a


permeabilidade aos antimicrobianos

Membrana
externa de
bactrias
Gram
negativas

LPS impede o acesso de antibiticos


hidrofbicos bicamada lipdica
Bicamada lipdica - determina a velocidade de
permeao em funo da lipofilia do
soluto:drogas hidrossolveis no entram por
difuso simples
Poros hidroflicos (porinas) - permitem a rpida
penetrao de molculas hidrossolveis (com
mais de 650Da) atravs da membrana externa
Protenas de transporte - garantem a
penetrao de molculas capazes de ligarem-se
a este tipo de receptor
(Barbosa & Torres,2006)

Relao entre a estrutura bacteriana e


a permeabilidade aos antimicrobianos

cidos teicicos e teicurnicos


da parede de bactrias Gram
positivas

O carter
extremamente
aninico destes
polmeros pode
afetar a velocidade
de permeao de
molculas
ionizadas
(Barbosa & Torres,2006)

Relao entre a estrutura bacteriana e


a permeabilidade de antimicrobianos

Membrana
citoplasmtica

Bicamada lipdica - tem papel igual


ao da bicamada lipdica da
membrana externa de bactrias
Gram negativas
Permeases ou protenas de
transporte - facilitam a penetrao
de agentes com estrutura qumica
semelhante de nutrientes. Podem
ainda apresentar baixa
especificidade permitindo a entrada
de substncias semelhantes aos
nutrientes
(Barbosa & Torres,2006)

Mecanismos de ao

Inibio da sntese de parede celular


Inibio da sntese de protenas
Inibio da sntese de cidos
nuclicos
Alteraes das membranas
citoplasmticas
Inibio da sntese de metablitos
essenciais

Mecanismos de ao

Mecanismo de ao

Inibio da sntese de parede celular


Antibiticos beta lactmicos

Inibio da sntese de parede celular

Atividade antibacteriana
Inibio da ligao cruzada
(transpeptidao) da
peptidioglicana
inibio de outras etapas da
sntese do peptdeoglicano

Atividade antifngica
Inibio da sntese de
glicano (1-3--d-glucano
sintase)
Inibidores da quitina sintase
Ligadores de manoprotenas

Drogas
Penicilinas, cefalosporinas,
imipenem, aztreonam,
vancomicina

Cicloserina, bacitracina

Caspofungina

Inibio da sntese de parede


celular

-lactmico se liga aos


receptores das protenas
ligadoras de penicilina
(PBP) na parede celular
bacteriana
PBP- so transpeptidases
responsveis pelas etapas
finais das ligaes
cruzadas da
peptdeoglicana
Complexo antibitico-PBP
estimula a liberao de
autolisinas

Inibio da sntese de parede


celular
Penicilina *

Liga-se a PBP e enzimas responsveis pela sntese de peptdeoglicano

Cefalosporina e cefamicinas **

Idem

Carbapenem***

Idem

Monobactam ****

Idem

Inibidor da beta lactamase


*****

Liga-se beta lactamase e impede a inativao enzimtica do betalactmico

Vancomicina

Rompe a ligao cruzada das camadas de peptdeoglicano

Bacitracina

Interrompe o movimento de precursores do peptideoglicano

Isoniazida

Interrompe a sntese de cido miclico

Etionamida

Interrompe a sntese de cido miclico

Etambutol

Interrompe a sntese de arabinogalactano

Ciclosserina

Rompe a ligao cruzada das camadas de peptdeoglicano

Antibiticos beta lactmicos


*Penicilinas

naturais: Benzilpenicilina (penicilina


G),Fenoximetilpenicilina (penicilina V)
Penicilinas de espectro ampliado:Aminopenicilinas (ampicilina,
amoxicilina)
Carboxipenicilinas (carbenicilina, ticarcilina), Ureidopenicilinas
(mezlocilina, piperacilina)
Penicilinas resistentes penicilinase: Nafcilina, Meticilina, Oxacilina,
Cloxacilina, Dicloxacilina
** Cefalosporinas e cefamicinas: pimeira gerao (cefalexina,
cefalotina, cefazolina, cefapirina cefradina.
Agentes de espectro ampliado (de segunda gerao)
Cefaclor, cefamandol, cefonicida cefuroxima cefotetano, cefoxitina
Agentes de amplo espectro (de terceira gerao)
Cefepima, cefixima, cefotaxima, ceftazidima
*** Carbapenem, Imipenem, Meropenem
**** Monobactmico, Aztreonam
***** Inibidor da beta-lactamase: cido clavulnico/amoxicilina,Acido
clavulnico/ticarcilina,Sulbactam/ampicilina,Tazobactam/piperacilina

Antibticos beta lactmicos

Penicilinas
Penicilina G

Penicilina V
Oxacilina
Meticilina
Amoxicilina / Ampicilina
Amoxicilina + Clavulanato de Potssio (Clavulin)
Amoxicilina + Sulbactam (Trifamox)

Antibiticos beta lactmicos

Cefalosporinas
Ceftriaxona: Rocefin
Cefuroxima: Zinat
Cefotaxima: Claforan
Cefalotina: Keflin
Cefalexina: Keflex
Cefepime: Maxcef
Cefadroxila: Cefamox
Cefpiroma: Cefron

Inibio da sntese de parede


celular

Antibiticos -lactmicos no tm
ao em Mycoplasma spp.( ausncia
de parede celular)
Ao antimicrobiana apenas em
bactrias que esto se multiplicando
(biossntese de parede celular)

Inibio da sntese de protenas

Aminoglicosdeos (30S)

Bloqueia o funcionamento do
complexo de iniciao e causa
leitura errada no mRNA

Tetraciclinas (30S)

Cloranfenicol (50S)
Eritromicina (50S)
Clindamicina (50S)
Linezolida (50S)

Bloqueio a ligao do tRNA ao


ribossomo
Bloqueia a peptidiltransferase
Bloqueia a translocao
Bloqueia a formao de
ligaes peptcas
Bloqueia os passos iniciais na
formao do ribossomo

Inibio da sntese de protenas


Aminoglicosdeo *

Liga-se a protenas ribossmicas 30S

Tetraciclina **

Impede o alongamento do polipeptdeo no ribossomo 30S

Macroldeo

Impede o alongamento do polipeptdeo no ribossomo 50S

Cloranfenicol

Liga-se subunidade 50S e inibe a formao da ligao


peptdica

Lincomicina,clinda
micina

Impede o alongamento do polipeptdeo no ribossomo 50S

*(Estreptomicina, canamicina, gentamicina, amicacina, tobramicina,


netilmicina,neomicina)
**(Tetraciclina, doxicilina, minociclina, tigecilina)
***(Eritromicina, claritromicina, azitromicina, espiramicina)

Macroldeos

Eritromicina
Claritromicina (Klaricid)
Roxitromicina (Rotran)

Clindamicina

Oxazolidona

Atuam sobre a subunidade 30S dos


ribossomos bacterianos.

Linezolida (Zivox)

Inibio da sntese proteca

Inibio da sntese de cidos


nuclicos
Quinolonas
Rifampina

Liga-se subunidade alfa da DNAgirase


Impede a transcrio pela RNApolimerase DNA-dependente

Rifabutina

Impede a transcrio pela RNApolimerase DNA-dependente

Metronidazol

Rompe o DNA bacteriano (citotxico)

Quinolonas e Fluoroquinolonas

cido Nalidxico
(1 gerao)
Ciprofloxacina
(2 gerao)
Esparfloxacina
(3 gerao)
Cinafloxacina
(4 gerao)

Alterao na membrana
citoplasmtica
Polimixina

Rompe a membrana citoplasmtica bacteriana

Bacitracina

Rompe a membrana citoplasmtica bacteriana

Daptomicina

Forma poros e despolariza a membrana citoplasmtica

Inibio da sntese de metablitos essenciais


Anlogos de fatores de crescimento
Fatores de crescimento- substncias qumicas especficas, cuja presena
no meio necessria, uma vez que o micro-organismo no capaz de
sintetiz-la.
Sulfonamidas

Inibem a di-idropteroato-sintetase e interrompem a sntese de cido


flico

Dapsona

Inibe a di-idropteroato-sintetase

Trimetoprim

Inibe a di- idrofolato-redutase e interrompe a sntese de cido flico

Inibio da sntese de metablitos essenciais


Anlogos de fatores de crescimento

Isoniazida espectro de
ao apenas contra
Mycobacterium
tuberculosis

Isoniazida anlogo da
vitamina nicotinamida

Interfere na sntese do
cido miclico

PIN- fosfatidil inositol manosdeos

Drogas antifngicas
Alvos de ao

Drogas antifngicas
Polienos (anfotericina B)

Combina-se aos esteris (ergosterol) da membrana


citoplasmtica,tornando-a permevel

Imidazis * e Triazis **

Interfere com a sntese de esteris

Griseofulvina

Inibio do fuso mittico

Resistncia bacteriana aos antimicrobianos

1. Resistncia natural ou intrnseca


ausncia da estrutura ou via
metablica alvo no microrganismo

2. Resistncia adquirida: mutao ou


aquisio de material gentico

Mecanismos de resistncia a
antimicrobianos

Modificao do alvo da
droga na bactria
Mutao em protenas de
ligao penicilina
Mutao na protena da
subunidade ribossmica
30S
Substituio da alanina por
lactato no peptideoglicano
Mutao na DNA girase
Mutao na RNA-polimeras
Mutao na catalase peroxidase

Drogas

Penicilinas

Aminoglicosdeos

Vancomicina

Quinolonas
Rifampicina
Isoniazida

Resistncia bacteriana aos


antimicrobianos

Resistncia mediada por


genes cromossmicos:
Mutao
Depende de mutao
espontnea evento raro
quase sempre dirigida a
uma s droga
Os genes so transferidos
com freqncia
relativamente baixa

Resistncia mediada por


genes plasmidial
Podem conferir resistncia
mltipla
Podem ser transferidos por
conjugao
Podem ser transferidos a
outros gneros e espcies
Resistncia mediada por
elementos mveis:
Transposons, plasmdio R
e integrons

Mecanismos de resistncia a
antimicrobianos

Mecanismos de resistncia a
antimicrobianos

Mecanismo
Inativao da droga
Clivagem por enzimas:
-lactamase
Metilases
Acetilases
Fosforilases
Outras

Drogas afetadas/ base


gentica da resistncia
lactamase (penicilina,
cefalosporinas) plasmidial e
cromossmica

Cloranfenicol
(acetiltransferase plasmidial
e cromossmica)

Aminoglicosdeos
(plasmidial)

Mecanismos de resistncia a
antimicrobianos

Mecanismo
Reduo da
permeabilidade

Drogas afetadas/
base gentica da
resistncia
Penicilinas/cromos
smica
Pseudomonas
aeruginosa
Bactrias entricas

Mecanismos de resistncia a
antimicrobianos

Reduo da
permeabilidade da
droga
Mutao nas
protenas de
porinas
Ausncia do
sistema de
transporte da droga

Drogas

Penicilinas
Aminoglicosdeos

Aminoglicosdeos
(bactrias anaerbias
obrigatrias)

Bomba de efluxo

O papel natural das bombas de efluxo remover os


produtos qumicos que poderiam desestruturar a
membrana citoplasmtica do micro-organismo.
Do ponto de vista da resistncia a drogas as
bombas apresentam habilidade de expulsar
ativamente antimicrobianos.
As bombas de efluxo apresentam, geralmente, trs
componentes: a prpria bomba, uma protena
ligadora e uma protena de membrana, que age
como portal de sada (BOMONO & SZABO, 2006).

Mecanismos de resistncia a
antimicrobianos

Exportao da
droga para fora da
bactria bomba
de efluxo ou
bomba de
multirresistncia s
drogas (MDR)

Drogas
Tetraciclinas
Sulfonamidas
Quinolonas
-lactmicos
Aminoglicosdeos
Ex: bactrias entricas,
Staphylococcus aureus,
Bacillus subtilis

Mecanismos de resistncia a
antimicrobianos

Desenvolvimento
de uma via
bioqumica
resistente

Sulfonamidas
Bactrias entricas
Staphylococcus
aureus

Bases no genticas para a


resistncia aos antimicrobianos

Proteo do microrganismo dentro de uma cavidade de um


abscesso no qual a droga no penetra
Bactrias podem permanecer em fase estcionria de
crescimento, tornando-se insensveis aos inibidores de
parede celular
Bactrias podem sobreviver na forma de protoplasto (sem
parede celular) e se torna insensveis aos inibidores de
parede celular
Dosagem da droga inadequada e/ ou falha do paciente em
tomar a drogas
Indicao incorreta do antimicrobiano

Outras

Medidas que visam a reduo da


presso seletiva dos antimicrobianos

Rotatividade das drogas


Proibio da venda indiscriminada de antibiticos
Proibio do uso de drogas em rao animal e para a
conservao de alimentos
Conhecimento dos padres locais e regionais de resistncia
Limite do uso de antibiticos profilticos
Analise do teste de susceptibilidade para escolha do
antibitico
Escolha de droga com espectro de atividade antimicrobiana
mais restrito
Usar antibiticos reservados microrganismos resistentes
somente na infeces causadas por eles

Testes de sensibilidades aos


antimicrobianos in vitro

Mtodos de difuso em gar: KirbyBauer


Teste Epsilomtrico E Teste
Testes de diluio em caldo de cultura
Teste de diluio em gar
Sistemas Comerciais:
Vitek (bioMrieux)
MicroScan (Dade International)

Testes de sensibilidades aos


antimicrobianos in vitro

Potncia ou concentrao inibitria


mnima (MIC, MIC50, MIC90) a
concentrao de antimicrobiano
necessria para inibir o crescimento
bacteriano, de forma que quanto
menor o MIC, maior a potncia e,
quanto maior a potncia, maior a
dificuldade da bactria em
desenvolver resistncia.

Testes de sensibilidades aos


antimicrobianos in vitro

Kirby-Bauer

E-teste

Testes de sensibilidades aos


antimicrobianos in vitro

Diluio em gar
Uso:anaerbios obrigatrios fastidiosos

Testes de sensibilidades aos


antimicrobianos in vitro

Pseudomonas aeruginosa
Paomuts linhagem
hipermutante deficiente do
sistema de reparo do DNA

Pseudomonas aeruginosa
PAO1 Linhagem sensvel

Testes de sensibilidades aos


antimicrobianos in vitro

Vitek (bioMrieux)

Beta-lactamases de espectro
estendido

Enzimas capazes de degradar


cefalosporinas de terceira e quarta
geraes
As beta-lactmicos, a exemplo das
cefalosporinas, so os antimicrobianos mais
prescritos na prtica clnica
H falha na deteco caso no seja
utilizado teste especfico para sua deteco
A deteco baseia-se no fato de que so
inativadas pelo clavulanato de potssio
Critrios para deteco estabelecidos para
K. pneumoniae, E.coli e P. mirabilis

Testes de sensibilidades aos


antimicrobianos in vitro

QUICOLOR ES for Enterobacteriaceae and Staphylococci, and


QUICOLOR NF for non-fermentatives like Pseudomonas and
Acinetobacter.

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