Toxicologa de Alimentos

PROCESO DE
BIOTRANSFOR
MACIN

En general los compuestos ms lipoflicos

son ms fcilmente absorbidos a travs de
la
piel,
pulmones
o
del
tracto
gastrointestinal.
La constante exposicin a este tipo de
sustancias
podra
resultar
en
su
acumulacin dentro del organismo, al menos
que
se presente
unexhalacin,
sistema eficaz
de
Con excepcin
de la
para que
eliminacin.
un agente xenobitico pueda ser eliminado
del organismo, requiere que sea soluble en
fase acuosa (compuestos no voltiles), y en
consecuencia sern excretados por la orina

Toxicologa de Alimentos

PROCESO DE
BIOTRANSFOR
MACIN

Sin embargo, los compuestos lipoflicos que

se encuentran en los fluidos de excrecin
tienden a difundir hacia las membranas y en
consecuencia son reabsorbidos, mientras
que los compuestos solubles en agua son
excretados, lo que dejara aparentemente
una
acumulacin
de
los
agentes
xenobiticos lipoflicos dentro del organismo
(Caldwell and Paulson, 1964; Klaassen et al,
1986).

Panorama General

PROCESO DE
BIOTRANSFOR
MACIN

De acuerdo a la estructura de la
membrana celular, esta le confiere una
selectividad en la absorcin tanto de las
sustancias
endgenas
como
Esta
selectividad permite que existan vas
xenobiticas.
de absorcin especfica para los
nutrimentos hidrosolubles con un gasto
energtico (transporte activo), pero por
otra parte aunque la mayora de los
organismos vivos son casi impermeables
a la gran mayora de las sustancias
hidrosolubles no deseables, no pueden

Panorama General

PROCESO DE
BIOTRANSFOR
MACIN

Principales vas de excrecin y absorcin

de xenobiticos

ABSORCIN

PROCESO DE
BIOTRANSFOR
MACIN

Afortunadamente,
los
animales
superiores han desarrollado un nmero
de sistemas metablicos que convierten
los agentes xenobiticos liposolubles en
metabolitos hidrosolubles capaces de ser
excretados por las vas de eliminacin.
A esta actividad bioqumica se le ha
denominado
proceso
de
Biotransformacin, el cual se ha dividido
a su vez en dos grandes grupos de
actividad enzimtica: reaccin de Fase I y
Fase II.

ABSORCIN

PROCESO DE
BIOTRANSFOR
MACIN

Integracin del proceso de Biotransformacin

de xenobiticos
(adaptada de Klaasen et al, 1986)

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PROCESO DE
BIOTRANSFOR
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La funcin principal del proceso de

Biotransformacin es la transformacin de
los agentes xenobiticos para facilitar su
remocin a travs del rin y la bilis
principalmente.
Sin embargo, cuando se modifica la
estructura qumica del agente xenobitico,
se puede presentar en algunos casos,
que
se
modifique
la
actividad
farmacolgica y en ocasiones hasta un
aumento de la toxicidad, lo que se conoce
como bioactivacin, como es el caso de
las
sustancias
denominadas
procarcinognicas, las cuales requieren

ABSORCIN
Reacciones Fase I

PROCESO DE
BIOTRANSFOR
MACIN

La funcin de este tipo de reacciones, es

modificar la estructura qumica de la
molcula, por introduccin de grupos
funcionales como son hidroxilo, amino,
carboxilo entre otros.
Tambin, se puede obtener una mayor
polaridad del agente xenobitico por
exposicin de grupos funcionales como es
el proceso de hidrlisis.
Posiblemente la oxidacin es la reaccin
ms importante de las reacciones de fase
I.

ABSORCIN
Reacciones Fase I

PROCESO DE
BIOTRANSFOR
MACIN

En general estas reacciones estn mediadas

por el sistema de oxidacin microsomal que
contiene el citrocromo P-450, tambin
conocido como sistema oxidasa de funcin
mixta , el cual requiere del cofactor nicotinadenin-dinucletido-reducido
(NADPH)
como donador inicial de electrones y
oxgeno molecular como oxidante

ABSORCIN
Reacciones Fase I

PROCESO DE
BIOTRANSFOR
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Sistema de transporte de electrones de Citocromo P-450 y oxidacin

de un xenobitico (RH)

ABSORCIN
Reacciones Fase I

PROCESO DE
BIOTRANSFOR
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El sistema de oxidacin microsomal con

participacin de la citocromo P-450 es
inducible; as, la administracin de
sustancias
oxidables
incrementa
su
actividad, como es el caso de la
administracin de barbitricos, ciertos
plaguicidas entre otros xenobiticos; lo que
le confiere una adaptacin del retculo
endoplsmico liso del hgado al incremento
del proceso oxidativo.

ABSORCIN
Reacciones Fase I

PROCESO DE
BIOTRANSFOR
MACIN

El anterior sistema, adems de mediar

muchas reacciones de oxidacin; tambin,
puede llevar a cabo reacciones de
reduccin, como es la conversin de los
colorantes azicos a sus correspondientes
aminas, cuando se presentan condiciones
anaerobias (Hodgson and Guthrie, 1980;
Timbrell, 1985).

ABSORCIN
Reacciones Fase I

PROCESO DE
BIOTRANSFOR
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Hidroxilacin Aromtica
Proceso oxidativo de mayor importancia

Metabolitos aromticos de la hidroxilacin del benceno

ABSORCIN
Reacciones Fase I

PROCESO DE
BIOTRANSFOR
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Hidroxilacin Heterocclica

Los alcaloides tienen como caracterstica estructural, poseer un tomo

de nitrgeno heterocclico

Hidroxilacin microsomal de priridina y quinoteina

ABSORCIN
Reacciones Fase I

PROCESO DE
BIOTRANSFOR
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Hidroxilacin Heterocclica
Comn en muchos metabolitos secundarios de algunas
plantas superiores y es la estructura bsica de un grupo de
rodenticidas que tienen efecto hemoltico. las aflatoxinas y
ocratoxinas tienen dentro de su estructura el anillo
cumarnico,microsomal
por lo tantodel
es factible
que se llevede
a cabo
la
Hidroxilacin
anillo heterocclico
cumarina
hidroxilacin.

algunas micotoxinas como las aflatoxinas y ocratoxinas

tienen dentro de su estructura el anillo cumarnico, por lo
tanto es factible que se lleve a cabo la hidroxilacin.

ABSORCIN
Reacciones Fase I

PROCESO DE
BIOTRANSFOR
MACIN

N-Hidroxilacin
Metabolitos formados por este proceso oxidativo, pueden
ser molculas muy reactivas.

N-hidroxilacin de la anilina

ABSORCIN
Reacciones Fase I

PROCESO DE
BIOTRANSFOR
MACIN

Desulfuracin
La sustitucin del tomo de azufre por un tomo de
oxgeno en una molcula orgnica por oxidacin
microsomal. Es un proceso comn para la
Biotransformacin de los insecticidas organofosforados, los
cuales se usan ampliamente en las actividades agrcolas.
Desulfuracin oxidativa del paratin

incrementa su toxicidad

ABSORCIN
Reacciones Fase I

PROCESO DE
BIOTRANSFOR
MACIN

Reacciones de oxidacin no microsomal

Oxidacin del etanol hasta cido-actico

ABSORCIN
Reacciones Fase I

PROCESO DE
BIOTRANSFOR
MACIN

Reacciones de oxidacin no microsomal

Oxidacin no-microsomal del alcohol allico

ABSORCIN
Reacciones Fase I
Reduccin

PROCESO DE
BIOTRANSFOR
MACIN

Reacciones de reduccin del sistema microsomal con

participacin de citrocromo P-450
(Adaptada de Klaassen et al, 1986)

ABSORCIN
Reacciones Fase I

PROCESO DE
BIOTRANSFOR
MACIN

Reduccin

Reacciones de reduccin del sistema microsomal con

participacin de citrocromo P-450
(Adaptada de Klaassen et al, 1986)

La microflora intestinal tiene una gran

influencia en este proceso de
reduccin; ya que estos
microorganismos tienen su sistema de
oxidacin microsomal normal, pero
debido al medio en que se encuentran
(reduccin de la tensin de oxgeno),
pueden llevar a cabo el proceso de

ABSORCIN
Reacciones Fase I

PROCESO DE
BIOTRANSFOR
MACIN

Hidrlisis
Hidrlisis de steres por accin de esterasas

ABSORCIN
Reacciones Fase I

PROCESO DE
BIOTRANSFOR
MACIN

Hidrlisis
de epxidos por son
accin deanillos
la epxico-hidratasa
Hidrlisis
Los epxidos
de tres
miembros que contienen un tomo de
oxgeno, que pueden ser metabolizados
por la epxido-hidratasa; esta enzima
adiciona una molcula de agua al epxico
un transdihidrodiol.
produciendo
Este tipo de
reaccin es de suma

importancia
en
el
proceso
de
biotransformacin, ya que en la
hidroxilacin de xenobiticos que es
comn y se producen epxidos como
metabolitos intermediarios, los cuales son

ABSORCIN
Reacciones Fase I

PROCESO DE
BIOTRANSFOR
MACIN

Hidrlisis
Hidrlisis de epxidos por accin de la epxico-hidratasa

ABSORCIN
Reacciones Fase II

PROCESO DE
BIOTRANSFOR
MACIN

Este tipo de reacciones metablicas son de

biosntesis por lo cual requieren de un gasto
energtico (formacin de enlaces qumicos);
por lo tanto, son reacciones enzimticas que
aparte de requerir de ciertos cofactores,
necesitan de substratos de alta energa
como es el ATP.

ABSORCIN
Reacciones Fase II

PROCESO DE
BIOTRANSFOR
MACIN

Las reacciones de fase II tambin se

denominan como reacciones de
conjugacin, involucran la adicin a los
compuestos xenobiticos de molculas
endgenas, las cuales generalmente son
polares y de alta disponibilidad por parte del
organismo.
El propsito final
es de obtener molculas
polares y con bajo coeficiente de particin
lpido/agua, para que se facilite su
excrecin al disminuir substancialmente
su carcter lipoflico

ABSORCIN
Reacciones Fase II
Glucuronidacin

Formacin del cido uridin difosfo

glucurnico (UDPGA)

PROCESO DE
BIOTRANSFOR
MACIN

ABSORCIN
Reacciones Fase II

PROCESO DE
BIOTRANSFOR
MACIN

Glucuronidacin

La enzima responsable de la catlisis del

proceso de conjugacin con UDPG, es la
UDPglucuronosil-transferasa, la cual se
encuentra en la fraccin microsomal de
varios tejidos como hgado, rin, piel,
intestino y cerebro, siendo cuantitativamente
de mayor importancia en el hgado.

ABSORCIN
Reacciones Fase II

PROCESO DE
BIOTRANSFOR
MACIN

Glucuronidacin

Inversin del enlace A a B en la formacin del glucurnido

(Adaptado de Trimbell, 1985)

ABSORCIN
Reacciones Fase II

PROCESO DE
BIOTRANSFOR
MACIN

Glucuronidacin

En si, la glucuronidacin es el principal

proceso de conjugacin de las reacciones
de fase II, tanto para compuestos
endgenos como exgenos, y el resultado
es la obtencin de conjugados polares
solubles en fase acuosa, que puedan ser
eliminados del organismo a travs de la
orina o bilis.

ABSORCIN
Reacciones Fase II

PROCESO DE
BIOTRANSFOR
MACIN

Sulfatacin

El proceso de sulfatacin es un efectivo

proceso de destoxificacin, ya que los
conjugados formados, son sulfatos
orgnicos ionizados que son relativamente
fcil de excretar, principalmente a travs del
rin.

ABSORCIN
Reacciones Fase II
Sulfatacin

Formacin del fosfoadenosin-fosfosulfato

(PAPS)

PROCESO DE
BIOTRANSFOR
MACIN

ABSORCIN
Reacciones Fase II

PROCESO DE
BIOTRANSFOR
MACIN

Conjugacin con Glutatin

Cierto tipo de compuestos xenobiticos

son excretados como conjugados de Nacetil cisteina (conjugados del cido
mercaptrico).
Estos conjugados, generalmente son el
resultado de la ruptura enzimtica de los
conjugados con glutatin.

ABSORCIN
Reacciones Fase II

PROCESO DE
BIOTRANSFOR
MACIN

Conjugacin con Glutatin

Conjugacin con glutatin del naftalen 1,2-xido (epxido)

(Adaptada de Timbrell, 1985)

ABSORCIN
Integracin del proceso de Biotransferacin

PROCESO DE
BIOTRANSFOR
MACIN

Si bien el propsito del proceso de

biotransformacin es la eliminacin de
sustancias extraas que llegan a penetrar al
organismo, por lo cual es un proceso
detoxificante al evitar su acumulacin,
tambin se pueden presentar fenmenos de
bioactivacin, siendo, estos ltimos ms
bien casos excepcionales.

ABSORCIN
Integracin del proceso de Biotransferacin

PROCESO DE
BIOTRANSFOR
MACIN

El proceso de biotransformacin es muy

complejo, donde tiene gran relevancia el
factor gentico; as, tenemos que sobre un
mismo agente xenobitico hay diferencia
tanto cualitativa como cuantitativa de los
metabolitos formados por diferentes
especies.

ABSORCIN
Integracin del proceso de Biotransferacin

PROCESO DE
BIOTRANSFOR
MACIN

Rutas preferidas de excrecin de conjugados de xenobiticos

(Adaptado de Klaassen et al, 1986)