DR GERKLOS BAST ALMONACID

MEDICO RESIDENTE DE NEFROLOGIA

ANTIDIABETICOS ORALES
A.- FACILITADORES DE LA SECRECIN DE INSULINA
Sulfonilureas
Meglitinidas

B.- FACILITADORES DE LA CAPTACION DE GLUCOSA

Biguanidas

Glitazonas

C.- INHIBIDORES DE LA ABSORCION DE GLUCOSA

Inhibidores alfa-glucosidasa

INHIBIDORES DE ALFA GLICOSIDASA

Acarbosa
Glucosa

Glucosa
Polisacridos
Almidn
Glucosa

C Beta
Pncreas

Glucosa

a-gl.

Insulina

G
L
U
C
O
S
A

Glucosa
otros

Tubo digestivo

Hgado

Gl.

Msculo

SECRETAGOGOS DE INSULINA
Sulfonilureas
Nateglinida
Glucosa

Glucosa
Polisacridos
Almidn
Glucosa

C Beta
Pncreas

Glucosa

Insulina

G
L
U
C
O
S
A

Glucosa
otros

Tubo digestivo

Hgado

Gl.

Msculo

SULFONILUREAS

Eficacia :
- Ningn ensayo clnico ha demostrado superioridad de una sulfonilurea
sobre otra en cuanto a potencia hipoglucemiante cuando se toma a la
mxima dosis efectiva
- Reduccin en la glucemia basal entre 50-60 mg/dl
- Reduccin Hb1Ac: 1-1.5 %
Seguridad:
- Hipoglucemia (ms frecuente con sulfonilureas de vida media larga
clorpropamida y glibenclamida. por lo que en ancianos es ms
recomendable utilizar gliclazida o glipizida
Si insuficiencia renal leve
gliquidona
Si insuficiencia heptica leve glipizida

SECRETAGOGOS
1) SULFONILUREAS
PRIMERA GENERACION

CLORPROPAMIDA

DIABINESE - PFIZER
EUGLUCN -

GLIBENCLAMIDA

GLIDIABET - FERRER
DAONIL - AVENTIS

SEGUNDA GENERACION

GLIMEPIRIDA

AMARYL - AVENTIS

GLIPIZIDA

MINIDIAB - PHARMACIA

GLICAZIDA

DIAMICRN - PROFARMA

2) DERIVADOS D-FENILALANINA

NATEGLINIDA

STARLIX - NOVARTIS

SULFONILUREAS

Duracin (h)

Dosis inicial
(mg/da)

Dosis mxima
(mg/da)

GLIBENCLAMIDA

10-16

2.5 - 5

15

GLICLACIDA

6-15
12-24

80
30

320
120

GLIPIZIDA

8-24

2.5 - 5

20

GLIQUIDONA

6-12

15 - 30

120

GLIPENTIDA

6-12

2.5 - 5

20

GLIMEPIRIDA

8-24

MEGLITINIDAS

Repaglinida y Nateglinida
- Comienzo de accin rpido (30 min)
- Corta duracin accin, circunscrito al periodo postprandial (4 horas)

facilita el horario de las ingestas.

Dosis inicial (mg/da)

Dosis mxima (mg/da)

REPAGLINIDA

0,5-1 (1)

16

NATIGLINIDA

30-60

360

(1)

1 mg si se trata de un cambio de otro antidiabtico, recomendndose comenzar a

las 24 horas de haber administrado el antidiabtico que se suprime

Las meglitinidas, se pueden emplear en IR leve- moderado

MEGLITINIDAS

EFICACIA EN MONOTERAPIA:
Repaglinida produce descensos similares a las sulfonilureas o metformina

en las cifras de glucemia y HbA1c (reduccin de 0,5-1,5%), con un mejor

control de las glucemias postprandiales.
No ha demostrado beneficio en las complicaciones clnicas de la diabetes, por
lo que su uso queda relegado para aquellos pacientes con horarios irregulares de
comidas que no hayan alcanzado un buen control glucmico con la terapia
convencional
EN COMBINACIN:
Nateglinida no aprobada para uso en monoterapia

MEGLITINIDAS

EN COMBINACIN:

Repaglinida/metformina vs nateglinida/metformina:

Niveles ms bajos y reducciones mayores respecto a nivel

basal de HbA1c
Efectos secundarios similares

Nateglinida, no debera recomendarse hasta que la combinacin nateglinida y

metformina

se compare en un ensayo clnico frente a la combinacin

metformina y sulfonilurea, que es la ms evaluada.

BIGUANIDAS
Dosis inicial (mg/da)
METFORMINA

Dosis mxima (mg/da)

850

3000

MECANISMO ACCION y EFECTOS FARMACOLOGICOS

Antihiperglucemiante (reduce hiperglucemia basal y posprandrial)
Disminuye la gluconeognesis heptica
Mejora la captacin de glucosa por tejidos perifricos
No afecta la secrecin pancretica

No causa hipoglucemia
Mejora el perfil lipdico
Disminuye el apetito y el peso corporal

BIGUANIDAS

Efectos de la metformina en individuos obesos

con riesgo de Diabetes Tipo 2

Condicin de riesgo
Hipertensin
Presin arterial

Dislipemias
LDL
TG

Obesidad Central
Peso
ndice cinturacadera

Resistencia a la insulina
Progresin DM tipo 2
Complicaciones macrovasculares

Homeostasia glucosa
Resistencia insulina
Insulina
Niveles glucosa

GLITAZONAS

Dosis inicial (mg/da)

Dosis mxima (mg/da)

ROSIGLITAZONA

PIOGLITAZONA

15

45

ROSIGLITAZONA:

- Monoterapia
- En terapia combinada con metformina o sulfonilurea

- Triterapia: en combinacion con metformina + sulfonilurea

PIOGLITAZONA:

- Monoterapia
- En terapia combinada con metformina o sulfonilurea o insulina
- Triterapia: en combinacion con metformina + sulfonilurea

GLITAZONAS

Dosis inicial (mg/da)

Dosis mxima (mg/da)

ROSIGLITAZONA

PIOGLITAZONA

15

45

EFICACIA:

La disminucin de HbA1c (1-1,5%) alcanzada en los ensayos clnicos

aleatorizados en

monoterapia

y biterapia

con pioglitazona

rosiglitazona es similar al conseguido con los frmacos comparadores

metformina y sulfonilureas.

SEGURIDAD:

Especialidades disponibles de meglitinidas y glitazonas (solas y en

combinacin)

PRINCIPIO ACTIVO

NOMBRE COMERCIAL

Repaglinida

NOVONORM, PRANDIN

Nateglinida

STARLIX

Pioglitazona

ACTOS

Pioglitazona + Metformina
Rosiglitazona

COMPETACT
AVANDIA

Rosiglitazona +Metformina

AVANDAMET

Rosiglitazona + Glimepirida

AVAGLIM

INHIBIDORES - GLUCOSIDASA

Dosis inicial (mg/da)

Dosis mxima (mg/da)

ACARBOSA

150

600

MIGLITOL

150

300

EFICACIA:

- Menor que sulfonilureas y metformina:

glucemia basal: 25-30 mg/dl
reduccin

glucemia postprandial: 40-50 mg/dl

HbA1c: 0,5 1%

- Posible utilidad clnica en correccin de hiperglucemias posprandiales

SEGURIDAD:
- Problemas GI (30% de los pacientes tratados)
- Elevacin transaminasas cuando se utilizan a dosis mxima.

Limitaciones de los actuales tratamientos

Problemas asociados al tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2

Problema

Evitar (o valorar)

Ganancia de peso

Sulfonilureas, meglitinidas, glitazonas, insulina

Efectos adversos GI

Biguanidas, inhibidores alfa-glucosidasas

Hipoglucemia

Sulfonilureas, meglitinidas, insulina

Insuficiencia renal

Biguanidas, sulfonilureas (gliquidona ok)

Insuficiencia heptica

Meglitinidas, biguanidas, inhib.alfa-glucosidasas

Insuficiencia cardiaca

Glitazonas, biguanidas

Fuente: ESC and EASD Guidelines, 2010

Limitaciones de los actuales tratamientos

Sulfonilureas
Hipoglucemia
Efectos adversos GI

Acidosis lctica
Aumento de peso
Edema
transaminasas
Contraindicaciones
poblacionales
Baja tasa respuesta
Eficacia
monoterapia

Insulina Metformina

Inh.- gluGlitazonas
cosidasas

Seleccin del frmaco ms adecuado...

Poltica sugerida para la seleccin de un antidiabtico oral

Estado glucometablico

Frmaco

Hiperglucemia postprandial

Inhibidores alfa-glucosidasas, sulfonilureas de

accin corta, meglitinidas, insulina regular o
anlogos de insulina

Hiperglucemia en ayunas

Biguanidas, sulfonilureas de accin

prolongada, glitazonas, insulina de accin
prolongada o anlogos

Resistencia a la insulina

Biguanidas, glitazonas, inhibidores alfaglucosidasas

Secrecin insuficiente de insulina Sulfonilureas, meglitinidas, insulina

Diabetes Mellitus tipo 2: abordaje teraputico

Iniciar tratamiento con 1 ADO

HbA1c7%

HbA1c<7%

OK

Combinar 2 ADOs

HbA1c<7%

OK

HbA1c7%

Aadir

Combinar

insulina

3 ADOs

Diabetes Mellitus tipo 2: abordaje teraputico

EASD- ADA DM 2 (2006)

CAMBIO ESTILO DE
VIDA + METFORMINA

HbA1c<7%

Se pasar al nuevo escaln

terapetico
si
HbA>1c7%
durante 6 meses.

OK

HbA1c7%

+
SULFONILUREA

HbA1C>7%

GLITAZONA

INSULINA BASAL (NPH) +

FARMACO ORAL
HbA1C>7%

INSULINA BASAL Y PRANDIAL

+ METFORMINA
+ GLITAZONA (mantener o retirar ??)

GLITAZONA

HbA1c7%

SULFONILUREA

Diabetes Mellitus tipo 2: abordaje teraputico

Diabetes Mellitus tipo 2: abordaje teraputico

Biterapia
METFORMINA +SULFONILUREA

METFORMINA +GLITAZONA

- Es la asociacin con mayor

experiencia de uso.

- Experiencia de uso ms
limitada.

- Reduccin adicional HbA1c de

1- 2 puntos.

- Reduccin adicional de
HbA1c de 1 a 2 puntos.

- Pacientes diana:
delgados y sin datos clnicos
que
sugieran
insulinoresistencia.

- Pacientes diana:
pacientes con sndrome
metablico.
Obesidad, sobrepeso o
permetro abdominal > 102
cm en varn y 88 cm en
mujeres; HTA, dislipemia
(aumento TGC, descenso de
HDL)
Presencia de acantosis
nigricans o poliquistosis
ovrica. Esteatosis heptica o
esteatohepatitis

METFORMINA +INSULINA
- Los estudios ADO + NPH al
acostarse muestran control
glucmico equivalente a la
monoterapia con insulina
(administrada dos veces al
da, o inyecciones diarias
mltiples).

Descenso esperado en la HbA1c con frmacos orales en monoterapia

Tratamiento combinado

Descenso de la HbA1c

Inhibidores -glucosidasas

0,5 1%

Biguanidas

1 1,5%

Glinidas

0,5 1,5%

Glitazonas

1 1,5%

Sulfonilureas

1 1,5%

Insulina

1 2%

Descenso esperado en la HbA1c con el tratamiento combinado con

frmacos orales

Tratamiento combinado

Descenso de la HbA1c

Sulfonilureas + metformina

1 2%

Sulfoniluras + inhibidores -glucosidasas

0,5 1%

Sulfoniluras + glitazona

1 1,5%

Meglitinida + metformina

0,5 1,5%

Meglitinida + glitazona

0,5 1,5%

Metformina + inhibidores -glucosidasas

0,5 1%

Metformina + glitazonas

1 1,5%

Descenso esperado en la HbA1c con el tratamiento combinado de

insulina con frmacos orales

Tratamiento combinado

Descenso de la HbA1c

Insulina + secretagogos

1-2%

Insulina + metformina

1-2%

Insulina + inhibidores -glucosidasas

0,51%

Insulina + glitazonas

11,5%

Descenso esperado en la HbA1c con frmacos orales en monoterapia

Tratamiento combinado

Descenso de la HbA1c

Inhibidores -glucosidasas

0,5 1%

Biguanidas

1 1,5%

Glinidas

0,5 1,5%

Glitazonas

1 1,5%

Sulfonilureas

1 1,5%

Insulina

1 2%

Descenso esperado en la HbA1c con el tratamiento combinado con

frmacos orales

Tratamiento combinado

Descenso de la HbA1c

Sulfonilureas + metformina

1 2%

Sulfoniluras + inhibidores -glucosidasas

0,5 1%

Sulfoniluras + glitazona

1 1,5%

Meglitinida + metformina

0,5 1,5%

Meglitinida + glitazona

0,5 1,5%

Metformina + inhibidores -glucosidasas

0,5 1%

Metformina + glitazonas

1 1,5%

Descenso esperado en la HbA1c con el tratamiento combinado de

insulina con frmacos orales

Tratamiento combinado

Descenso de la HbA1c

Insulina + secretagogos

1-2%

Insulina + metformina

1-2%

Insulina + inhibidores -glucosidasas

0,51%

Insulina + glitazonas

11,5%

INCRETIN MIMTICOS

Incretinas
GLP-1 y GIP
Son hormonas enteroendcrinas producidas en el intestino en respuesta
a una comida ( es decir, en presencia de glucosa):

GLP-1 (Glucagon like peptide 1)

GIP (Glucose dependent insulinotropic peptide)
Mantienen el control glucmico aumentando la produccin de insulina y

disminuyendo la produccin de glucagon en respuesta a una elevacin de

la glucemia.
Estudios experimentales in vitro han demostrado que las incretinas

tienen un papel importante en la replicacin de las clulas beta y en el

descenso de la apoptosis, aunque la relevancia clnica de esto en
pacientes con diabetes tipo 2 es desconocido.

Incretinas

La glucosa oral estimula en mayor medida la secrecin de insulina ( en

comparacin con la va IV)

El efecto incretina es responsable de 50-70% de la insulina secretada
dependiente de glucosa

La enzima DPP 4 es responsable de la degradacin rpida de las

incretinas biolgicamente activa (en menos de dos minutos).
En la DM tipo 2, el efecto incretina esta ausente o reducido de
manera significativa

Fisiologa de las incretinas

Fuente: Br J Diabetes Vasc Dis, 2007

Fisiologa de las incretinas: GLP-1

Fuente: Br J Diabetes Vasc Dis, 2007

Fisiopatologa de la Diabetes Mellitus tipo 2

Los efectos del GLP-1 sobre la insulina y el glucagn se ha visto que

Glucosa
(mmol/L)

dependen de la glucosa
15,0
12,5
10,0
7,5
5,0

Placebo
Infusin de GLP-1
*

Glucagn
(pmol/L)

Insulina
(pmol/L)

Infusin

250
200
150
100
50

Con hiperglucemia, el GLP-1

estimul la insulina y
suprimi el glucagn.
*

*
*

20
15
10
5

60

*
120

*
180

Tiempo (minutos)

Cuando
los
niveles
de
glucosa eran casi normales,
los niveles de insulina bajaron
y el glucagn dej de estar
suprimido.

240
*p<0,05 GLP-1 frente al placebo
Nauck MA et al Diabetologia 1993;36:741744.

Fisiologa de las incretinas

GLP-1 (Glucagon-like peptide)

GIP (glucose dependent

insulinotropic peptide)

Secretado por las clulas L en el

intestino distal (leon y colon)

Secretado por las clulas K en el

intestino proximal (duodeno)

Estimula la liberacin de insulina

dependiente de glucosa
Inhibe la secrecin de glucagn de
forma dependiente de glucosa

Estimula la liberacin de insulina

dependiente de glucosa

Suprime la produccin heptica de

glucosa
Potencia la proliferacin y la
supervivencia de la clula beta en
modelos animales e islotes humanos
aislados

Potencia la proliferacin y la
supervivencia de la clula beta en
las lneas celulares de los islotes

Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:29292940; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372; Drucker DJ Gastroenterology 2002;122:
531544; Farilla L et al Endocrinology 2003;144:51495158; Trmper A et al Mol Endocrinol 2001;15:15591570; Trmper A et al J Endocrinol
2002;174:233246.

Fisiologa de las incretinas

Tienen una corta semivida (< 2 min) al ser degradadas por la DPP- IV

Degradacin
rpida (minutos)

Frmacos incretin mimticos

A) Anlogos GLP-1 resistentes a DPP-IV

Exenatida
Liraglutida

Degradacin
rpida (minutos)

Frmacos incretin mimticos

B) Inhibidores de la DPP- IV

Sitagliptina
Vildagliptina

Saxagliptina

Frmacos incretin-mimticos: indicaciones

Frmaco

Indicaciones FDA

Indicaciones EMEA

Espaa

Anlogos incretinas
Exenatide
(Byetta , Lilly)

Disponible en

- Terapia combinada con

metformina, o sulfonilurea o
glitazona o
metformina+sulfonilurea o
metformina+glitazona

Liraglutide (Novo
Nordisk)

- Terapia combinada con

metformina sulfonilurea
metformina+sulfonilurea

EECC Fase III

NO
(Finales 2008)

NO

Inhibidores DDP-IV
Sitagliptina
(Januvia , MSD)

Vildagliptina
(Galvus , Novartis)

Saxagliptina
(Bristol-Myers)

- Monoterapia
- Terapia combinada con
metformina o glitazonas

Pendiente comercializacin

- Terapia combinada con

metformina o sulfonilurea o
glitazona o
metformina+sulfonilurea

- Terapia combinada con

metformina sulfonilurea
glitazona

EECC Fase III

SI

NO
(Durante 2008)
NO (3-4 AOS)

Anlogos GLP-1: eficacia

- Exenatide (Byetta)

- Liraglutide (Fase III)

GLUCEMIA. Comparacin con insulina (glargina o NPH):

a) reduccin HbA1c similar ( 0,8 1%)
b) reduccin glucemia ayunas similar
c) reduccin glucemia posprandrial mayor con exenatide

PESO: prdida de peso dosis dependiente

PERFIL LIPIDICO: no cambios significativos. Ligera disminucin LDL

Anlogos GLP-1: efectos adversos

- Exenatide (Byetta)

- Liraglutide (Fase III)

HIPOGLUCEMIA: rara. Los casos descritos el paciente estaba recibiendo

tambin una sulfonilurea

GASTROINTESTINALES.

nauseas ( 57%)
vmitos ( 17%)

- Disminuyen con el tiempo ( > 8 semana de tratamiento)

- Liraglutida no parece causar nauseas y vmitos
PANCREATITIS AGUDA

Anlogos GLP-1: efectos adversos

- Exenatide (Byetta)

- Liraglutide (Fase III)

DESARROLLO ANTICUERPOS:
67% con exenatide !!!!
- Parece no tener importancia clnica
- No asociados a efectos adversos
- No detectados con liraglutida

Anlogos GLP-1: Exenatide (disponible en USA)

Exenatide (Byetta, Lilly)

Se une a los receptores del GLP-1

Semivida: 2,5 horas

Dosis: 5 mcg dos veces / da (1 hora antes de las comidas). Al

mes, la dosis puede ser incrementada a 10 mcg dos veces / da

Administracin subcutnea

Reduccin de HbA1c: 0,8 1%

Induce prdida de peso

Efectos secundarios:

Nausea

Pancreatitis

Desarrollo de anticuerpos

Contraindicado en IR severa

Anlogos GLP-1: Exenatide: resumen ensayos clinicos

Fuente: Informe EMEA, 2006

Anlogos GLP-1: Exenatide (disponible en USA)

Prdida de peso

Motivos:
a)

GLP-1 sensacion saciedad disminuye ingesta

b)

Nauseas (sin embargo, tambin se produce prdida de peso

en subgrupo de pacientes sin nauseas)

Inhibidores DPP-IV: eficacia

- Sitagliptina (Januvia)

- Vildagliptina

- Saxagliptina
GLUCEMIA
a) reduccin HbA1c 0,8 %
b) reduccin glucemia ayunas 18 mg/dL ( sita>vilta)
PESO: ligero incremento de peso ( 0.5 kg)
- menor que con sulfonilureas

- mayor que con metformina

PERFIL LIPIDICO: resultados no consistentes.
- ligera reduccin TG

Inhibidores DPP-IV: efectos adversos

- Sitagliptina (Januvia)

- Vildagliptina

- Saxagliptina
En general, parecen ser frmacos bien tolerados, con pocos
efectos adversos. El descrito con mayor frecuencia:
CEFALEA ( 5%)

HIPOGLUCEMIA: rara.
GASTROINTESTINALES.
- No nauseas, vmitos o diarrea

Inhibidores DPP-IV: Sitagliptina

Sitagliptina (Januvia, MSD)

Dosis: 100 mg /da
Via oral
Terapia combinada
Efecto neutro sobre el peso
Reduccin adicional de HbA1c 0,6 1%
Efectos secundarios
Nausea, dolor abdominal, diarrea
Cefalea, artritis, lceras cutneas (raras)
Contraindicado en IR severa

Frmacos incretin-mimticos: conclusiones

La terapia con incretinas se perfila como una alternativa a los

agentes hipoglucemiantes en el tratamiento de la DM tipo 2 o
como un escalon previo al inicio de insulina.

Diabetes Mellitus tipo 2: abordaje teraputico

Iniciar tratamiento con 1 ADO

HbA1c7%

HbA1c<7%

OK

Combinar 2 ADOs

HbA1c<7%

OK

HbA1c7%

Aadir

Combinar

incretina
insulina

3 ADOs

Frmacos incretin-mimticos: conclusiones

La terapia con incretinas se perfila como una alternativa a los

agentes hipoglucemiantes en el tratramiento de la DM tipo 2 o

como un escalon previo al inicio de insulina.

Aunque los inhibidores de DPP-IV parecen ser seguros, un

metanalisis publicado en JAMA (Amori et al. Efficacy and Safety of incretin
therapy in Type 2 Diabetes. Systematic Review and Meta-analysis. JAMA
2007:2982): 194-206

) muestra riesgo aumentado de infecciones.

Poca experiencia en la practica clnica.

Hacen falta estudios a largo plazo sobre eficacia y seguridad.

Secretagogos de Insulina
Incremento basal y postprandial de la secrecin de insulina
Requiere reserva pancretica
Disminucin HbA1c 1% a 2%
Uno o dos al da: sulfonilureas

Tres al da: Nagletinida - Repaglinide

Hiperinsulinemia, ganancia de peso, alergia
Hipoglicemia
Glibenclamida > 7.5 mg elimina pre-acondicionamiento cardiaco, a
diferencia de glimepirida

NUEVOS FARMACOS
PARA LA DIABETES