FISIOPATOLOGIA DE LA INFECCION

DEL VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO

(PVH)

VIRUS DEL PAPILOMA HUMANO:

Los papiloma
virus son pequeos virus de DNA, de doble cadena,
cuya actividad transformante se explica principalmente
por la actividad de sus oncoproteinas :E6 y E7.
Desde hace mas de 30 aos se
sugiri que el virus del papiloma
Humano era el agente causal del
cncer de Cuello uterino, esto le
vali al Dr. Harald Zur Hausen , el
premio nobel en el 2009.
Actualmente se acepta que la
Infeccin persistente por tipos
oncognicos VPH, es la causa
necesaria para el cncer de
Crvix.

CNCER DE CUELLO UTERINO A NIVEL MUNDIAL

INCIDENCIA

0
6.3
12.3
21.3
34.9
57
Age-standardised incidence rates per 100,000

GLOBOCAN 2008, International Agency for Research on

Cancer

Cncer de Cuello Uterino a nivel Mundial

Mortalidad

0
1.8
4.8
9.8
17.6
42
Age-standardised mortality rates per 100,000

GLOBOCAN 2008, International Agency for Research on

Cancer
4

FACTOR PATOGNICO: VIRUS

DEL PAPILOMA HUMANO

Prevalencia mundial de VPH-DNA especfica por edad, en mujeres de

poblacin general (De Sanjose et al, en preparacin).

Analizando:

HA COEXISTIDO CON EL
HOMBRE DESDE SUS INICIOS.

ESTA DISTRIBUIDO A NIVEL

MUNDIAL.

NO
NECESARIAMENTE
ES
TRASMITIDO POR CONTACTO
SEXUAL(BOCA).

LA
SOLA INFECCION NO
PRODUCE
CANCER,
ES
NECESARIA UNA INFECCION
PERSISTENTE.

DESDE HACE MAS O MENOS

30 AOS ATRS, SE LIGA AL
CANCER, DE AH IMPORTANCIA

INICIALMENTE SE PENSABA:
100%
INFECCION

ENTRA EL
VIRUS

100%
DISPLASIA

8 A 13
MESES
100% CANCER
INVASOR

ACTUALMENTE:
INFECCION TRANSITORIA
ELIMINADA
POR
AUTODEFENZAS

80% EN JOVENES 15 20
AOS

ENTRA EL
VIRUS

20% PERSISTENTE O
LATENTE

DEPENDIENDO
DEL GENOMA
DEL VIRUS
2 AL 3 %
DISPLASIA EN
UN PERIODO DE
2 A 20 AOS
ADULTOS + 35 AOS

CANCER INVASOR

INTERRELACIONANDO:

HUESPED

Nutricin
Estado Inmunitario
Infecciones
Lesiones Previas

PVH

Genotipo
Virulencia
Inculo

ESTILOS
DE VIDA

Sexo
Tabaquismo
Dieta
ACO/Paridad
ETS

PREVENCIN
PRIMARIA: FACTORES DE RIESGO ( HUESPED Y
ESTILOS DE VIDA)
CNCER DE CUELLO UTERINO

FEMENINO
1.- Edad
2.- Raza y nivel
socioeconmico
3.- Infeccin por PVH
a) Inicio de RS
b) N de Compaeros
Sexuales
4.- Multiparidad
5.- ACO
6.- ETS
7.- Tabaquismo
8.- Desnutricin

MASCULINO
1.- No circuncidado
2.- Inicio precoz de RS
3.- Mayor N de parejas
sexuales.
4.- Relaciones Homosexuales
5.- Mayor N de visitas a
prostitutas
6.- Mayor incidencia de ETS
7.- Tabaquismo
8.- Compaero >20 parejas
RR de 5 veces ms de
Ca en su mujer

DEFINIENDO AL VIRUS DE PAPILOMA HUMANO (VPH):

Virus de DNA pequeo y sin cubierta Genoma de doble filamento de
8000 pares de bases incluida dentro de una capside que consiste en
dos protenas L1 (mayor 80%) L2(menor)
REGION REGULADORA: No
codificable. Elementos de control

REGION
TARDIA (L) :
Protenas de la
capside

REGION
TEMPRANA (E) :
transcripcin,
replicacin viral y
transformacin
celular

GENERALIDADES DEL CICLO DE VIDA DEL

PAPILOMA VIRUS

1. El papilomavirus humano puede unirse a una

amplia variedad de clulas de tejidos humanos,
sin embargo se unen mucho mas a clulas
epiteliales y mesenquimatosas .
2. 50% de los HPV identificados a la fecha infectan
superficies cutneas, en tanto que el resto se
dirige preferentemente al epitelio mucoso del tubo
anogenital.
3. Vinculado rigurosamente a la diferenciacin del
QUERATINOCITO: clula husped de la infeccin.
4. La infeccin por HPV se har efectiva solamente

ESTRUCTURA DEL VIRION

1. Son virus de DNA ICOSAHEDRICOD

pequeos , sin envoltura.
2. Cada virion contiene solo una copia de
DNA viral circular de doble filamento,
cerrado de manera covalente.
3. Genoma de tamao de 7200 a 8000
pares de bases y esta encapsulado con
una capside proteinacea esfrica
gruesa de 2nm de espesor.
4. Capside compuesta de L1 y L2, las
protenas estructurales
mayor y
menor
respectivamente
que
son
codificada por los genes virales tardos.

CLASIFICACION
Se clasifica segn las especies que infectan y el
grado de relacin gentica con otros papiloma virus
de la misma especie.
34 tipos de papiloma virus en animales
>115 diferentes tipos VPH
Tipo nuevo debe diferir en mas del 10% de la
secuencia combinada de nucletidos de E6, E7, L1
de otros tipos de VPH ya conocidos.
Si difiere de 0 2% considera variantes
Clasificar segn sitio de infeccin: Cutneo o
mucoso
El reservorio del tipo mucoso es el aparato

CLASIFICACION DE LOS TIPOS DE VPH

HPV

CANCER

CONTROL %

FRECUENCIA(RATIO)

16

50.5

3.3

435

18

13.1

1.3

248

45

5.5

0.7

198

31

2.7

0.6

124

52

2.7

0.3

200

33

1.0

0.1

373

58

2.3

0.5

115

35

1.1

0.5

74

59

1.0

0.1

419

51

1.0

0.3

67

56

0.7

0.4

45

39

0.6

73

0.4

0.1

106

68

0.2

0.1

54

ALTO RIESGO:

16,18,31,35,39,45,51,52,56,
58,56,59,68,73,82.

ALTO POSIBLES RIESGO:

26,53,66.

BAJO RIESGO:

6,11,40,42,43,44,54,61,72,81.

Fuente: CLASIFICACION EPIDEMIOLOGICA DE LOS TYPOS DE VIRUS DE PAPILOMA HUMANO ASOCIADOS A CANCER
CERVICAL, N Engl, J Med. 2003

PATOGENIA

Tropismo especifico clulas epiteliales de

superficie de piel o mucosa.
Infeccin limitada al epitelio
No viremia

Fase temprana: Grado replicacin viral . Transcripcin genes

tempranos

FASE TARDA: EN CLULAS ESCAMOSAS DIFERENCIADAS.

EXPRESIN TARDA DEL GEN. SNTESIS DE PROTENAS DE LA
CAPSIDE, DNA VIRAL, PARTCULAS VIRALES.

MECANISMO DE ACCION
El mecanismo de accin de los HPV de alto riesgo en el desarrollo de la
neoplasia cervical, se explica principalmente por la accin de dos de sus
oncoproteinas virales E6 y E7. Estas tienen la capacidad de inmortalizar
y transformar queratinocitos, confirindoles un alto grado de
inestabilidad cromosmica. La expresin continua de estos genes, es
requisito indispensable para mantener el crecimiento neoplsico de las
clulas
PROTEINAdel crvix.
FUNCION BILOGICA
MOLECULAS CELULARES QUE
VIRAL

INTERACTUAN

E5

Oncoproteina de transformacin menor

Aumenta las vas de sealizacin mitogenicas

Receptor de factor de crecimiento

epidrmico (EGFR), receptor de
factor de crecimiento derivado de
plaquetas B
Subunidad vacuolar H ATPasa de
16 KDa

E6

Oncoproteina de transformacin mayor

Une p53 e induce la degradacin de p53
Altera el avance del ciclo celular y la estabilidad genmica

P53, BAK, protena asociada con E6,

Protena de unin E6, protena 1
unida a E6, protena de conservacin
de mltiples copias, paxilina,
protena de unin de caja TATA

E7

Oncoproteina de transformacin mayor

Secuestra pRb/p107 y libera E2f
Altera el avance del ciclo celular

Miembro de la familia de
retinoblastoma, miembro de la
familia AP1, inhibidores cdk, ciclina
A, protena de unin de caja TATA

E1/E2: regin que generalmente se

rompe cuando el genoma viral se
integra en el genoma hospedero
provoca fallos en los
mecanismos de
E6
+ P53
proliferacin y
apoptosis

E7

oncoprotena
promueve la
trascripcin viral

En el ncleo de la clula hospedera el

virus se replica en una relacin 25-50
genoma /clulas, mediado por la
actividad de 4 protenas
multifuncionales: E1/E2, E6 y E7

E7:
1.- Se une al producto gnico del gen del retinoblastoma (rb),
liberndose el factor de transcripcin E2F, fundamental en la
promocin de la
sntesis del ADN, tanto del virus como de la clula.
2.- Se une y activan determinados complejos de ciclinas, como la p33dependiente de quinasa 2, la cual controla la progresin del ciclo
celular. La respuesta de las clulas infestadas ante este fenmeno
es la produccin de un inhibidor de ciclina quinasa: la protena
p21cip1,
que es transcrita a partir de un arnm secuestrado que
existe en las
clulas basales y parabasales. La protena p21cip1 es
tpicamente
producida por transcritos estimulados por p53, por lo
que, si p53 es
inactivada, p21cip1 no puede transcribirse.
Interesantemente, gran
cantidad de E7 puede unirse y bloquear la
actividad del inhibidor. Las cantidades relativas de E7 y p21cip1
determinan cundo la clula
entra en fase S del ciclo celular y
replica el ADN viral o cundo
bloquea la produccin del virus. La
clula donde E7 se une a p21cip1 se convierte en koilocito y produce
partculas virales9

En las lesiones persistentes, el genoma viral contina estimulando

a las clulas basales a ignorar el dao en el ADN, que por
consiguiente, se van acumulando. La estimulacin por E6 y E7 de
los VPH de alto riesgo produce clones con una larga vida media,
pasando al punto conocido como de mortalidad 1 o M1, donde an
las clulas no son inmortales. Un importante paso en la
inmortalizacin lo constituye la liberacin de los telmeros.
Normalmente los telmeros se acortan tras cada generacin celular.
Cuando alcanzan un tamao determinado se produce una seal de muerte
para las clulas. El largo y la estabilidad de los telmeros es mantenido por
las telomerasas. La oncoprotena E6 puede activar las telomerasas y
mutaciones adicionales pueden estabilizar los telmeros, promoviendo el
paso de la clula a la fase de mortalidad 2 o M2. No se conocen en detalles
cmo mutaciones adicionales e independientes promueven la transicin de
las clulas inmortalizadas a clulas malignas

Despus de la infeccin slo un pequeo nmero de genes virales

persisten en la membrana basal. Se acumula el ADN del virus en la
superficie epitelial con aumento de su replicacin y son expresados
diferentes mensajeros. Las protenas virales son sintetizadas y el
ADN replicado es empacado en las protenas de la capsida viral,
liberndose as las partculas de infeccin a la superficie de la
epidermis. Todo esto constituye el perodo de incubacin viral, que
tiene una duracin de 3 a 4 meses.10 muchas mujeres infestadas
no desarrollan signos o sntomas clnicos pero son reservorios del
virus por perodos variables de tiempo

CARACTERISTICAS HISTOLOGICAS
CARACTERISTICAS
HISTOLOGICAS
Hiperplasia circunscrita de
clulas basales
Engrosamiento o queratosis de la
capa celular superficial
Proceso celular degenerativo
llamada coilocitosis

COILOCITOSIS: Vacuolizacion
citoplasmtica peri nuclear,
crecimiento del ncleo e
hipercromas.

MANIFESTACIONES CLINICAS
Lesin visible mas identificada:
verruga genital (crecimiento
papilomatosos mltiples. delimitado
en introito vaginal, vulva, perineo,
ano.
Infecciones subclnicas

HIPOTESIS ALTERNATIVA
Estudios genticos-moleculares han sugerido 3 mecanismos
diferentes para la induccin del cncer de crvix:
Mecanismo relacionado con el VPH: los efectos de E6 y E7 en las
protenas de regulacin del ciclo celular de la clula hospedera.
Consecuencias de la integracin viral: impacto especfico en los
sitios de integracin.
Acumulacin de daos genticos necesarios para el desarrollo del
fenotipo que puede o no estar relacionado con el virus. La
existencia de este mecanismo se sustenta en hallazgos de prdida
de heterogenicidad.
se basa en la existencia de un pequeo porcentaje de casos donde
el diagnstico de carcinoma de crvix no est relacionado con la
infeccin por VPH. Se han comparado los factores etiolgicos
descritos para el desarrollo de la afeccin, tanto en los casos VPH
negativos como en los positivos, y existe similitud en edad pico de
incidencia, nmero de patrones sexuales, edad de comienzo de las
relaciones sexuales, tiempo de consumo de anticonceptivos

GRACIAS.