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EL CICLO DEL ACIDO CTRICO

1. Se conoce tambin con los nombres de Ciclo de los cidos tricarboxlicos y Ciclo de Krebs.
2. Es la ruta central y universal del metabolismo aerbico, cuyo propsito es la oxidacin de
acetil CoA hasta CO2, con la produccin de NADH y FADH2.
3. El ciclo se inicia con acetil CoA, que se forma en la MATRIZ MITOCONDRIAL a partir de
tres fuentes : - De carbohidratos ( por la va del piruvato).
- De los cidos grasos.
- De algunos aminocidos.

4. Los productos finales del Ciclo son : CO2 , GTP , NADH , FADH2 .
Las sustancias intermediarias del mismo son precursores en procesos metablicos
importantes : sntesis de aminocidos, de porfirinas, de nucletidos.
5 . Todas las enzimas que catalizan las reacciones del CICLO se localizan en la matriz
mitocondrial.

CICLO DEL ACIDO CTRICO - UBICACIN


Glucosa
2 ATP

Gluclisis
Lactato o
etanol

2 NADH

Piruvato
Complejo piruvato
deshidrogenasa

NADH

Acetil CoA

Ciclo del cido


ctrico

3 NADH
FADH2

2 CO2
GTP
Transporte de electrones y
fosforilacin oxidativa

O2

H2O
ADP + Pi

ATP

CMOSE
SEFORMA
FORMAEL
ELACETIL
ACETILCoA
CoA AA PARTIR
PARTIRDE
DE PIRUVATO
PIRUVATO ??
YYCMO
- La gluclisis ocurre en el citoplasma y genera piruvato como producto final.
- El piruvato atraviesa la membrana mitocondrial y entra ala matriz , donde se descarboxila a
ACETIL CoA por accin del complejo PIRUVATO DESHIDROGENASA.
- La ACETIL CoA entra al CICLO DE KREBS.
glucosa
GLUCLISIS

citoplasma

piruvato
piruvato
PIRUVATO DESHIDROGENASA
Acetil CoA
CICLO DE KREBS

mitocondria

COMPLEJO
COMPLEJO PIRUVATO
PIRUVATO DESHIDROGENASA
DESHIDROGENASA
- Complejo multienzimtico que cataliza la descarboxilacin oxidativa del piruvato :
CH3

COO

CH3

CoA SH

NAD

NADH

SCoA

CO2

- El esqueleto del piruvato experimenta tres transformaciones :


- Descarboxilacin o prdida de CO2 .
- Oxidacin del grupo ceto a carboxilo.
- Activacin como tioster por medio de la coenzima A.
- Para realizar estos cambios se requiere de tres enzimas y de cinco coenzimas asociadas a ellas :
E1 : piruvato descarboxilasa.

Coenzima : tiamina pirofosfato ( TPP ).

E2 : dihidrolipoil transacetilasa.

Coenzimas : lipoamida y coenzima A ( CoA-SH ).

E3 : dihidrolipoil deshidrogenasa.

Coenzimas : NAD+ , FAD.

- Tres cofactores es hallan como grupos prostticos , es decir, unidos covalentemente a sus enzimas :
S

E1-TPP

E2 -

E3- FAD.

MECANISMO DEL COMPLEJO PIRUVATO DESHIDROGENASA


PASO 1 : Descarboxilacin del piruvato. Intervienen la enzima E1 y la coenzima TPP.

C
R

E1

E1

CO2

E1

E1

C
R

E1 TPP

HO

E1

S
CH3 C

E1

CH3

CH3

OH

C H
OH

CH3 C COO

E1

TPP

PASO 2 : Oxidacin de la unidad C2 y liberacin de ACETIL CoA. Actan la enzima E2 y


las coenzimas lipoamida y coenzima A.

E1

E2

C
OH

E1

E2

H
S

S
E2

Lipoamida E2

CH3

SH
E2

E1
E1

S
CH3

CH
CH3

CH3

E1

C
O

SH
E2

TPP

C2 Lipoamida E2

OH

E2
CH3

CoA

CH3

E2

O
C2

HS

SH

SCoA

HS

SH
E2

O
Acetil CoA

Lipoamida E2

Lipoamida E2

PASO 3 : Regeneracin de la lipoamida oxidada y formacin de NADH. Intervienen la enzima


E3 y las coenzimas FAD y NAD+.

S
HS

SH
E2

Lipoamida reducida

E3 FAD

E3

S
E2

E3 FADH2

Lipoamida oxidada

NAD

E3

E3 FAD

NADH

PIRUVATO
PIRUVATO DESHIDROGENASA
DESHIDROGENASA
MECANISMO

INTEGRADO
HSCoA

O
CH3 C

COO

CH3 C

CH3
C
HS

E1 TPP

E1

SCoA

E2

S
E2

HS

SH
E2

CH3
E1 TPP C

OH

E3

E2

NADH
+
H

FAD

COO

E3
E1

CH3
E1 TPP C
H

OH

E3

S
E2
E3

CO2

CH3

C
O

COO

CH3

CoA SH
NAD

NADH

C
O

FADH2

SCoA

NAD

CO2

REACCIONES
REACCIONES DEL
DEL CICLO
CICLO DEL
DEL CIDO
CIDO CTRICO
CTRICO

El CICLO est formado por ocho reacciones con sus respectivas enzimas, y comprende
ocho sustancias intermedias , sin incluir al acetil CoA.

El CICLO es cataltico por naturaleza : una molcula de oxaloacetato media la oxidacin de


muchas molculas de acetil CoA, y luego se regenera.

El CICLO tiene fundamentalmente dos propsitos :


1. Oxidar acetil CoA hasta CO2 para generar energa en forma de GTP , NADH Y FADH2.
2. Suministrar precursores para la biosntesis de aminocidos, porfirinas y nucletidos.
Solo dos sustancias del CICLO se hallan activadas, no por fosforilacin, sino con coenzima A :
acetil CoA y succinil CoA.

O
H

CH2

CH2
PASO 1

C
CH2

COO

SCoA

H2O

HSCoA

HO

C
CH2

PASO 2

COO

COO

- H2O

CH2

O
-

CH2

PASO 2

COO

CH

COO

CH
-

+ H2O
HO

CH

COO

COO

COO

OXALOACETATO

cis - ACONITATO

CITRATO

PASO 1 : Enzima : CITRATO SINTASA.

ISOCITRATO

Condensacin aldlica e hidrlisis.

Es una reaccin fisiolgicamente irreversible.

PASO 2 : Enzima : ACONITASA ( liasa , cataliza los dos equilibrios ) . Deshidratacin e


hidratacin, pasando por el intermedio cis- aconitato.
Este paso ocurre para facilitar la oxidacin posterior del grupo OH.

O
CH2
CH
HO

CH

PASO 3

COO

COO

ISOCITRATO

CH2

NAD

NADH
+
H

O
-

CH

COO

COO

CH2

PASO 3

O
-

PASO 4
-

COO

NAD

NADH
+
H

CETOGLUTARATO

PASO 3 : Enzima : ISOCITRATO DESHIDROGENASA.

CH2

CO2

CH2

CH2

OXALOSUCCINATO

CO2

HSCoA

SCoA

SUCCINIL CoA

Descarboxilacin oxidativa.

La oxidacin del grupo OH hasta cetona genera el intermedio oxalosuccinato, el


cual pierde CO2 en posicin .
PASO 4 . Enzima : COMPLEJO - CETOGLUTARATO DESHIDROGENASA.
Descarboxilacin oxidativa que incluye tres cambios : descarboxilacin, oxidacin del
grupo carbonilo a carboxilo y tioesterificacin.
El mecanismo de este paso y los cofactores involucrados son similares a los del
complejo piruvato deshidrogenasa.
Esta reaccin es completamente irreversible.

HSCoA

O
CH2

PASO 5

CH2
O

SCoA

GDP + Pi

CH2

COO

CH2

COO

PASO 6

FAD

GTP
SUCCINATO

SUCCINIL CoA

OOC

COO
H

FADH2
FUMARATO

PASO 5 : Enzima : SUCCINIL CoA SINTETASA ( succinato tioquinasa ). Hidrlisis y


fosforilacin.
Es la nica reaccin del ciclo que produce un enlace fosfato de alta energa.
La formacin del GTP se hace a expensas de la energa de hidrlisis del enlace
tioster. En plantas y microorganismos se forma ATP en lugar de GTP.
El GTP se transforma despus en ATP mediante la siguiente reaccin :
GTP

ADP

GDP

ATP ( difosfoquinasa ).

PASO 6 : Enzima : SUCCINATO DESHIDROGENASA . Oxidacin - reduccin.


Es la nica reaccin del ciclo que forma FADH2.

OOC

COO

PASO 7

HO

CH

COO

CH2

COO

PASO 8

H2O
FUMARATO

NAD

COO

CH2

COO

NADH + H

OXALOACETATO

L - MALATO

PASO 7 : Enzima : FUMARASA. ( fumarato hidratasa ).


La adicin catalizada por esta enzima es estereoespecfica : slo se forma el
ismero L - malato.
PASO 8 : Enzima : MALATO DESHIDROGENASA.

Es una oxidacin - reduccin.

Con este paso termina el CICLO del ACIDO CTRICO , y se regenera el


oxaloacetato para recibir nuevas molculas de acetil CoA.

ACETIL CoA

+ H2O

NADH
OXALOACETATO
NAD+

Malato
deshidrogenasa

HSCoA
Citrato sintasa

MALATO

CITRATO

fumarasa
H2O

KREBS
KREBS

FUMARATO
FADH2

aconitasa

CICLO
CICLO DE
DE

ISOCITRATO
Isocitrato
deshidrogenasa

Succinato
deshidrogenasa

FAD

NAD+
NADH

CO2
SUCCINATO

GTP+HSCoA
GDP + Pi

- CETOGLUTARATO
Succinil CoA
sintetasa

CO2

Cetoglutarato
deshidrogenasa

SUCCINIL CoA

NAD+
HSCoA
NADH

REACCINNETA
NETADEL
DELCICLO
CICLODEL
DELCIDO
CIDOCTRICO
CTRICO
REACCIN

ACETIL CoA + 3 NAD+ + FAD + GDP + Pi + 2H2O


2CO2 + 3NADH + 3H+ + FADH2 + GTP + HSCoA
Para que el CICLO no se detenga es necesario que el NADH y FADH2 se reoxiden, y ello
ocurre en la cadena de transporte de electrones.
El CICLO no es reversible porque una de sus reacciones es totalmente irreversible
( descarboxilacin oxidativa del - cetoglutarato ).
El objetivo de oxidar el acetil CoA en el CICLO es producir energa, que concretada en
enlaces de alta energa, equivale a 12 unidades de ATP.

La velocidad de utilizacin del acetil CoA en el CICLO depende del estado de energa en la
mitocondria : si la relacin ATP/ AMP o NADH / NAD+ es alta, significa estado de alta
energa, y habr poca entrada de acetil CoA al CICLO.

REGULACIN
REGULACIN DEL
DEL CICLO
CICLODEL
DEL CIDO
CIDO CTRICO
CTRICO
El flujo de carbono desde el piruvato hasta el CO2 pasando por el CICLO, est controlado por
cuatro enzimas alostricas: - complejo piruvato deshidrogenasa.
- citrato sintasa.
- isocitrato deshidrogenasa.
- complejo - cetoglutarato deshidrogenasa.
En general se puede afirmar que las sustancias indicadoras de alta energa ( ATP,NADH )
funcionan como efectores negativos de las enzimas. Y las indicadoras de baja energa (ADP,
AMP, NAD+ ), como moduladores positivos.

Baja E

Alta E
ATP , NADH

Enzima
alostrica

Controlan flujo de carbono.

AMP, ADP, NAD+

FUNCIN REGULADORA
REGULADORA DEL
DEL COMPLEJO
COMPLEJO
FUNCIN
PIRUVATO DESHIDROGENASA
DESHIDROGENASA
PIRUVATO
Su posicin es estratgica : enlaza la gluclisis, el metabolismo de lpidos, y el ciclo de Krebs.

Cuando existe exceso de carbohidratos :


SITUACIN 1 :

- Se genera alta concentracin de ATP, NADH y acetil CoA.


- Es necesario parar el flujo de carbono por el ciclo de Krebs.

glucosa
piruvato

NADH, ATP
acetil CoA

Acidos grasos

Piruvato
deshidrogenasa
Acetil CoA

oxaloacetato

Citrato sintasa
citrato

NADH, ATP

Cuando hay exceso de lpidos:


- Se aumenta concentracin de acetil CoA ( por - oxidacin ).

SITUACIN 2

- Es necesario parar suministro de acetil CoA de otras fuentes.


glucosa

piruvato
Acetil CoA

Acidos grasos
Piruvato
deshidrogenasa
Acetil CoA

Se favorece la gluconeognesis a
Ciclo de Krebs

partir del piruvato acumulado.

NATURALEZA
NATURALEZA ANFIBLICA
ANFIBLICA DEL
DEL CICLO
CICLO DE
DE KREBS
KREBS

FUNCIN
FUNCIN
CATABLICA
CATABLICA

OXIDACIN
OXIDACINDE
DEACETIL
ACETILCoA
CoA

ENERGA

NADH , FADH2 , GTP

FUNCIN
FUNCIN
ANABLICA
ANABLICA

SUSTANCIAS
SUSTANCIASINTERMEDIAS
INTERMEDIAS

nucletidos

Aminocidos
porfirinas

FUNCIN
FUNCIN ANABLICA
ANABLICA DEL
DEL CICLO
CICLO DE
DE KREBS
KREBS

acetil CoA
glucosa

phe
tyr
trp
asn
met
thr
lys

pep

asp

cidos grasos

oxaloacetato

citrato

- cetoglutarato

malato

gln
pro
arg

glutamato

succinil CoA
nucletidos de
pirimidinas

nucletidos de
purinas
porfirinas

hemoglobina, clorofila, citocromos

ENZIMAS FIJADORAS
FIJADORAS DE
DE CO
CO2EN
EN EL
EL CICLO
CICLO DE
DE KREBS
KREBS
ENZIMAS
2
La participacin de los intermediarios del CICLO en rutas anablicas, puede originar
disminucin de la cantidad de oxaloacetato que se requiere para reaccionar con acetil CoA y
hacer funcionar el CICLO.
Cuando ello ocurre, y para evitar que la actividad del CICLO disminuya, se prenden las
enzimas fijadoras de CO2 , que abastecern de oxaloacetato al CICLO DE KREBS.
Estas enzimas son las responsables de las llamadas REACCIONES ANAPLERTICAS o
fijadoras de CO2 en el ciclo.

Enzimas
anaplerticas

oxaloacetato
CO2

REACCIONES
REACCIONES ANAPLERTICAS
ANAPLERTICAS
1 . Produccin de oxaloacetato por la enzima PIRUVATO CARBOXILASA ( enzima
mitocondrial solamente en animales ) :
-

COO

C O

CO2

piruvato
carboxilasa

CH2

CH3
ATP + H2O

piruvato

COO

ADP + Pi

COO

oxaloacetato

2 . Produccin de oxaloacetato por la enzima PEP - CARBOXILASA ( en plantas y


levaduras, pero no en animales ) :

pep - carboxilasa

COO
C

OP

CH2

fosfoenol piruvato

CO2

COO
C

CH2
H2O

Pi

COO

oxaloacetato

3 . Produccin de oxaloacetato por la enzima PEP - CARBOXIQUINASA :


-

COO
C

OP

COO

pep - carboxiquinasa

CO2

CH2

CH2
GDP

GTP

fosfoenol piruvato

COO

oxaloacetato

Aunque esta reaccin es reversible, funciona realmente es en sentido contrario, debido a que la
afinidad de la enzima por el oxaloacetato es mayor que por el CO2. Funciona en la ruta
gluconeognica.
4 . Produccin de malato ( que se oxida luego a oxaloacetato ) por la ENZIMA MLICA (
que carboxila y deshidrogena a la vez ) :
-

C O
CH3

COO

enzima mlica

COO

HO

CO2

CH2
+

NADH + H

piruvato
En citosol el agente reductor es NADPH .

NADP

COO

L - malato
En mitocondria es NADH .

REACCIONES FIJADORAS
FIJADORAS DE
DE CO
CO2 EN
EN EL
EL CICLO
CICLO DE
DE KREBS
KREBS
REACCIONES
2
glucosa
acetil CoA
pep-car
b

CO2 +

pep

pep-ca

at
piruv

CO2

+ piruvato

rboxiq

oxilasa

uinasa

ilasa
x
o
b
o ca r
enzim
a

oxaloacetato

citrato

NADH

mlic
a

NAD+
- cetoglutarato

malato

succinil CoA

CICLO DEL
DEL GLIOXILATO
GLIOXILATO
CICLO
1 . Es una va alterna al Ciclo de Krebs que realizan algunas plantas y microorganismos, con el
fin de utilizar los lpidos como fuente de carbohidratos.

LPIDOS

CICLO DEL
GLIOXILATO

CARBOHIDRATOS

2 . Esta ruta anablica ocurre slo en algunas especies vegetales ( las que tienen semillas ricas en
aceites ), y slo durante un perodo breve y finito de su ciclo de vida : despus de que se inicia la
germinacin y hasta que la plntula es capaz de fotosintetizar.
3 . Esta va es una modificacin del Ciclo de Krebs, el cual es desviado por dos nuevas reacciones,
evitando as los dos pasos de descarboxilacin de aquel . Se llama Ciclo del Glioxilato porque all se
forma un nuevo intermediario denominado cido glioxlico.
4 . Las dos enzimas claves de la va del glioxilato existen nicamente en los organelos llamados
GLIOXISOMAS , que se forman en las plantas durante el perodo indicado.

acetil CoA
GLIOXISOMA

HSCoA

citrato sintasa
citrato

oxaloacetato
NADH
NAD

aconitasa
malato deshidrogenasa

isocitrato

malato
malato sintasa

isocitrato liasa

HSCoA
glioxilato

acetil CoA
+ H2O

malato

fumarasa
H2O

malato

succinato

Succinato
deshidrogenasa

fumarato

FADH2
oxaloacetato

succinato
MITOCONDRIA

FAD
PEP

glucosa

LAS
LASREACCIONES
REACCIONES NUEVAS
NUEVAS EN
EN EL
ELCICLO
CICLODEL
DELGLIOXILATO
GLIOXILATO

CH2 COO
CH
O

CH

isocitrato liasa

COO

CH2 COO
CH2

COO

glioxilato

succinato

isocitrato

malato sintasa

OH

CH2

SCoA

OH

CH

COO

CH2

COO

O
H

COO

L - malato

HSCoA

LA REACCIN
REACCIN NETA
NETA DEL
DEL CICLO
CICLO DEL
DEL GLIOXILATO
GLIOXILATO
LA
O

2 CH3

SCoA

+ NAD+ + 2H2O

Acetil CoA

CH2
CH2

COO

COO

+ NADH + H+ + 2HSCoA

Succinato

Lo que realmente ocurre es una oxidacin leve de acetil CoA hasta succinato , donde todos los
tomos se conservan. El succinato puede llegar hasta glucosa y agotarse, pero la continuidad del
CICLO permite ms oxidacin de acetil CoA :
GLUCOSA

2 acetil CoA
OXALOACETATO

LIPIDO

succinato
MALATO

CICLO DEL
DEL GLIOXILATO
GLIOXILATO
CICLO

V.S.S.
V.

CICLO DEL
DELCIDO
CIDO CTRICO
CTRICO
CICLO

En los organismos que pueden realizar los dos CICLOS , el ISOCITRATO se halla en una
conexin metablica :
Alta
energa

Baja
energa
ISOCITRATO

Ciclo del
Glioxilato

succinato , malato

Procesos anablicos
( glu , asp , nucleot. )

Ciclo del
Acido Ctrico

CO2, NADH , FADH2

ATP