ARTRITIS REUMATOIDEA

Enfermedad articular inflamatoria crnica con frecuente compromiso sistmico, que afecta al 0.2 a 2% de la poblacin caucsica.
Prevalencia en Argentina: (Spindler 2002-Soriano 2003)
General = 0.2%
Mujeres 3.2% Varones 0.6%
Extrapolando al censo 2001: 41599 mujeres y 10335 varones con AR
Etiologa
Factor ambiental: Desconocido (pptidos virales o bacterianos?)
Factores genticos: Asociacin primaria con alelos del HLA
Epitope Compartido (EC)
HLA DR1 (0101, 0110)
HLA DR4 (0401, 0404, 0405,0408)
HLA DR6 (1402)
HLA DR10 (1001)
Frecuencia de EC en Argentina (Citera, et al 2001)
Frecuencia del EC en poblacin general: 23.3%
OR: 3.3
Frecuencia del EC en pacientes con AR: 50 %

Criterios de Clasificacin de Artritis Reumatoidea

American College of Rheumatology 1987
Presencia de al menos 4 de los siguientes
1.

Rigidez matutina de ms de 1 hora de duracin antes de la mxima mejora durante

al menos 6 semanas consecutivas.

2.

Tumefaccin articular o derrame articular durante al menos 6 semanas consecutivas

comprobado por un mdico, de 3 o ms de las siguientes reas articulares del lado
derecho o izquierdo: IFP, MCF, carpo, codo, rodilla, tobillo, MTF.

3.

Tumefaccin articular o derrame articular en carpo, MCF o IFP durante al menos 6

semanas consecutivas, comprobada por un mdico.

4.

Tumefaccin articular o derrrame articular simtricos de las articulaciones referidas

en el punto 2, durante al menos 6 semanas consecutivas, comprobada por un mdico

5.

Ndulos subcutneos en zonas de prominencia sea, superficies extensoras o

regiones yuxtaarticulares, comprobada por un mdico.

6.

Presencia de factor reumatoideo en suero detectado por un mtodo que sea positivo
en menos del 5% de la poblacin control.

7.

Evidencia radiogrfica en las manos o en los carpos de erosiones articulares u

osteopenia en las articulaciones afectadas.

ARTRITIS REUMATOIDEA

ARTRITIS REUMATOIDEA
EVOLUCION
A.

B. Enfermedad de Hodgkin

Enfermedad coronaria

90
80
70

1 arte ria

60

2 arte rias

50

3 arte ris

40

A.C.I.

30
20
10
0
2

SOBREVIDA

SOBREVIDA

100

100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0

aos

10

Estado I
Estado II
Estado III
Estado IV

C. Artritis Reumatoidea

80

< 10 artic
11-20 artic
21-30 artic

40

> 30 artic

30
20
10
0
2

10

aos

SOBREVIDA

SOBREVIDA

90

50

aos

10

(AVD Scores)

100

60

D. Artritis Reumatoidea

(n de artic inflamadas)

70

100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0

> 90%
81-90%
71-80%
<70%

10

aos

Pincus T et al: J of Rheumatol 1986; 13: 841-5

ARTRITIS REUMATOIDEA
Evolucin de conceptos vs Evolucin de actitudes
Objetivos Clsicos del tratamiento de la AR
Aliviar el dolor
Disminuir la inflamacin
Prevenir la destruccin articular
Preservar la capacidad funcional
Corregir la deformidad articular
Mantener la calidad de vida

ARTRITIS REUMATOIDEA
Objetivo en el tratamiento de la AR
Suprimir la inflamacin y controlar la
actividad de la enfermedad
Retardar/Impedir la aparicin de erosiones seas
y deformidades articulares
Restablecer/Mantener la capacidad funcional
Mantener/Mejorar la calidad de vida

IMPEDIR LA MORTALIDAD PREMATURA

ARTRITIS REUMATOIDEA
Tratamiento
Educacin del paciente/familia
Tratamiento farmacolgico
Terapia Fsica/Kinesiologa
Terapia Ocupacional
Terapia Psicolgica
Tratamiento quirrgico/ortopdico
EQUIPO MULTIDISCIPLINARIO

Reumatlogo
Clnico/Generalista
Terapista fsica/Kinesilogo, Terapista ocupacional
Psiclogo
Cirujano ortopdico

ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS
Reducen el dolor y la inflamacin
No alteran el curso/pronstico de la enfermedad
AINEs Clsicos

Inb. esp. de COX-2

Aspirina
Indometacina
Naproxeno
Diclofenac
Ibuprofeno
Piroxican
etc

Celecoxib
Rofecoxib
Valdecoxib
Etoricoxib

Meloxican
Nimesulida

ESTEROIDES EN AR
BAJAS DOSIS: < 10 mg/da de prednisona
Muy tiles para controlar la inflamacin

Reducen la progresin radiolgica y la aparicin

de nuevas erosiones (Kirwan, et al :N.E.J.M 1995)
Capacidad para modificar el curso de la enfermedad

Toxicidad a largo plazo (osteoporosis inducida)

No estan indicados como terapia nica en AR, pero
pueden ser un puente hasta alcanzar el efecto
deseado de las drogas de accin mediata.

ESTEROIDES EN AR
DOSIS ALTAS: > 10 mg/da de prednisona
Para manifestaciones extraarticulares severas
Rpido control de la inflamacin y descenso rpido
de la dosis (Estudio COBRA, Boers, et al: LANCET 1997)
Elevada toxicidad a mediano y largo plazo

INTRAARTICULARES
Muy efectivos para sinovitis persistente en 1 2
articulaciones como coadyuvante del tratamiento sistmico
Toxicidad local ante infiltraciones reiteradas

ARTRITIS REUMATOIDEA
Tratamiento con Drogas Modificadoras
de la AR (DMAR)
DMAR
Oro oral
Oro parenteral

Cloroquina
Hidroxicloroquina
Sulfasalazina
Metotrexato
Leflunomida
Azatioprina
Ciclosporina
Tacrolimus

DOSIS
6 mg/da
0.05 g/semana

200 mg/da
400 mg/da
2 a 3 g/da
7.5 a 25 mg/semana
20 mg/da (mantenimiento)
1-2 mg/Kg/da
1-3 mg/Kg/da
2-3 mg/kg/da

ARTRITIS REUMATOIDEA
Tratamiento con DMAR
Evidencia de diferentes estudios Randomizados,
Placebo-controlados
El tratamiento con DMAR mejora significativamente los signos
clnicos y la funcin comparado con AINEs solos.
El tratamiento temprano con DMAR es significativamente mejor
que el tratamiento tardo.
El tratamiento temprano con DMAR reduce la mortalidad.
El tratamiento a largo plazo con DMAR reduce la progresin
radiolgica.

Todo paciente con AR establecida debe ser tratado

tempranamente con DMAR

METOTREXATO

Es un antimetabolito estructuralmente
anlogo del cido flico que inhibe la
dihidrofolato reductasa .
1988 F.D.A. aprob su uso en dosis bajas
semanales para el tratamiento de la
artritis reumatoidea.

MTX
MECANISMO DE ACCIN
Desconocido

Inhibe la DFR deplesin de folatos intracelular.

Inhibe la infiltracin y actividad de los LB supresin

de sntesis de FR y tambin LT helper.

Disminuye la actividad de los neutrfilos.

Inhibe la liberacin de IL-1, IL-2, IL-6, IL-8 y TNF.

Reduce los niveles sinoviales de colagenasa.

Inhibe la proliferacin de fibroblastos sinoviales.

Disminuye el nivel de leucotrienos B4 en lquido

sinovial.

MTX
EFECTO TERAPUTICO
El efecto teraputico se debe a:
la actividad antifolato
propiedades inmunomoduladoras
propiedades inmunosupresoras
efecto antiinflamatorio
combinacin
propiedades

de

efectos

METOTREXATO
Dosis:
Va adm.

7.5 - 25 mg/semana
Oral, parenteral

El tratamiento concomitante con cido flico (5 mg/sem)

reduce significativamente algunos efectos adversos.

Efectos Adversos
Frecuentes(> 20%): intolerancia digestiva (37%), eleva-

cin de transaminasas 2 (34.6%)

Poco Frecuentes (5-19%): Elevacin de trans >2 (16%)
Leucopenia (6.2%) Cada de cabello (5.2%) Nodulosis (4.6%)
Infrecuentes (< 5%): mucositis (1.2%), neumonitis (1.2%)
Datos IREP 2001, sobre 81 pts tratados (mediana 67 meses)

METOTREXATO
MTX es el Gold Standard en el tratamiento de la AR
Demostrada eficacia y seguridad tanto en estudios
doble-ciego controlados como observacionales
Mayor adherencia al tratamiento a largo plazo.
Reduce el dao estructural (progresin radiolgica)
Reduce la mortalidad (Krause 2000,

Wolfe 2001, Choi 2002)

Fcil dosificacin (semanal)

Bajo costo
Aceptable perfil de seguridad

I MTX

MTX
MONITOREO
Pre-tratamiento y a las 4 a 8 semanas.
Descartar embarazo.
Solicitar:
Hemograma completo.
Enzimas hepticas.
Uremia
completa.

Creatininemia

Serologa para hepatitis B y C.

Rx de trax.

Orina

ARTRITIS REUMATOIDEA
Tratamiento con Drogas Modificadoras
de la AR (DMAR)
DMAR
Oro oral
Oro parenteral

Cloroquina
Hidroxicloroquina
Sulfasalazina
Metotrexato
Leflunomida
Azatioprina
Ciclosporina
Tacrolimus

DOSIS
6 mg/da
0.05 g/semana

200 mg/da
400 mg/da
2 a 3 g/da
7.5 a 25 mg/semana
20 mg/da (mantenimiento)
1-2 mg/Kg/da
1-3 mg/Kg/da
2-3 mg/kg/da

ARTRITIS REUMATOIDEA
Tratamiento combinado con DMAR
Fundamentos
Utilizacin de drogas con diferente mecanismo de
accin con el objeto de obtener sinergismo.
La posibilidad de utilizar dosis menores de las drogas
y minimizar los efectos adversos.

Efectividad en los 90s

Modesta ventaja, y alta toxicidad
Metaanlisis: Solo recomendable para casos seleccionados. Felson DT, A&R 1994

ARTRITIS REUMATOIDEA
Tratamiento combinado con DMAR
Tratamiento aditivo
Tratamiento con 2 ms DMAR en pacientes no
respondedores a la inicial (tiempos y modos variables)

Tratamiento inicial
Tratamientos combinados de entrada con 2 ms DMAR

Combos
En AR temprana (< 2 aos)
En AR tarda

step up
step down

step up
step down

ARTRITIS REUMATOIDEA
Tratamiento combinado con DMAR
MTX + CICLOSPORINA A

(Tugwell 1995, Proudman 2000)

MTX + LEFLUNOMIDA (Kremer 2000)

MTX + SFZ (Dougados 1999)
MTX + SFZ + OHCL (Calgunery 1999, Mottonen 1999)
MTX + SFZ + PREDNISOLONA ( Boers 1997- COBRA)
MTX + SFZ + OHCL ( ODell 1996-2002- RAIN)

PATOGENIA DE LA ARTRITIS REUMATOIDEA

FACTOR
REUMATOIDEO
GM-CSF

Clula B

TNF

INTERACCION
DE CITOQUINAS

macrfago

IL-1

IL-1

TNF

IL-6

IL-6

IL-10/IF
TCR

Clula T
IL-2

PROLIFERACION
CLONAL

HLA

GM-CSF

ANTIGENO

CPA

Estimula el
crecimiento del Pannus

PANNUS

SINOVIOCITOS

Trfico de
leucocitos desde
los vasos sanguneos

FIBROBLASTOS
CONDROCITOS
PRODUCCION DE COLAGENASA
STROMELISINA, ETC

EROSION OSEA

OSTEOCLASTO

GC 1999

TRATAMIENTOS BIOLOGICOS APROBADOS PARA

EL TRATAMIENTO DE ARTRITIS REUMATOIDEA
INHIBIDORES DEL TNF
ETANERCEPT
INFLIXIMAB
ADALIMUMAB

INHIBIDOR DEL RECEPTOR DE IL 1

ANAKINRA

ETANERCEPT
Protena humana recombinante, formada por 2 re-ceptores p75 del TNF ligado a la fraccin Fc de
IgG humana.
Inhibe al TNF en forma competitiva.
Se une con alta afinidad al TNF, reduciendo los
niveles de TNF biolgicamente activo.
Administracin subcutnea.
Dosis: 25 mg 2 veces por semana.
FDA marzo 2003: 3389 Pts en seguimiento por
4 aos en estudios comparativos. (7365 Pts-ao).
Mayor cantidad de pacientes en uso comercial, no controlado
> 102.000 pacientes (FDA Med Watch octubre 2001)

ETANERCEPT
EFECTOS ADVERSOS
Reacciones cutneas a la inyeccin en 40%
Vigilancia Post-Marketing (FDA-Med Watch) 102.000 pts,
(17 de agosto 2001)
TBC 11 casos, Histoplasmosis = 1, Listeriosis = 1,
Aspergilosis = 5, Candidiasis = 7, Pneumocystis = 5, CMV = 5
Esclerosis Mltiple: 6 casos nuevos
8 reactivaciones
Anemia aplsica 4 casos, Reacciones cutneas lupus-like 3
Insuficiencia Cardaca 30 casos (Suspensin de estudios RECOVER y RENAISSANCE)
Incidencia de Neoplasias igual a la poblacin general

INFLIXIMAB
Anticuerpo monoclonal quimrico, regin hipervariable
de origen murino y el resto IgG humana
Inhibicin directa del TNF
Administracin endovenosa
Dosis: 3 mg/Kg a 10 mg/kg
Esquema: Semanas 0, 2, 6 y luego cada 8 semanas
FDA marzo 2003: 2421 Pts en estudios controlados de
AR y Crohn (4148 Pts-ao)
Mayor cantidad de pacientes en uso comercial no controlado
> 120.000 pacientes (FDA Med-Watch octubre 2001)

INFLIXIMAB
EFECTOS ADVERSOS
Reacciones por la infusin: 17% vs 7% en placebo
Fiebre, Prurito, Escalofros, Urticaria, Hipotensin
Reacciones serias slo en el 0.5%
Infecciones:
a) Ensayos: Infecciones generales: 35% vs 44% Placebo
Clnicos Infecciones severas: 8% vs 6% Placebo
b) Vigilancia Post-Marketing (FDA Med-Watch,Ag-2001) (120.000 pts)
TBC: 83 casos (la mayora en Europa), 2 casos fatales
Incidencia de TBC en USA: 6-8/100.000/ao
Incidencia de TBC con Infliximab: 24/100.000/ao
Histoplasmosis = 9, Listeriosis = 11, Pneumocystis = 12
Aspergilosis = 6, Candidiasis = 7, Criptococosis = 2
70 casos de Lupus-like, 15 casos de pancitopenia, 21 casos de exacerbacin de
insuficiencia cardaca. Elevacin de transaminasas.
Incidencia de neoplasias comparable a la poblacin general.

ADALIMUMAB
Anticuerpo monoclonal recombinante humano.
Inhibicin directa del TNF
Administracin subcutnea
Dosis: 40 mg cada 2 semanas (utilizado como monodroga

sin MTX puede requerir la administracin semanal para obtener

un beneficio comparable.)

FDA (estudios de seguridad agosto 2002) 2468 pacientes

evaluados durante 2 aos de tratamiento controlado
Aprobacin para AR, 31 de diciembre de 2002.

ADALIMUMAB
Efectos Adversos
Reacciones en el sitio de inyeccin 8% vs 1% en Placebo
Incidencia de infecciones no-serias: 5/paciente-ao,
Incidencia de infecciones serias: 0.04/paciente-ao, ambas
comparables al grupo placebo.
13 casos de TBC (implementacin de guas CDC en fase I)
6 casos de infecciones oportunistas (histoplasma, aspergillus,
nocardia)
3 casos de enfermedad desmielinizante.
Atc-Anti-ADN (4%), ninguno con confirmacin de LES.
Incidencia de neoplasias comparable a la poblacin general.

TRATAMIENTO DE LA ARTRITIS REUMATOIDEA

Desafo Actual
AR Temprana

Establecer factores
de mal pronstico
NO
Tratamiento
Convencional

SI
Tratamiento
Agresivo

FACTORES DE MAL PRONOSTICO EN AR

HISTORICOS-TEORICOS
Comienzo insidioso
Poliartritis
FR positivo
Altos Ttulos de FR

Uso prolongado de esteroides

Aparicin precoz de erosiones
HLA-DR4 positivo
Ndulos subcutneos

REALES-OBSERVACIONALES
Clnicas de artritis de reciente comienzo: (Ann Rheum Dis 2002)

Factor reumatoideo positivo

Nmero de articulaciones inflamadas (> 3)
Elevacin persistente de reactantes de fase aguda
Retardo en la iniciacin de DMAR
Retardo en controlar la actividad de la enfermedad
(escalada de dosis, agregado de otra DMAR)
Deterioro progresivo de la capacidad funcional medido
por HAQ

ARTRITIS REUMATOIDEA
MALA
EVALUACION
MAL
TRATAMIENTO
INCAPACIDAD
FUNCIONAL

MORTALIDAD
PREMATURA

ARTRITIS REUMATOIDEA
Tratamiento
COMO ENCARAR EN FORMA IDEAL
A UN PACIENTE CON AR
Ver al paciente lo ms tempranamente posible
Determinacin basal del estado clnico, HAQ, reactantes de
fase aguda y Rx de manos y pies
Iniciar DMAR precozmente

SUPRIMIR LA INFLAMACION

Monitorear al paciente con parmetros objetivos: N artic.

HAQ, RFA, Score Rx (evitar el Me parece o Creo)
Asegurarse que no persistan articulaciones inflamadas
(dosis plenas de DMAR, combinaciones teraputicas ms
efectivas que drogas nicas escalonadas)
Tratar a aquellos pacientes no respondedores, que muestren
deterioro funcional como una verdadera emergencia mdica