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FRENTE A TUMORES
ALUMNOS :GODOY CORDOVA JUAN EDUARDO
Irving Zavala
INTRODUCCIN
Los genes relacionados con el cncer pueden ser de tipo a) inductor, b)supresores o c) reguladores de la apoptosis.
1.
Los genes inductores regulan la proliferacin celular, por lo que generalmente estn presentes y son
funcionales en todas las clulas normales en forma de proto-oncogenes pasando a denominarse oncogenes cuando
modifican su actividad normal.
2.
Los genes supresores, entre los que destaca p54, inducen mutaciones conducentes a la prdida en la
capacidad proliferativa celular. A diferencia de los anteriores, los genes supresores de tumores estn normalmente
activos (vigilantes) para evitar el crecimiento incontrolado de la clula. La prdida de estos genes (o su falta de
expresin) es un evento comn en muchos tumores.
3.
Por ultimo los genes reguladores de la apoptosis son importantes por su capacidad para modular la apoptosis
celular, mecanismo primordial en la eliminacin de clulas que sufren alteraciones incompatibles con el desarrollo
de su actividad normal
Considerando la alta incidencia de mutaciones celulares, cabe pensar que el organismo debe poseer algn sistema
eficaz que le proteja frente al desarrollo y crecimiento de estas clulas tumorales. Efectivamente estudios
realizados por Burnet demostraron que el sistema inmune juega un importante papel defendiendo al individuo
frente al crecimiento de clulas neoplsicas. Esto se conoce como teora de inmunovigilancia y postula que las
clulas tumorales expresan antgenos, que no estn presentes en las clulas normales, y que hacen que la clula
tumoral sea reconocida por el sistema inmune como extraa y por consiguiente sea destruida (Figura 24.1). Esta
hiptesis se ha visto confirmada por mltiples evidencias entre las que destacan:
1.
La existencia de una estrecha relacin entre la aparicin y desarrollo de cnceres y el estado funcional del
sistema inmune. Por ejemplo, la incidencia de cnceres es mayor en inmunodeficiencias.
2.
La terapia biolgica veces llamada inmunoterapia, bioterapia o terapia modificadora de la respuesta biolgica
ha demostrado ser eficiente enfermos con cncer.
3.
Finalmente, se ha descrito infiltracin celular, principalmente linfocitos y macrfagos, en tumores y por
ultimo
4.
Se ha encontrado en individuos portadores de cncer la presencia de linfocitos CD8 con capacidad cito txica
frente al tumor.
Neoplasia o Tumor
de control normal.
cualquier finalidad.
Factores etiolgicos
FISICOS
Radiaciones: - rayos UV
QUIMICOS:
VIRICOS:
GENTICOS:
crecimiento
Prdida de la polaridad
Ganancia de Ag
Antgenos tumorales
Inmunovigilancia
Mecanismo inmune de reconocimiento y
destruccin de clulas tumorales antes de su
crecimiento y multiplicacin incontrolada y
consecuente desarrollo de neoplasia
Escape inmunolgico
Proceso de evasin por el cual las clulas
tumorales eluden la vigilancia inmunolgica.
cito txicos
Escape Inmunolgico
Por qu ciertos tumores antignicos escapan
de la destruccin del sistema inmune?
Tumores linfoides
Tumores linfoides
Los mecanismos responsables de la accin citosttica y cito txica del sistema inmune son muy heterogneos. Aqu
trataremos solo algunos de los aspectos ms esenciales.
Tanto las clulas CD4 como las clulas CD8 tienen capacidad para inducir resistencia contra el crecimiento tumoral,
aunque por mecanismos distintos. Las clulas CD8 ejercen un efecto antitumoral directo, presumiblemente debido a
la capacidad cito txica de stas, mientras el efecto mediado por CD4 se debe a la produccin de citosinas.
Las clulas NK poseen una importante capacidad de lisis de clulas tumorales in vitro e in vivo. As, mediante la
reconstitucin de animales irradiados con clulas NK, se ha observado regresin de ciertos tumores. De igual
manera, se ha demostrado en humanos, que suelen ser de mejor pronstico aquellos tumores que se encuentran
infiltrados con clulas NK.
Los macrfagos son constituyentes importantes en el infiltrado celular de los tumores y pueden afectar al
crecimiento tumoral por varias vas. Pueden influir directamente inhibiendo la proliferacin de clulas tumorales, y
promueven tambin la formacin de estroma y angiognesis. Adems, pueden atacar directamente a las clulas
tumorales, slo o en cooperacin con otros mecanismos efectores..
Los factores qumicos de la respuesta inmune cuya accin se ha demostrado ms efectiva frente al desarrollo y
crecimiento de la clula tumoral son el interfern g, la interleucina 2 y el factor necrosante tumoral. Junto a estos,
la respuesta inflamatoria antitumoral hace que se produzcan otros muchos factores solubles que van a inhibir el
crecimiento y desarrollo tumoral.
ANTGENOS TUMORALES
Al menos alguno de los mecanismos de la oncognesis involucra la alteracin
estructural de genes implicados en diferenciacin y/o proliferacin. Esto dara
lugar a la aparicin de protenas alteradas que funcionaran como verdaderos
antgenos. En general los antgenos tumorales se pueden dividir en:
Al menos alguno de los mecanismos de la oncognesis involucra la alteracin
estructural de genes implicados en diferenciacin y/o proliferacin. Esto dara
lugar a la aparicin de protenas alteradas que funcionaran como verdaderos
antgenos. En general los antgenos tumorales se pueden dividir en:
Antgenos especficos de tumores (TSA)
Son antgenos que solo aparecen en tumores y por tanto son exclusivos para estas
clulas. Presentan como el que son de cada tumor, ya que generalmente se
asocian a mutaciones. En general, se trata de protenas citoslicas con
alteraciones estructurales. La mayora de estos antgenos solo se han encontrado
en modelos murinos de tumores inducidos por carcingenos, y son escasos los
definidos en tumores humanos.
Antgenos asociados a tumores (TAA).
Se trata de componentes celulares sobreexpresados o expresados de
forma aberrante. Dentro de estos antgenos se incluyen:
MECANISMOS DE ESCAPE DE LA
RESPUESTA INMUNOLGICA TUMORES
La aparicin de un tumor implica que las clulas neoplsicas son capaces de crecer a pesar de
los mecanismos de control inmunolgico. Por ello se ha postulado que las clulas tumorales
podran utilizar diferentes mecanismos para evitar el reconocimiento y destruccin del
sistema inmune. Entre ellos destacan:
1.
Ignorancia de los antgenos tumorales. En ciertas ocasiones, los antgenos tumorales
no son presentados al sistema inmune y en consecuencia ste no responde. Esto puede ocurrir
en tumores cuyos antgenos no llegan a los ganglios linfticos, son endocitados o el tumor se
encuentra en lugares donde no llega el sistema inmune, como es el caso del cerebro y ojos.
2.
Baja inmunogenicidad. Un descenso de las molculas HLA de la membrana celular puede
hacer que el reconocimiento inmunolgico por linfocitos CD8 de las clulas tumorales no sea
posible, y por tanto no se genere una respuesta inmune eficaz. Por este motivo el estudio de
las molculas HLA en el tumor es importante en el pronostico de los tumores (Figura 24.2).
Tambin es importante considerar la falta de molculas de adhesin intercelular en las
clulas tumorales
La capacidad metastatizante y la heterogeneidad biolgica del cncer son los principales problemas para su
erradicacin. Slo una mnima proporcin de clulas son capaces de generar metstasis, aun cuando potencialmente
un gran nmero de clulas son capaces de pasar al torrente circulatorio y por ello tienen capacidad de producir
metstasis. De esta forma, la invasin y metastatizacin tumoral se considera un proceso multifsico en el que en
primer lugar, dentro de la masa tumoral aparecera una clula modificada, con capacidad para penetrar la
membrana basal, entrar en el torrente vascular, y migrar para implantarse en un nuevo rgano. No obstante, se
pueden considerar varias posibilidades para explicar la aparicin y desarrollo de metstasis. As es posible que la
metstasis se desarrolle concomitantemente con una respuesta inadecuada efectora a travs de una insuficiente
estimulacin va segunda seal: B7, ICAM-1, LFA-3, VCAM-1 etc. o que las clulas que originan las metstasis poseen
caractersticas diferentes a las del tumor del que proceden.
Muchas de las sustancias especficas de tumores son liberadas por los mismos y se encuentran en sangre, en donde
pueden ser identificadas y medidas incluso desde fases muy tempranas del desarrollo tumoral. Las sustancias
comnmente utilizadas en este sentido son: el antgeno carcino-embrionario (CEA), (a-feto-protena) y otros. Por
otra parte, hoy se comienza tambin a emplear la deteccin de algunas oncoprotenas en el diagnstico tumoral.
Ello es posible al disponer de anticuerpos monoclonales frente a las oncoprotenas codificadas por los oncogenes cmyc, c-ras, c-erb-C, c-sys y c-fos.
Cuando se trata de tumores slidos, uno de los problemas ms serios a la hora de evaluar el pronstico de un
enfermo oncolgico es determinar la existencia de micro metstasis, dado que en muchos casos stas no son
detectables por los mtodos convencionales. Los mtodos ms sofisticados utilizados hasta el momento para este
propsito han sido el empleo de la tomografa axial computarizada (TAC) y en la tcnica de inmunoescintografa.
INMUNOTERAPIA
Las formas habituales de tratamiento de los enfermos cancerosos con radioterapia, ciruga y quimioterapia no son suficientes
en multitud de casos, sobre todo en cnceres con gran invasin de tejidos o con metstasis. Prueba de ello es que, en la
actualidad, la segunda causa de muerte es el cncer, lo que ha motivado un gran inters de mdicos e investigadores para
encontrar nuevas teraputicas contra esta terrible enfermedad. Este esfuerzo est dirigido al perfeccionamiento de los
sistemas tradicionales de tratamiento y a travs de la introduccin de unas nuevas formas teraputicas, para lo cual se tienen
grandes esperanzas puestas en el desarrollo de la inmunoterapia (Figura 24.3).
Las nuevas estrategias en la inmunoterapia tienen como objetivo el potenciar la respuesta inmune frente al tumor, e incluyen la
1.
2.
Utilizacin de citosinas, como es el caso de la IL-2 que acta generando clulas LAK y TIL muy eficientes como
antitumorales.
3.
Utilizacin de anticuerpos monoclonales sin modificar o unidos a toxinas, enzimas o radioistopos poseen capacidad cito
ltica de las clulas tumorales.
4.
5.
Mediante terapia gnica introduciendo genes capaces de modular la actividad de la tumoral (supresin o de genes
mutados) o genes dirigidos a amplificar la produccin de citosinas molculas coestimuladoras en las clulas tumorales
6.
Mediante vacunas utilizando virus oncognicos a partir de clulas tumorales modificadas o alteradas genticamente.
Estimulando clulas dendrticas cargadas con pptidos del propio tumor y administradas de nuevo al individuo
En la actualidad sigue siendo muy alta la incidencia de tumores y las muertes causadas por
esta enfermedad. Son frecuentes los tumores de mama, colon, prstata, piel, etc. Ello hace
que nuevos esfuerzos de investigacin interdisciplinaria sean necesarios, al objeto de
conocer mejor la maquinaria celular responsable de la malignizacin celular y los
mecanismos inmunolgicos responsables de su destruccin.
GRACIAS