INTRODUCCION

Trastorno

hereditario mas comn de

sangrado
Afecta 1% de la poblacin general
Se debe a mutaciones que disminuyen
nivel o accin del factor von
Willebrand (vWF)
Rasgo autosmico dominante afecta
similar de sexos y edad
Descrita por 1ra vez en 1926

LA ENFERMEDAD DE VON WILLEBRAND EN

LA IX REGIN DE CHILE
Cabrera ME,Artigas CG,Pez E,Monsalve V,Zolezzi P,T Arauco,
Espinoza R,Hevia C,Villegas J.

132 pacientes, nios y adultos, entre 1983-1985

26 parientes cercanos.

Enfermedad de von Willebrand se Dx en 83 casos

Prevalencia estimada: 113 por milln

Tasa mucho ms baja en mapuche que en la poblacin

caucsica.

Sntomas: hemorragia posparto 75%, extraccin dental

sangrado 65%, hemorragia quirrgica 65%, 63% epistaxis,
menorragia 54%, moretones con facilidad el 45%,
hematomas profundos 8% y petequias 5%.Cinco casos
fueron asintomticos.

Rev Med Chil 1989 Apr; 117 (4): 423-30

FACTOR VON
WILLEBRAND
Codificada

por un gen que abarca 178kb

de ADN, en el cromosoma 12.
Sintetizado por: megacariocitos y clulas
endoteliales
Circula como multmeros formados a
partir de una subunidad bsica(dmero),
diferentes tamaos:
Largos(+activa: protrombticos),
proteolizadas rpidamente por la proteasa de
escisin de FVW (ADAMTS13) a tamao
"normal
mediano y corto

Blood Coagulation and Fibrinolysis 2014, 25:206216

Blood Coagulation and Fibrinolysis 2014, 25:206216

FACTOR vON WILLEBRAND

Asociado al factor VIII
Reactante de fase aguda (hasta 5 veces
aumenta)
Nivel variable segn
Grupo sanguneo: Bajo: O (25-30%), Alto :
AB
Hipotiroidismo
Estrgenos

N Engl J Med 351;7 August 12, 2004

Importancia del Factor von

Willebrand
Hemostasia
primaria:
Puente adhesivo entre
las plaquetas y sitios
de lesin endotelial .
Unin entre
plaquetas
Formacin del
cogulo de fibrina al
actuar como una
protena portadora
para el factor VIII.

CLASIFICACION

CLINICA:
Asintomticos
Sntomas: cuando VWF
se reduce lo suficiente o
en defecto cualitativo.
Afeccin en formacin del
tapn plaquetario durante
la respuesta hemosttica
primaria: SANGRADO
Mucocutneo
Tejidos blandos y
articulaciones
Sangrado mixto.

DIAGNSTICO

Recuento de plaqueta: normal, excepto tipo 2B (Rcto

100.000 a140.000 / microlitro)

Tiempo de protrombina normal (PT), y tiempo de

tromboplastina parcial activada (aPTT) : normal o
prolongado, dependiendo del grado de reduccin de
factor VIII.

Tres pruebas se recomiendan como deteccion

valor
inicial
< 30 UI/
1. Antgeno del factor von Willebrand (VWF: Ag)
dl
2. Actividad del factor de Von Willebrand
a - factor de von Willebrand: ristocetina cofactor (FVW:
CoR)
b - factor de von Willebrand: colgeno vinculante
(VWF: CB)

<30 UI/dl

Si una de las pruebas de FVW es

anormal, se debe realizar adems
pruebas para determinar el tipo de
vWD:
Estudio
Multmeros del factor de Von Willebrand
La agregacin plaquetaria inducida por
ristocetina (RIPA)
Actividad VWF / relacin de antgeno (VWF:
Act / Ag)

%
frecu
encia

75

Actividad
VWF

Tipo
Tipo 1 (deficiencia
cuantitativa parcial)

Disminucin

RIPA

Patrn
multimrico

Disminuci
n

Disminucin
uniforme de
todos

Tipo 2 (variante cualitativa)

10-15
5

Tipo 2A (reduccin de la
adhesin de plaquetas )

Disminucin

Disminuci
n

Disminucin de
grandes

Tipo 2B (aumento de la
adhesin de plaquetas )

Disminucin

Aumento

Disminucin de
grandes

Tipo 2M (defectos
especficos en plaquetas
/ interaccin entre el
vWF)

Disminucin

Disminuci
n

Disminucin
uniforme de
todos

Tipo 2N(unio a factor

VIII, usualmente
confundido con
hemofilia A

Normal

Normal

Normal

Marcadamente
disminuida o
ausente

Marcadam
ente
disminuid
ao
ausente

Indetectable;por
lo general no se
puede visualizar

Tipo 3 (severo)

Blood Coagulation and Fibrinolysis 2014, 25:206216

Enfermedad vW
adquirida

Laboratorio tpicos de VWD, pero sin una historia

familiar positiva.
Ag VWF (<20 UI/ dL): altamente heredable,
35 a 50UI/dl: muy baja heredabilidad.
Sospechar en:
Inicio de hemorragia tardia, historia de Cx sin
incidentes previos
Presencia de inhibidor de FVW o Ac VWF
Remisin de sangrado despus de tto de un trastorno
asociado
Respuesta al tratamiento con inmunoglobulina
Respuesta de corta duracin a los concentrados de
VWF o desmopresina

Tratamiento
Seis

1.
2.
3.
4.

categoras de medicamentos :

Desmopresina
Concentrados de VWF
Antifibrinolticos
Terapia tpica con trombina o sellador de
fibrina.
5. Terapia de estrgeno
6. Factor humano recombnante VIIa o factor
VIII alternativa en tipo 3 y en quien
desarrollan inhibidores a VWF reemplazo

DESMOPRESINA
(DDAVP)

Aumenta

VWF y niveles de factor VIII. Promueve liberacin de

VWF de clulas endoteliales.
Vigilar: taquifilaxia
Efectos

secundarios:

Vasodilatacin: enrojecimiento facial, cefalea, nuseas y hormigueo. la

hipotensin e hta, trombosis,hiponatremia(convulsiones)

Dosis
VIA
IV: 0,3 mcg / kg en 50 ml de
solucin salina durante 20 min.
(aumenta 3-5 veces niveles
vWF y F VIII) duracin 6-12h
Aerosol nasal: va preferida.
peso> 50 kg: 300 mcg y <50
kg: 150 mcg.
Cada puff contiene 150 mcg.
los niveles de FVW alcanzados
con 300 mcg equivalen a una
dosis IV de 0,2mcg / kg.
SC

Comentarios

til en la > de
pacientes con el tipo
1;variable en tipo 2
*;no es til en el tipo
3.
deben tener ensayo
teraputico para medir
la respuesta antes de
su uso.
Se puede repetir dosis
despus de 12h. y 24
horas. Y luego 1 vez/
dia por 3-5 das.

Prueba de ensayo
DDAVP
Administrar 0,3mcg / kg IV al Dg. ( con

actividad del factor VIII y FVW de

referencia).
Se vuelven a medir entre 1-2h y a las 4h
para evaluar respuesta.
Respuesta eficaz : 1 hora despus , nivel de
actividad VWF de al menos 30UI / dl. Pero lo
optimo es al menos 50UI/dl.
Respuestas

en va intranasal pueden
variar de IV,

Recomendado 2ensayo va intranasal, si se

ha demostrado que responden a la forma IV y
desea utilizar la preparacin intranasal.

Respuestas a DDAVP

Tipo 1: Eficaz en casi todos los tipo leve o moderada, no

asi en severo. Aunque depende del genotipo y fenotipo

Tipo 2A: Aumenta el factor VIII, efecto variable sobre

FvW, # multmeros de alto e intermedio peso molecular.

Tipo 2B- Empeora la trombocitopenia habitual

(transitoriamente: 2h). Usar slo si hay respuesta sin
disminucin persistente de plaquetas. Evaluar
transfusin de plaquetas.

Tipo 2M- Datos son limitados, podra ser beneficioso

Tipo 2N: Pueden beneficiarse, a pesar de la vida media

ms corta de lo normal del factor VIII.

Tipo 3: No se recomienda su uso

Response to desmopressin is influenced by the genotype and

phenotype in type 1 von Willebrand disease (VWD): results from
the European Study MCMDM-1VWD
77 pacientes tipo 1 :Se
identificaron 3 grupos:
1. multmeros anormal, con o
sin una mutacin
identificada
2: multmeros normales y una
mutacin identificada
3: multmeros normales y sin
mutacion

Resultados:
Respuesta completa 83%
Respuesta Parcial: 13%, Sin
respuesta: 4%.

Anormalidades en patrn
multimrico: responden < que
con patrn normal.
mutaciones en los codones
1130 y 1205 en el dominio D'D3 tiene > respuesta, pero vida
media mas corta.
Los que responden
parcialmente o no responden
tenan mutaciones en los
dominios A1-A3

Blood Volume 111(7):3531-3539April 1, 2008

Distribution of mutations over the VWF protein for desmopressin responders, partial
responders, and nonresponders.

2. La terapia de reemplazo VWF:

Tipo 3, tipo sin respuesta a desmopresina, tipos
2A, 2B y 2M
Situaciones de sangrado ms graves cuando otras
medidas han fallado o tratamiento ms prolongado.
Preparaciones

con alta concentracin de

VWF:
Concentrados de factor VIII "pureza intermedia:
Humate P, Alphanate, Wilate Etiquetados con
unidades de actividad cofactor ristocetina
Dosis
VWF recombinante que
an est en desarrollo.
La hemorragia > o ciruga:DI: 40 a 60 UI cofactor de
ristocetina/kg seguido de 20 a 40U. /kg 12 a 24h. para
mantener el nivel de VWF 50 a 100 UI / dL para 7 a 14 das.
sangrado leve o la ciruga:DI 30 a 60U.de cofactor
ristocetina/Kg seguido de 20 a 40 UI/kg 12 a 48 horas para
mantener niveles> 30 UI FVW / dL para 3 a 5 das.

Factor von Willebrand con bajo contenido

de Factor VIII (aprox 10:1)
Willfact1000 IU
Se

asume que la sntesis de factor VIII

endgena es normal.
Es necesario reemplazar el factor VIII usando
un producto de factor VIII recombinante si el
factor VIII es menor de 20 por ciento
Los altos niveles de Factor VIII puede
aumentar innecesariamente el riesgo de
trombosis.
Niveles > 200% esta documentad puede contribuir
a la trombosis.

VWF RECOMBINANTE HUMANA (RVWF)

Contiene un espectro completo de multmeros,

junto con factor VIII en proporcin fija (1,3 a 1)
32 individuos: tipo 1 severo o tipo 3
Dosis de 50UI cofactor ristocetina(VWF: Rco) kg .
Este producto tena una farmacocintica similar y
mayor estabilizacin del factor VIII endgeno
Blood 2013 ago 1; 122 (5): 648-57

Blood 2013 ago 1; 122 (5): 648-57

 Diseo

retrospectivo, entre 2008 y 2011

61 pacientes procedentes de 20 centros en
10 pases.
Los datos para 59 se utilizaron en el anlisis.
La mediana de edad al inicio de la profilaxis
fue de 22,4 aos.
Tipo 3 de VWD represent el nmero ms
grande (N = 34, 57,6%).

ANTIFIBRINOLTICOS
Antifibrinolticos:

Acido
Aminocaproico

Acido
Tranexamico

25 a 50 mg / kg (dosis
Solo o en
mxima de 5 g) 4 veces al combinacin con
otra terapia.
da por va oral
Especialmente til
en sangrado
mucosa
10 mg / kg 3 veces al da
(procedimientos
Ivx 3-7 dias
dentales).

AGENTES TPICOS
Hemorragia

nasal o bucal.
Gelfoam o Surgicel se remojan en trombina
tpica y se aplican a las reas locales de
sangrado
Colgeno micronizado (Avitene), que est
disponible en tiras y sellador de fibrina
(utilizando trombina humana)

ESTRGENOS
Beneficio,
Pero terapia

de reemplazo a largo plazo

requieren una discusin completa de los riesgos
y beneficios

FACTOR VIIA RECOMBINANTE.

En tipo 3 que desarrollan aloanticuerpos a VWF despus

de recibir la terapia de reemplazo con FVW
Factor VIIa evita la necesidad de factor VIII en la va de
coagulacin intrnseca, y se une a las plaquetas activadas
y se inicia la cascada de coagulacin extrnseca, con la
consiguiente formacin de trombina y fibrina
Aumenta riesgo de trombosis. Utilizar con precaucin en
pacientes con factores de riesgo para enfermedad
coronaria

CIRCUNSTANCIAS ESPECFICAS
Sangrado menstrual excesivo:
Anticonceptivos

orales combinados
Segunda eleccin es el sistema intrauterino
liberador de levonorgestrel
Desmopresina
Cuando se desea un embarazo,
antifibrinolticosy / oterapia de reemplazo.

116 mujeres con menorragia.

Desmopresina intranasal (INDDAVP) 300mcg los dias 2 y 3 del
sangrado
o cido tranexmico terapia (TA)
para 2 ciclos menstruales:1 gr c/
6hpor 5 dias

Hubo una disminucin

estadsticamente para ambos
tratamientos, mayor en TA

British Journal of Haematology, 2009 Apr; 145,

CIRCUNSTANCIAS ESPECFICAS
EMBARAZO: Tto no es necesario para la > de
mujeres.

El vWF aumenta 2 o 3 veces por encima del basal durante el

2do y 3er y se vuelve normal al final del embarazo
En tipo 2 persistirn, y trombocitopenia de tipo 2Bpueden
empeorar.

PARTO.

Mantener FVW y factor VIII : >= 50UI/dl y al menos 3-5 das

despus
La anestesia regional: >= 50 UI/dl.
En pacientes que se conoce que responden a desmopresina
Se da despus del comienzo del trabajo y tan cerca del momento
del parto
Las dosis siguientes pueden administrarse segn sea necesario,
aproximadamente c/ 12 horas durante 2-4 dosis.

 Medir

niveles en el 3er trimestre, Las

complicaciones en parto son ms frecuentes si
<50 UI / dl.
Puede ocurrir retraso hemorragia posparto, a
pesar de la profilaxis adecuada, por lo menos 2
semanas postparto
16-29% las primeras 24h y 20 a 29% sangrado
posparto tarda
El

parto vaginal se considera seguro para las

mujeres con tipos 1 y 2. los tipo 3 la cesrea
temprana puede
considerarse
en estos
Am J Obstet
Gynecol2010
Sep; casos
203 (3):

 Dosis:

0,3 mcg/kg IV (preferida),(dosis

mxima, 25-30 mcg) o va intranasal: 300
mcg.
Administrar cada 12-24 horas.
En general, si se requiere un tratamiento
durante> 3 das, los concentrados de VWF
se deben utilizar como un suplemento a la
terapia con DDAVP.

Am J Obstet Gynecol2010 Sep; 203 (3):

194-200

Gracias.