GUIDELINES FOR THE

INVESTIGATION AND MANAGEMENT

OF IDIOPATHIC THROMBOCYTOPENIC
PURPURA IN ADULTS, CHILDREN AND
IN PREGNANCY
British Society for Haematology
British Journal of Haematology,
2003, 120, 574-596

Definicin
Prpura

trombocitopnica idioptica
(PTI) es un desorden autoinmune
caracterizado por la persistencia de
trombocitopenia (Plaquetas menor
de 150 x 109/l) debido a Ab que se
une al Ag de las plaquetas causando
su destruccin prematura por el RES
y en particular por el bazo.

Incidencia
PTI tiene una incidencia:
58

66 nuevos casos por milln/ao (5.8

6.6 por 100,000) en EEUU y RU
Afecta principalmente a mujeres en edad
reproductiva (mujer: hombre 2:1)
En nios: incidencia 4 - 5 por 100,000

Epidemiologa
Aparicin

abrupta Niez, seguido

de una infeccin viral o inmunizacin
La mayora no requiere tratamiento
80-85% resuelve dentro de los 6 m
15-20% de nios desarrollan forma
crnica de PTI semejando la forma
tpica del adulto.

Epidemiologa
PTI

crnico en la niez:

Incidencia de 0.46 por 100,000 nios por ao.

Prevalencia de 4.6 por 100,000 nios en cualquier
periodo de tiempo.
Trombocitopenias

inmunes secundarias
ocurre en pacientes con otro desorden
autoinmune subyacente (LES) o enfermedad
maligna (Leucemia Linfoctica Crnica).

PTI Del Adulto

Presentacin insidiosa, sin
enfermedad viral precedente.
Sntomas y signos son altamente
variados:

1. Asintomtico con leve sangrado al

cepillarse, sangrado de mucosas hasta la
franca hemorragia, la ms seria :
hemorragia intracraneal.
2. Sangrados: plaquetas < 30 x 109/l

Aproximacin diagnstica
Historia clnica:
1. Determina el tipo de sangrado
distinguiendo el sangrado muco
cutneo tipo-plaqueta del
hematoma tipo coagulacin.
2. Severidad, duracin
3. Presencia de otros desordenes
causantes de trombocitopenia:

Historia clnica
i)
ii)

iii)
iv)
v)

Mecanismos inmune: prpura post

transfusin?
Mecanismos no inmunes: exceso de
consumo de alcohol, historia familiar de
trombocitopenia: trombocitopenia
hereditaria no inmune.
Anemia aplsica
Infiltracin medular por leucemia aguda
Enfermedad von Willebrand tipo IIB

Historia clnica

I.
II.
III.
IV.

Condiciones mdicas asociadas a

trombocitopenia autoinmune:
Drogas
VIH
Desrdenes linfoproliferativas
Condiciones que pueden incrementar el
riesgo de sangrado: anormalidades
locales en los sistemas gastrointestinal,
genitourinario o sistema nervioso central

Examen Fsico
Tipo,

severidad y extensin del sangrado

Excluir condiciones que puedan causar
trombocitopenia no inmune: infeccin
severa, trombocitopenia aguda con signos
neurolgicos que pueden indicar un
diagnstico de prpura trombtica
Trombocitopnica
Presencia de condiciones mdicas como
HIV, otros desordenes autoinmune,
malignidades.

Laboratorio
Trombocitopenia,

primer indicador

Mdula sea en adultos

Recomiendan

que debe ser reservada para

pacientes mayores de 60 aos, o aspectos
atpicos, o pobre respuesta a tratamiento
de primera lnea o para aquellos en que se
considera esplenectoma

Manejo de PTI en Adultos

TRATAMIENTO DEBE SER INDIVIDUALIZADO

Historia Natural
El

requerimiento de tratamiento depende de

varios factores:
Estado clnico (asintomtico, sangrado o
intervencin que puede producir sangrado)
Muerte hemorrgica es el mayor problema:
17 casos: la tasa esta entre 0.0162 y 0.0389
casos por paciente-ao (tiempo de riesgo
cuando plaquetas < 30 x 109/l)

 Revisin

reciente (Portielje et al, 2001):

1. Pacientes moran Infeccin > Sangrado.
2. Historia Natural de 152 px manejados y
seguidos por 10 aos:
93% alcanzaban un recuento de > 30x 109/l en 2a
85% por encima de > 30x 109/l tenan mortalidad
igual poblacin general
9% PTI refractaria con un riesgo de mortalidad
asociada de 4.2 (sangrado = hemorragia)

 6%

tuvo plaquetas > 30x 109/l en

terapia de mantenimiento con una
mortalidad ligeramente superior a la
poblacin en general.
Conclusin:
Mayora de adultos con PTI tienen buen
pronostico con pocas admisiones sin
exceso de la mortalidad.
A favor de dar terapia solo cuando se
requiera, minimizando el riesgo de
infeccin por inmunosupresin,
reservado el tratamiento para pacientes
con severa PTI sintomtica.

Terapia de primera lnea

Standard
>

30x 109/l no requiere a menos que

sea sometido a procedimiento que
induzca sangrado

Terapia de Primera Lnea

Corticoides

orales
Inmunoglobulina endovenosa (IVIg)

Corticoides orales
Prednisolona

o prednisona.
2/3 respondern a prednisolona a 1mg/kg
/da por 2-4 semanas d/c varias semanas.
Respuesta vara de 3% a 50%.
Recada es comn cuando se reduce dosis
1/3 pacientes tendr respuesta a largo plazo
Corticoides deben de d/c si no hay
respuesta despus de 4 semanas

 Remisin

a largo plazo es visto 10-

20%
Pacientes que no responden a
corticoides o requieren dosis muy
altas para mantener un recuento
plaquetario seguro esplenectoma.

Inmunoglobulina Endovenosa (IVIg)

Efectiva

en 75% de pacientes, elevando a

valores normales de plaquetas en el 50%
Respuesta es transitoria, 3 a 4 semanas
vuelve el conteo al basal
Estudio prospectivo randomizado: 30 pac
con PTI crnico (comparando IVIg,
prednisolona o combinacin), seguimiento de
2 aos: tasas de respuesta, duracin de la
respuesta y requerimiento para
esplenectoma fue la misma.

 Un

estudio: No diferencias entre las dosis

de 0.4g/kg./d por 5 d y 1 g/kg./d como
infusin simple.

Mecanismo
Se

desconoce:

cree:

Bloquea los receptores Fc de macrfagos y

otros efectores de la citotoxicidad dependiente
de anticuerpo.
La presencia de anticuerpos anti idiotipos en
IVIg que bloquea la unin anticuerpo a las
plaquetas circulantes y supresin inmune.
o Segura, se ha reportado dao renal.

Terapia de Segunda Lnea

Esplenectoma
Introducida

en 1950, prolongando la
sobrevida de las plaquetas cubiertas-Ab
No curativo, contina opsonizacin, pero
el efector de la destruccin de las
plaquetas es removido.
2/3 pac esplenectomizado alcanzan
recuento normal de plaquetas, sin terapia
adicional.

Complicaciones post operatorias

Complicaciones

22%
Dos series: No mortalidad, morbilidad de
7% de 48 (Nueva Zelanda) y 72 pac (Fra)
Portirlje (2001): 78 pacientes. 2 muertos.
26% complicaciones ( embolismo
pulmonar, sangrado intra abdominal,
absceso abdominal, hematoma de pared,
sepsis G(-))
Complicaciones fue mayor en pac > 65
aos

 Conteo

de plaquetas pre
esplenectoma: Stasi et al (1995)
recomend un conteo de 30x 109/l;
con tratamiento con corticoides orales
o IVIg preoperatorio si es < 30x 109/l
Otros: Dexametasona oral (40 mg/da
por 4 dias)

Factores predictores para la

esplenectoma
Respuesta

a esteroides orales, bajo valor

predictivo
Respuesta a altas dosis de IVIg, en dos
series pequeas, correlaciona bien con la
respuesta a la esplenectoma
Predictor ms sensitivo: Scanning de
plaquetas autlogo marcado con indio.

 In:

528 pacientes cuando la destruccin

de plaquetas es esplnica, 96% entre 5-30
aos y 91 por encima de 30 aos se
espera que remitan.
Si la destruccin heptica o difusa: 92%
fallaron en la normalizacin del conteo
plaquetario o tuvieron respuesta parcial.
Recomendado previo a la Esplenectoma.

 Bazo

accesorio, falla, hasta 12%

Profilaxis:
Vacuna pneumococo polivalente (luego c/5
aos)
Haemophilus influenzae b (Hib)
Vacuna conjugada Meningococo C
2

semanas antes de la esplenectoma

Vacuna contra influenza anual en
asplnicos

 Seguida

a la esplenectoma:
Fenoximetilpeniucilina: 250-500 bid
Eritromicina 500 mg bid para reducir
incidencia de infeccin por
neumococo (por vida?)
Aun no probado
Algunos recomiendan: profilaxis por
3 aos

PTI Crnica Refractaria

Vara

11 - 35%
Gran nmero de drogas de 2a lnea
La terapia a usar depende:
Edad del paciente
Severidad de la presentacin
Nivel de plaquetas
Enfermedad primaria o recada
Longitud de tiempo de recada.

 Se

considera las terapias de primera

lnea e implementada si es posible,
dosis variable.
Terapia de soporte si hay uso
crnico: bifosfonatos, terapia de
reemplazo.

Tratamiento de Segunda lnea

Corticoides a altas dosis

Andersen

(1994): Altas dosis de

dexametasona (40 mg diario por 4 das)
cada 28 das por 6 ciclos.
Estudio: 10 pacientes, respuesta favorable
(tuvieron plaquetas >100 x 109/l) sostenido
por 6 meses
Efectos adversos son comunes
Otros grupos no han conseguido estos
resultados

Metilprednisolona
Estudio:

9 pacientes con plaquetas

<50x109/l tratados inicialmente con
corticoides orales, se les dio
Metilprednisolona a dosis de 30 mg/kg/d
por 3 das, 20 mg/kg/d por 4 das luego 5,
2 y 1 mg/kg/d cada uno por 1 semana
Todos buen resultado en 3 a 5 das, pero
luego en 7 pacientes volvi a su nivel
basal de plaquetas

 Estudio.

Von dem Borne et al, 1988

compar:
Metilprednisolona con IVIg en 22 pacientes
con control (17 pacientes con corticoides
orales)
Metilprednisolona tan efectiva como IVIg,
tambin con respuesta transitoria
requiriendo mantenimiento con esteroides
orales.

Altas dosis de IVIg

Dosis

de 1 g/kg por da por dos das, a menudo

en combinacin con esteroides, incrementan
rpidamente el conteo de plaquetas.
Godeau et al report buenas respuesta con con
IVIg (1-2 g/kg) repetido cada 2 o 3 sem
En general, la respuesta es transitoria con raras
remisiones durables.
IVIg es reservado en pacientes con PTI crnico
en que se requiera incremento rpido de
plaquetas previo a cirugas que causen
sangrado, o en embarazo.

Anti-D endovenoso
Ha

demostrado incremento de plaquetas

en 79-90% de adultos (Scaradavou et al
1997)
Mecanismo: destruccin de Rh(D) positivo
de glbulos rojos que son
preferencialmente removidos por el RES,
particularmente el bazo, por lo tanto
limitan las plaquetas cubiertas-auto
anticuerpo a travs del bloqueo del
receptor Fc.

Anti-D endovenoso
Estudio:

261 pacientes no esplenectomizados

11 pacientes esplenectomizados
72%

mostraron incremento de > 20 x 109/l

46% fue mas de 50 x 109/l
La mejora dur 3 semanas en el 50%
Anti-D se utiliza en pacientes Rh(D)
positivos que no estn esplenectomizados
y no se recomienda para pacientes
refractarios a la esplenectoma.

Alcaloides Vinca
Causa

incremento en el recuento
plaquetario que dura entre 1 y 3 semanas
en 2/3 pacientes tratados
50% pacientes esplenectomizados
respondern al tratamiento
Respuesta sostenida en menos del 10%
Drogas: Vincristina 1 mg EV, Vinblastina 510 mg EV por 4-6 semanas.

Danazol
Andrgeno

atenuado, parece ser efectivo en

pacientes con overlap (PTI-LES), usado
como ahorrador de corticoides quienes
requieren altas dosis inaceptables.
Trabajo: 60% elev plaquetas >50 x 109/l en
forma sostenida por 2 meses.
Mejor respuesta en mujeres mayores
esplenectomizada.
Dado por ms de 1 ao indujo remisiones
por varios aos.

 Recadas

si se dan menos de 6

meses.
Mecanismo: desconocido, se postula
un downregulate con el nmero de
receptores sobre los macrfagos
esplnicos.

Agentes inmunosupresores

Para pacientes que no responden a

las terapias alternativas.
1. Azathioprina (2 mg/kg hasta un mximo
de 150 mg/d)
2. Ciclofosfamida

Como agentes nicos pueden ser

considerados hasta en 25% de
pacientes pueden tener una respuesta
sostenida

Azathioprina
Estudio:

(Bouroncle & Doan 1969) 17

pacientes, t=10 meses
23.5% excelente respuesta y 41% con conteo
normal si se seguia con el tratamiento.

Estudio:

(Quiquandon et al 1990)

53 pacientes, dosis 150 mg/da, 18 m

Respuesta en 64%, completa en 45% de estos.
Azathioprina

se descontina si luego de 6
meses, se reduce luego de respuesta

Ciclosporina A
Incrementa

el recuento sola o con

prednisolona, pero efectos secundarios
indeseables.
Emilia et al (1996): 8 pacientes, tiempo de
13-62 meses
3 anemia hemoltica autoinmune
4 PTI
1 Sndrome de Evans
Respuesta; completa en 6, parcial en 2.

Ciclosporina A
Estudio:

(Kappers-Lunne & vant Veer

2001) Pacientes 20 refractarios a
corticoides, mitad esplenectomizados ,
tiempo 4 semanas, dosis se reduca en
50mg/d cada dos semanas
5 pacientes con remisin completa
6 pacientes respuesta parcial
6 pacientes se d/c por efectos adversos

Dapsona
Serie

de 66 pacientes con PTI crnico y

recuento de plaquetas de < 50 x 109/l
Dosis de 75 100 mg/da
Respuesta en 50% de pacientes
Tiempo medio de duracin: 21 das
Respuesta sostenida en 21 pacientes
Mecanismo: desconocido, postula bloque
reticuloendotelial a travs del aumento de
destruccin de glbulos rojos.

 Todos

los pacientes tratados con

Dapsona presentaran alguna
respuesta dentro de las tres
semanas
Menos efectivo en casos severos de
PTI
Tasa de respuesta es baja en
pacientes esplenectomizados

Pacientes que fallan terapias de

primera y segunda lnea
Opciones son limitadas:
1. Interfern- (IFN- )
2. Anti-CD20
3. Campath 1H
4. Mycophenolato mofetil
5. Columnas de protena A
6. Otros tratamientos

Interfern- (IFN- )

Varias series de casos para PTI refractaria

25% de pacientes: > 100 x109/l entre 1
semana y 7 meses.
Mecanismo desconocido
Sugiere: modulacin de los linfocitos B
efectores en el proceso autoinmune
Reportes sugieren efectividad en PTI
menos severa, existen reportes con
exacerbacin de PTI.

Anticuerpo Anti-CD20
Rituximab

evaluado en un solo estudio

(Stasi et al, 2001)
Pacientes 25 resistente 2-5 terapias.
Dosis: 375 mg/m2 semanalmente por 4
semanas
5 pacientes : respuesta completa, 5 parcial,
7 respuesta sostenida por 6 meses.
Sugiere que pacientes jvenes mostraron
mejores tasas de respuesta.

Campath-1H
Lim

et al (1993)
6 Pacientes (3 LNH y 1 LH)
4 respondieron y 3 de estos la respuesta
dur por 4 a 9 meses.
La respuesta ocurre en la 4 a 6 sem
Efectos: linfopenia, fiebre
2 pacientes empeoraron troombocitopenia.
Otros estudios con mejores resultados

Micofenolato mofetil
Inmunosupresor

antiproliferativo,
autorizado como profilaxis en
rechazo de transplante cardiaco,
heptico y renal., de algn valor en
pacientes con citopenias auto
inmunes
Requiere estudios.

Columna de Inmunoadsorcin
de Proteina A
Snyder

et al (1992)
Pacientes 72 con PTI refractaria, de los
cuales 49 esplenectomizados.
Dosis 6 tratamientos por 2 a 3 semanas
40% siguieron con corticoides dosis bajas
25% pacientes con buena respuestas.
54% pacientes con pobre respuesta
Mecanismo: reduce activacin de plaquetas

Plasmafresis
Para

remover anticuerpos antiplaquetarios

y complejos inmunes.
Mayor reporte: 14 pacientes(PTI aguda)
Otros: 5 de 9 respondieron
Otro: lo combinaron con IVIg en PTI
crnico refractario.
Consenso: No es til en el tratamiento de
PTI crnico.

Tratamiento de Emergencia

1.
2.

Pacientes:
Plaquetas < 30x109/l
Sangrado activo GI, TGU, SNC
Tratamiento: elevar las plaquetas a
nivel seguro en menos de 24 horas.
Terapias rpidas: transfusin de
plaquetas, metilprednisolona EV e
IVIg.