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EN EL SISTEMA NERVIOSO
CENTRAL
MSc. Gloria Mara Herrera
17/04/15
17/04/15
17/04/15
CLASSIFICACION GENERAL
AGENTES ANESTSICOS GERALES
FRMACOS ANALGSICOS
ANSIOLTICOS Y SEDATIVOS (HIPNTICOS, TRANQUILIZANTES
MENORES)
ANTIEPILPTICOS (ANTICONVULSIVANTES)
ANTIPSICTICOS (NEUROLPTICOS, ANTIESQUIZOFRNICOS,
TRANQUILIZANTES MAYORES)
ANTIDEPRESSIVOS
PSICOMOTORES (PSICOESTIMULANTES)
FRMACOS QUE MEJORAN LA COGNICION (NOOTRPICOS)
PSICOMIMTICOS (ALUCINGENOS, PSICODISLPTICOS)
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PSICOTRPICOS
Agentes hipnticos-sedativos-ansiolticos
Benzodiacepinas
Barbituricos
Alprazolam
Clordiacepoxido
Clonazepam
Diazepam
Estazolam
Flurazepam
Lorazepam
Midazolam
Oxazepam
Temazepam
Amobarbital
Pentobarbital
Fenobarbital
Tiopental
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Hipnoticos-No BZD
Zolpidem
Zoplicona
Zaleplona
Antihistaminicos
Difenhidramina
Hidroxicina
LIPOFICIDAD
ACCION EN
RECEPTORES
ESPECIFICOS
DURACION DEL
EFECTO
SUEO
NORMAL
EFECTO RPIDO
EFICCIA
HIPNTICO IDEAL
PUEDEN CAUSAR:
TOLERANCIA
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DEPRESION
RESPIRATRIA
ALTERACION DE
LA MEMORIA
DEPENDENCIA
FSICA
EFECTO
RESIDUAL
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BENZODIACEPINAS
EFECTOS
Qumica
El trmino benzodiacepina se refiere a
la porcin en la estructura qumica de
estos medicamentos compuesto por el
anillo de benceno unido a otro anillo de
siete miembros heterocclicos llamado
diazepina.
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+
B enceno
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NH
1 ,4 - d ia c e p in a
NH
1 ,4 - B e n z o d ia c e p in a
10
NH
1 ,4 - B e n z o d ia c e p in -2 - o n a
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H
O
X
1'
Y
4'
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BENZODIAZEPINA
C
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Estructura General
Sistema heterocclico formado
por un anillo bencnico y uno
diazepnico heptagonal
Sustituyentes en la posicin 7
(Cl, Br o CN).
Sust. arilo en la posicin 5
(fenilo, fenilo sustitudo en 2 o
piridilo).
Sust. alquilo en la posicin 1.
Una funcin carbonlica en 2.
otras
presentan
Algunas
anillos fusionados al sistema.
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1
9
8
9a
2
3
5a
6
13
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REA
Interaciona con
resduo
del
receptor
O
9
8
Grupo eletronegativo en
C7 atividad
Sustituyentes en 6,8,9
atividad
HN
N4
7
6
6'
'
1'
triazol e imidazolbenzodiazepina
N
afinidad
N
5
2'
'
'
15
N
s
E l a n illo b e n c e n o p u e d e s e r
s u s titu id o p o r u n T io f e n o
S u s titu c io n e s e n e l a n illo
b e n c e n o (6 ,8 ,9 ) c o n d u c e a
u n a d is m in u c i n d e la
a c tiv id a d a n s io lt ic a
H
N
8
7
S u s titu y e n te s e n la p o s ic i n 7 d e b e n
d e s e r a c e p to re s d e e le c tro n e s . N o
s o n e s e n c ia le s p a r a la u n i n a l
re p e c to r . S u s titu y e n te s tip o n itr o
p o te n c ia la a c tiv id a d h ip n tic a y
a n tic o n v u ls iv a .
1
6
E l a n illo C p u e d e s u s titu ir s e
p o r 1 - c ic lo h e x e n ilo 2 - p ir id ilo
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O
2
3
N
4
2
3
N
Im id a z o l
A n illo 1 ,4 - b e n z o d ia c e p in a
N
T ia z o l
L a a lq u ila c i n e n p o s ic i n 1 a u m e n ta la
lip o f ilia y la a c tiv id a d . In tr o d u c ie n d o
s u s titu y e n te s c o m o e l d ie tila m in o e tilo y
c o m p u e s to s c o n d e n s a d o s c o m o e l
a n illo Im id a z o l y e l tia z o l r e s u lta n
c o m p u e s to s a lta m e n te a c tiv o s
E l g r u p o c a r b o n ilo e s e s e n c ia l
p a r a la m o l c u la
L a s 3 - h id r o x ib e n z o d ia c e p in a s
s o n m e ta b o lito s a c tiv o s . L a
h id r o x ila c i n e n la p o s ic i n 3
s e a p lic a a s u s ta n c ia s p a r a
u n a r p id a e lim in a c i n -
U n a h a lo g e n a c i n e n la p o s ic i n 2 h a c e la
m o l c u la m s lip o f lic a y p o r lo ta n to m s
a d e c u a d a p a r a la a c t iv id a d b io l g ic a ,
e n c o n tr n d o s e e n m u c h o s f rm a c o s d e
e s te g ru p o
16
El
alprazolam,
una
triazolobenzodiazepine,
est formada por la
adicin de un anillo
heterocclico que une el
anillo de benzodiazepina
en sus posiciones 1 y 2.
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CLASIFICACIN
A.-1,4 BENZODIAZEPINA
CLASICOS: Diazepam, Clorodiazepxido , Clonazepam, Clorazepato,
Bromazepam, Prazepam, Flunitrazepam, Flurazepam, Nitrazepam,
Lorazepam, Lormetazepam, Medazepam, Temazepam, Oxazepam
TRIASOLO:
OXAZINO:
IMIDAZO:
OXAZO:
B.-1,5-BENZODIAZEPINA:
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Clobazam
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Grupo electronegativo en
posicin 7, esencial para la
actividad tpica: NO2 , Cl, etc
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CAMBIOS ISOSTERICOS
Los nitrgenos del anillo B pueden ir en posicin 1,4; 1,5 o
2,6, sin cambiar la actividad del compuesto. Ej: Clobazam y
Diazepam
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26
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BENZODIAZEPNICOS
H3C
N
N
N
N
Cl
Cl
N
N
H3C
N
N
CF3
ON
N
F Cl
Cl
N(C2H5)2
N
clorazepa
to
clonazepa
m
clobaza
m
clordiazepxi
do
Cl
Cl
Cl
Cl
O 2N
COOK
alprazola
m
H
N
H
N
Cl
Cl
Cl
H3C
NHCH3
demoxepa
m
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diazepa
m
estazolam
flurazep
am
halazepa
m
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BENZODIAZEPNICOS
O
H
N
H
N
OH
OH
OH
Cl
Cl
NN
N
HH
3CC
3
N
N
Cl
HH
NN
OH
N
Cl
OO
O 2N
HC
HC
lorazepa
m
midazola
m
lorazepam
oxazepa
m
oxazepam
midazolam
pinazepa
m
nimetazepa
m
pinazepam
nimetazepam
H3C
F3C
N Cl
N
N
Cl
prazepa
m
17/04/15
H3C
H3C
N
N
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
N
ON
Cl
HH
C
3 C
Cl
Cl
OO
H3C
HC
OH
N
Cl
Cl
Cl
quazepa
m
Cl N
Cl
Cl
Cl
temazepa
m
N
Cl
OH
tetrazepa
m
triazola
m
29
BARBITURICOS
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BARBITRICOS
O
HN
NH
O
NaOH
pKa 7,1-8,1
R
O
NH
O - Na+
NaOH
pKa 11,7-12,7
O - Na+
N
O - Na+
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R1
R3
6
5
4
R2
O
N
1
2
3
X
X
Grupos alquilos en R3
reduce su accin
Grupos alquilos nos 2 N
inactiva la molcula (sin
cido)
R4
S reduce su accin
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D e r iv a d o s d e l c id o B a r b it r ic o .
2 ,4 ,6 - tr io x ih e x a h id r o p ir id in a . ( s in
a c tiv id a d d e p r e s o r a d e l S N C )
B a ja lip o f ilia q u e n o f a v o r e c e s u
p a s o p o r la B H E y a s u r e la tiv a y
e le v a d a a c id e z ( p K a 4 .1 )
O
CH3
2
HN
S
CH3
T IO B A R B IT U R IC O S , m s
lip o s o lu b le s q u e lo s O x ib a r b it r ic o s
O
R
6
1
NH
3
4
2
E l g r u p o c a r b o n ilo e n e l C 2 to m a c a r c te r
c id o a r a z d e la ta u to m e r iz a c i n d e l
la c ta m o ( c e to ) - la c tim o ( e n o l) , f a v o r e c id a
p o r s u lo c a liz a c i n e n tr e lo s 2 to m o s d e
N 2 a m in o e le c tr o n e g a tiv o .
A c c i n r p id a y b r e v e , tile s c o m o
a n e s t s ic o s p o r v a IV
L a f o r m a la c tim o s e v e f a v o r e c id a
e n s o lu c i n a lc a lin a y d e e lla s
r e s u lta n s a le s
E n d e r iv a d o s 5 ,5 - d is u s titu id o s n o e s p o s ib le la
ta u to m e r iz a c i n c o n e s tr u c tu r a d e tr ila c tim a ,
a c id e z m e n o r (p K a : 7 .8 )
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L a p r e s e n c ia d e g r u p o s a lq u ilo s o a r ilo s e n C 5 le
c o n f ie r e a c tiv id a d e s s e d a n te s - H ip n tic o s y e n
o c a c io n e s o tr a s a c tiv id a d e s
33
N e c e s a r io p a r a s u a c tiv id a d
A l m e n o s u n to m o d e N 2 s in s u s titu ir
O
E n C 5 l o s r a d ic a l e s n o d e b e n d e s e r
in f e r io r e s a 4 y n o m s d e 1 0 p a r a
r e s u lta d o s te r a p e tic o s p tim o s
O
R
p tim o 8 C a r b o n o s
17/04/15
HN
6
1
CH3
NH
3
4
2
CH3
T IO B A R B IT U R IC O S , m s
lip o s o lu b le s q u e lo s O x ib a r b it r ic o s
A c c i n r p id a y b r e v e , tile s c o m o
a n e s t s ic o s p o r v a IV .
C a d e n a s a lq u lic a s r a m if ic a d a s
( c o n o s in in s a tu r a c io n e s ) , e f e c to
c o r to o u ltr a c o r to
L o s s u s titu y e n te s p r o d u c e n c o m p u e s to s
m s v u ln e r a b le s a la o x id a c i n d e l
te jid o , p o r lo q u e s o n d e a c c i n c o r ta
C a d e n a s lin e a le s o c ic lo a lq u ilic a s
c o n r a m if ic a c i n e s c a s a o n u la
e f e c to in te r m e d io
S lo u n o d e lo s s u s t itu y e n te s e n C
p u e d e s e r u n a c a d e n a c e rra d a
R 1 R 2 f e n ilo : e f e c to p r o lo n g a d o
( a n tic o n v u ls iv o s )
34
E n g e n e r a l c a m b io s e s tr u c tu r a le s q u e
a u m e n ta n la lip o s o lu b ilid a d : d is m in u y e la
d u r a c i n d e la a c c i n , la la te n c ia , a c e le ra n
la d e g r a d a c i n m e ta b lic a , a u m e n ta la
u n i n a la a lb u m in a y f r e c u e n te m e n te
a u m e n ta la p o te n c ia h ip n tic a .
L o s is o m e r o s d e c a d e n a r a m if ic a d a e x h ib e n
m a y o r a c tiv id a d y m e n o r d u r a c i n
O
L o s e s te r e o is m e r o s tie n e n m s o
m e n o s la m is m a p o te n c ia
O
R
C a d e n a s c o rta s e n C 5 s e o p o n e n a
la o x id a c i n y p o r lo ta n to s o n d e
a c c i n p r o lo n g a d a . L a r g a s c a d e n a s
s e o x id a n f a c ilm e n te y p o r lo ta n to
s o n d e a c c i n c o r ta .
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HN
6
1
NH
3
4
2
O
U n h a lo g e n o e n la f r a c c i n 5 - a lq u ilo ,
a u m e n ta la a c tiv id a d
L a in c lu s i n d e g r u p o s p o la re s ( O H , C O , C O O H ,
N H 2 , R N H y S O 3 H ) e n la f r a c c i n 5 - a lq u il r e d u c e
c o n s id e r a b le m e n te la p o te n c ia
35
L a s u s titu c i n d e l to m o d e H id r g e n o e n lo s
to m o s d e N 1 y N 3 c o n u n g r u p o a lq u ilo
a u m e n ta la v u ln e r a b ilid a d a la o x id a c i n d e lo s
te jid o s
L a m e tila c i n d e u n o d e lo s H id r o g n o s
im id a s m e jo r a e l in ic io y re d u c e la
d u r a c i n d e s u a c c i n . E jm . la tr a n s ic i n
5 ,5 - d is u s titu id o s a 1 ,5 ,5 - tr is u s titu id o s e n
e l c id o B a r b it r ic o
O
2
HN
1
L a in c lu s i n d e m s to m o s d e
a z u f r e ( e jm . 2 ,4 - d itio ; 2 ,4 ,6 - tr itio )
d is m in u y e la a c tiv id a d
17/04/15
O
R
6
1
L a in c lu s i n d e l g r u p o In im o ( s ) e n lo s c id o s
B a r b it r ic o s , s u p r im e la a c tiv id a d . E jm .
2 - im in o , 2 ,4 - d iim in o y 2 ,4 ,6 - tr iim in o
NH
3
4
2
P o r s u n a tu r a le z a c id a , lo s d e r iv a d o s d e l c id o
B a r b it r ic o p u e d e n f o r m a r s a le s . G e n e r a lm e n te
s e e m p le a n la s s a le s s d ic a s , s o lu b le s e n a g u a ,
lo q u e p e r m ite la a d m in is tr a c i n d e in y e c ta b le s
36
BARBITURICOS
POR LA DURACIN DEL
EFECTO
ACCION
PROLONGADA
17/04/15
ACCION
INTERMEDIA
ACCION
CORTA
ACCION
ULTRACORTA
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BARBITRICOS
amobarbital
butabarbital
BARBITRICO
17/04/15
pentobarbital
INICIO
DE ACCIN (min.)
fenilbarbital
secobarbital
DURACIN DE
ACCIN (h)
amobarbital
45-65
6-8
butabarbital
45-65
6-8
pentobarbital
10-15
3-4
fenobarbital
30-60
10-6
secobarbital
10-15
3-4
38
H
N
H3C
F E N O B A R B IT A L
CH3
HN
p K a = 7 .4
C o e fic ie n te d e p a r tic i n : 1
CH3
CH3
P r o p ie d a d a n tic o n v u ls iv a n te
CH3
O
H3C
NH
O
17/04/15
M E F O B A R B IT A L
G r u p o - C H 3 e n N 1 le d a lip o s o lu b ilid a d y p o d e r
d e p e n e tr a c i n e n e l S N C , le c o n fie r e e fe c to
r p id o y h a c e u n m e ta b o lis m o le n to . p K a = 7 ,7
39
S e in ic ia e n tr e lo s 3 0 y 6 0 m in u to s
O
D u ra d e 4 a 1 2 h o ra s
2
HN
1
T i e n e u n a t 1 /2 b a s t a n t e la r g a
U s o p r in c ip a l e n tr e lo s d e a c c i n p r o lo n g a d a
c o m o a n tie p il c tic o s y a n tic o n v u ls iv a n te s
S i r e e m p la z a m o s c o n g r u p o m e tilo s e l C 5 s e
v u e lv e in a c tiv o ; s i a la r g a m o s a 5 ,5 - d ie til
te n e m o s a l v e ro n a l. p K a : 0 .8
17/04/15
NH
3
O
R
VERONAL
40
O
2
HN
1
S e in ic ia d e lo s 1 5 a 3 0 m in u to s
17/04/15
O
R
D u ra d e 2 a 8 h o ra s
Im p o rta n te p o rq u e s e u s a n e n e l
in s o m n io d e l d e s p e r ta r p r e c o z
NH
A M O B A R B IT A L
pKa = 8
H3C
CH3
H id r g e n o p r o te g id o p o r 2 - C H
( im p e d im e n to e s t r ic o )
41
P E N T O B A R B IT A L
S e in ic ia d e lo s 1 5 a 3 0 m in u to s
D u ra d e 2 a 4 h o ra s
S ir v e p a r a c o n c ilia r e l s u e o
HN
6
O
H3C
E l - C H 3 d e l P e n to b a r b ita l fa v o r e c e
a s u r p id o m e ta b o lis m o
L a H id r o x ila c i n e s m s r p id a e n e l
P e n to b a r b ita l
NH
3
O
R
H id r g e n o m e n o s im p e d id o
CH3
O
2
HN
1
NH
3
S E C O B A R B IT A L
O
R
L o s O m e g a s 1 s o n lo s c e n tr o s m s
r e a c tiv o s
17/04/15
H3C
42
E l T IO P E N T A L e s H id r o s o lu b le
S u a c c i n s e in ic ia e n m in u to s . D u r a 1 h o r a .
P o te n te e fe c to h ip n tic o . P r o v o c a u n n iv e l p r o fu n d o d e a lte r a c i n d e
la c o n c ie n c ia p e r o c o n e s c a s o o n u lo e fe c to a n a lg s ic o
S e u s a c o m o p r e a n e s t s ic o
S
S
2
HN
1
H3C
CH3
NH
3
HN
4
T IO P E N T A L
CH3
O
H3C
D e n tr o d e l o r g a n is m o o r ig in a a l
P E N T O B A R B IT A L
NH
3
T IA M IL A L
O
CH2
P o te n c ia m s o m e n o s s e m e ja n te a l
T IO P E N T A L
CH3
17/04/15
43
E s tr e s v e c e s m a s p o te n te , p e r o s im ila r a l T IO P E N T A L , e n
e l c o m ie n z o y d u r a c i n d e s u a c c i n
G e n e r a le v e d o lo r e n la z o n a d e in y e c c i n
CH3
H3C
CH2
O
O
HN
M E T O H E X IT A L
CH3
O
17/04/15
44
CH3
O
CH3
HN
S
N
CH3
OH
O
COOH
N - d e s a lq u ila c i n
D is u lfu r a c i n
17/04/15
45
17/04/15
46