BASES MOLECULARES DE

LA TOXICOLOGIA

Mg. Q.F. JOSE ALFONSO APESTEGUIA INFANTES

CINETICA DE LOS TOXICOS

Es el estudio del curso temporal del

xenobitico desde que se absorbe,
hasta que se elimina.

Exposicin

Vas de exposicin
Fenmenos de la exposicin
Propiedades fisicoqumicas de
los xenobiticos
Grado de ionizacin
Coeficiente de particin

Absorcin

pKa
Tamao
Lipofilicidad
Solubilidad

Mecanismos de transporte

Pasivo Activo FiltracinEndocitocis

Exposicin
Manera cmo el organismo se pone en
contacto con los txicos.
Vas: inhalatoria, cutnea, digestiva,
placentaria, leche materna y parenteral.

Absorcin

Es el ingreso del xenobitico en la sangre,

atravesando las distintas barreras biolgicas.

Condiciones que exige una membrana

biolgica para permitir el paso:
1.
Pequeo radio atmico o molecular.
2.
Alto coeficiente de particin lpido/agua de la
forma no ionizada.
3.
Paso de la forma no ionizada.

FACTORES RELACIONADOS AL
PROCESO DE ABSORCIN (cont.)
Tamao y forma de la molcula
La permeabilidad de la membrana parece
ser inversamente proporcional al tamao
molecular
> dificultad

< dificultad

Molculas esfricas

> facilidad

Grado de ionizacin
Ecuacin de Henderson Hasselbach
pKa pH= log FNI / FI (para cidos)

pKa pH= log FI / FNI (para bases)

PH

cido
benzoico

COOH

% no
inoizado
99,9

Anilina

% no
ionizado

NH3+

99

0,1

90

50

10

COO

10

NH2

50

90

0,1

99

Efecto del pH en la ionizacin del cido Benzoico (pKA = 4)

y de la Anilina (pKA = 5)

Liposolubilidad

Depende del coeficiente de particin

(lpido/agua)
B= x(mg)/ml= C en cloroformo
K=B/A
A= x(mg)/ml = C en agua
Barbitrico

Coeficiente de
particin

Porcentaje de
absorcin

Barbital

0.7

12

Fenobarbital

4.8

20

Ciclobarbital

13.9

24

Pentobarbital

28.0

30

Secobarbital

50.7

40

FACTORES RELACIONADOS AL
PROCESO DE ABSORCIN (cont.)

Elementos estructurales que aumentan las

propiedades hidroflicas:
-OH; -COOH; -NH2; -SO2NH2;
y con menor intensidad los grupos:
-COOCH3; -CONH2; -OCH3

FACTORES RELACIONADOS AL
PROCESO DE ABSORCIN (cont.)
Elementos estructurales que aumentan las
propiedades lipoflicas (hidrofbicas):
Extensin del grupo alquilo
- CH3 < CH3- CH2- < ... < CH3 - (CH2) n
Presencia del grupo fenilaromtico y naftilo
ligados a las cadenas alifticas y aromticas .

Mecanismos de transporte
Difusin pasiva: a favor de gradiente de
concentracin.
Filtracin por los poros de a membrana.
Transporte activo.
Endocitosis

TRANSPORTE PASIVO
CARACTERISTICAS:
1.

A FAVOR DE UN GRADIENTE
DE CONCENTRACIN.

2.

SUSTANCIAS CON ELEVADA

SOLUBILIDAD EN LPIDOS.

3.

SUSTANCIAS CON POCO

GRADO DE IONIZACIN.

4.

SUSTANCIAS DE PEQUEO
TAMAO Y PM 100 200.(4
AMSTRONG).

Difusin pasiva
Es el mecanismo de transporte ms
importante en la absorcin de los txicos.
La velocidad de difusin se basa en la ley
Peso o tamao
de Fick:
molecular

Vd= KA (C1-C2)/d

K: ctte de difusin

Forma
Grado de ionizacin
Liposolubilidad

A: superficie de la membrana
disponible para el intercambio
C1 y C2: concentraciones a uno y otro
lado de la membrana.
d: grosor

Filtracin
A travs de los poros acuosos o canales de
pequeo tamao.
Pueden pasar de modo pasivo los
compuestos hidrfilos, iones y electrlitos.
(PM menor 100)

Difusin facilitada
CARACTERISTICAS
1.

SE REALIZA A FAVOR DE UN
GRADIENTE DE
CONCENTRACIN.

2.

NECESITA DE UN CARRIER.

3.

NO NECESITA DE ENERGA.

Transporte activo
CARACTERISTICAS:
1.

FLUJO DE SUSTANCIAS EN CONTRA

DE GRADIENTE DE
CONCENTRACIN.

2.

REQUIEREN DE CARRIER

3.

SE NECESITA ENERGA. (ATP)

Endocitosis
CARACTERISTICAS:
1.

EXISTEN DOS FORMAS: LA

FAGOCITOSIS Y LA PINOCITOSIS.

2.

SE TRATA DE UN PROCESO
ACTIVO.

Ejs.: vitaminas A,D,E

Absorcin

Estudia el paso de los txicos a travs de las

membranas biolgicas hasta llegar a la
circulacin.

Absorcin respiratoria:

Rpida y completa
Factores: gran tamao de la superficie
alveolar, rica red vascular y corta distancia
(1-1.5 micra).

Principios de toxicidad por va

respiratoria (cont.)

Suelen ser muy agudas y graves.

Al no pasar el txico por el hgado, los
mecanismos de defensa y metabolizacin no son
eficaces.
No se puede hacer tratamiento neutralizante, o que
disminuya la absorcin.
La toxicidad depender de: Ctte de Haber,
frecuencia y volumen respiratorios del sujeto.

Absorcin cutnea

Relativamente impermeable a las soluciones

acuosas y a la mayora de los iones.
Larga distancia: 100 micra.
Diferentes velocidades de absorcin segn
regin anatmica.

Absorcin cutnea
Txicos que pueden absorberse por piel y
causar intoxicacin aguda:
Organofosforados
Anilinas
Derivados halogenados de los
hidrocarburos.
Derivados nitrados del benceno
Sales de talio

Absorcin gastrointestinal

Ruta ms frecuente en las intoxicaciones

accidentales o con fines suicidas.
Diversos compartimentos con particulares
caractersticas histolgicas, bioqumicas y
fsico qumicas.
El lugar de absorcin ms importante es el
estmago e intestino delgado.
Gran superficie por el nmero de
microvellosidades (120 m2).

Distribucin

Se distribuyen a rganos y tejidos (blanco)

Muchas se unen a la albmina y otras, las
liposolubles se unen a las alfa beta lipoprotenas.
(almacenamiento plasmtico).
Slo la fraccin libre se une a los receptores.
La velocidad de entrada de las drogas a los tejidos,
depende de la velocidad relativa de la sangre.
Tambin influye el coeficiente de particin L/A.
El paso de las sustancias hidrosolubles depende del
gradiente de concentracin y tamao de la molcula.

Acumulacin selectiva de los

txicos
Organoclorados y
solventes polares

Tejido
nervioso y adiposo

Plomo y flor

Huesos

Arsnico

Uas y pelo

Mercurio

Rin

EJEMPLOS DE FIJACIN EN SITIOS

DE ELECCIN
Melanina de ojo

Compuestos policclicos
aromticos

Huesos y dientes

Algunos metales y aniones

orgnicos: ej. Plomo,
fluoruros, estroncio y
uranio.
Tetraciclina

EJEMPLOS DE FIJACIN EN SITIOS

DE ELECCIN
Barrera hematoenceflica
Organofosforados y
organoclorados

Cloroformo
Mercurio

Monoxido de carbono
Tetraetilo de plomo
Organomercuriales

Arsnico
Tetracloruro
de carbono

EJEMPLOS DE FIJACIN EN SITIOS

DE ELECCIN
Placenta
DDT
Tricloroetileno
Plomo
Cadmio
Alcohol

Grasas
Insecticidas
organoclorados
Bifenilos policlorados
(BPC)

MECANISMO DE ACCION DE
LOS TOXICOS

Estudio de la manera de cmo los

xenobiticos ejercen sus efectos sobre los
organismos vivos.

Importancia del estudio del

mecanismo de accin
1. Proponer un tratamiento adecuado en
casos de intoxicacin.
2. Estudiar el desarrollo y uso de un
antdoto.
3. Aplicar pruebas diagnsticas.
4. Comprender las alteraciones producidas
a nivel bioqumico.

Mecanismos de accin

Especfico

Inespecfico

Afectacin de la integridad
de la estructura celular
(Accin inespecfica)

Causticacin

Destruccin celular total

Necrosis

Alteracin de la membrana
Alteracin de los organelos

Alteracin de la funcin
celular (Accin especfica)
Modificacin de la actividad
Enzimtica
-Estereoisomera de molculas orgnicas
-Elementos metlicos que bloquean los grupos
tioles enzimticos.
-Sustancias que copulan con los elementos
metlicos (Mg, Mn, Fe, Cu) indispensables para la
funcin enzimtica Ej.: SH2, HCN, CO etc.

Reduccin de complejos
protectores

Alteracin de la funcin
celular (Accin especfica)

Desacoplamiento de protenas
transportadoras
Trastornos de los procesos
regulatorios de membrana
Modificaciones de la
reproduccin celular