“HIPERTENSION 2010.

TRATAMIENTO RACIONAL”

Dr. Héctor Galván Oseguera.

Cardiología Clínica del Hospital de Cardiología
del CMN SXXI IMSS D.F.

Monterrey N.L. 14 de enero de 2010

AGENDA

Definición de Riesgo Residual.

 Tratamiento de HTA: ¿Más rápido mejor? ¿Más temprano Mejor? ¿Más
Bajo Mejor? .
 Metas de cifras de presión arterial.
 Efecto tratamiento antihipertensivo sobre el riesgo cardiovascular.
¿Existe o no el pleiotropismo?
 Dosis altas de antihipertensivos ¿Tienen algún lugar en el tratamiento
antihipertensivo?
 Combinaciones ¿Cuáles son las mejores opciones en torno a reducir el riesgo
CV?
¿Qué es el riesgo cardiovascular
residual?
Definición

Trata de la incidencia de eventos cardiovasculares

mayores, los cuales se presentan en los estudios de
tratamiento antihipertensivo.
El menor nivel de riesgo cardiovascular. El cual en
teoria ya no puede ser reducido.
 Riesgo residual en la HTA

CHARM-Combinado1: Muerte CV HOPE2: Muerte CV, infarto/hemorragia

12% cerebral e IM 22%
30 0.20 reducción

Población de pacientes
Placebo reducción
Placebo de riesgo
de riesgo
25 Candesartan Ramipril relativo
Proporción de

relativo
fallecidos (%)

0.15
20
15 0.10

Residual
Riesgo
residual
Riesgo
10
0.5
5
0 0
0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 0 500 1,000 1,500
Tiempo (años) Días de seguimiento

LIFE3: muerte CV, infarto/hemorragia 14.6% Val-HeFT4:libre de punto final combinado

reducción
16 cerebral e IM de riesgo 100
Proporción de pacientes

Atenolol Valsartan
con primer evento (%)

Residuall
14 relativo

Riesgo
Eventos libres de
Losartan Placebo
12 probabilidad (%) 90
10
8 80
Residual
Riesgo

6
13.2%
4 70 reducción
2 de riesgo
0 0 residualn
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 0 3 6 9 12 15 18 21 24
Tiempo (meses) Tiempo después de randomización
(meses) 4Cohn et al. N Engl J Med 2001;345:1667–75
1Pfeffer et al. Lancet 2003;362:759–66; 2Yusuf et al. N Engl J Med 2000;342:145–53; 3Dahlöf et al. Lancet 2002;359:995–1003;
Riesgo residual:
La morbimortalidad es alta a pesar del tratamiento

Incidencia del desenlace primario* (%)

40
35
ICCV
FEVI 35%
30
26
ICCV
FEVI <40% 20
20
Post-IAM
14

ECV ó DM2
10 sin ICCV

IECA + Valsartan/
Enalapril candesartan Captopril Ramipril
2.5–20 mg 32 mg 160/150 mg 10 mg
0
SOLVD1 CHARM VALIANT3 HOPE5
added2
*SOLVD – death; CHARM-added – CV death or hospital admission for CHF;
VALIANT – death from any cause; HOPE – MI, stroke, or death from CV
causes
1. SOLVD Investigators 1991; 2. McMurray JJV, et al. 2003; 3. Pfeffer MA, et
al. 2003; 4. Yusuf S, et al. 2000
Riesgo cardiovascular atribuible a 10 años

Otros

Inflamación y estrés
oxidativo

Factores de riesgo
convencionales
(HTA,DM,Tab,DLP)
? 20 %
Género
10%
Edad 10 %

SJ Hazen. Clev. Clinic 2009

Persiste el riesgo cardiovascular…
Tratamiento de HTA: ¿Más rápido mejor?
¿Más temprano Mejor? ¿Más bajo Mejor? .
 Varios estudios han demostrado que es
importante lograr la meta rápidamente.
VALUE
ALLHAT
ASCOT-BPLA
SCOPE
Syst-Eur trial
 El riesgo está significativamente influenciado
por el tiempo que toma alcanzar las metas.
 Grupos de Tratamiento Combinados
Probabilidad, 95% IC
*
Eventos cardiacos fatales/no fatales 0.88 (0.79–0.97) p<0.01
Accidente cerebrovascular fatal/no fatal ** 0.83 (0.71–0.98) p<0.05
Todas las causas de muerte **
0.90 (0.81–0.99) p<0.05

Infarto del miocardio 0.89 (0.76–1.04)

Hospitalización por insuficiencia cardiaca 0.87 (0.75–1.01)

0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4

Pacientes que respondieron* Pacientes que no respondieron
de inmediato (n = 9336) de inmediato (n = 5663)
Sin tratamiento previo PAS  ≥10 mmHg al mes;
Con tratamiento previo: PAS ≤ línea basal al mes.

El descenso en la presión arterial al mes de tratamiento

predijo eventos y sobrevida
Weber MA et al. Lancet. 2004;363:2049–50.
 n: 33,357

Los que recibieron Clortalidona tuvieron una reducción mayor y mas rápida de la PA vs los
que recibieron Amlodipino o Lisinopril. Esto probablemente tuvo impacto en la reducción
del riesgo con respecto a complicaciones como ICCV y EVC.
EVC No Fatal Morbilidad
Cardiovascular
16%

23%

Mortalidad Mortalidad
Cardiovascular Total

11%
14%
Entre más rapido mejor: Reducción de Eventos
con la Intervención Temprana
Mujeres fumadoras
PA 180  140 mmHg
20
No intervención
Muertes por enfermedad

19
No diabetes o dislipidemia
CV en 10 años (%)

15

12
11
10

6 7 Intervención
5 7
3 4
4
1 2
2
1 1
0 0
40 50 55 60 65
Edad al inicio

SCORE Region de alto riesgo

La incidencia de eventos cardiovasculares siempre será
proporcional al riesgo basal

La incidencia de eventos cardiovasculares mayores en el estudio

HOT fue dos veces mayor en pacientes con una basal de riesgo alta vs, los de baja.
La corrección de los factores de riesgo se espera en una disminución de la
incidencia de eventos cardiovasculares al nivel menor del riesgo residual.
Continuo CV, ¿Cual es el momento para modificarlo?

Regresión
Prevención
Daño a órgano blanco
(asintomático)
Prevención
Retardando
Daño a órgano
blanco
Factores (sintomático)
de Riesgo
CV Regresión
(Etapa 1) Muerte-ETR
Retardando
Modificado de Dzau & Braunwald. Am Heart J 1991;121:1244–63
“Todos los pacientes de alto
riesgo tienen un efecto tope
para que el tratamiento
antihipertensivo les de un
beneficio. El retraso en la
corrección terapéutica de los
factores de riesgo hasta que
estos alcanzan un nivel de
riesgo elevado mengua los
beneficio de la intervención.”
Alberto Zanchetti
 Metas de cifras
de presión arterial.
Perfil del paciente hipertenso Mexicano

▪ No diagnosticados (61%).
▪ Diagnosticados y no tratados (53%).
▪ Tratados y descontrolados (81%).
▪ Detectados tardíamente.
▪ Coexistencia común con otros FRCV
Sobrepeso y Obesidad (77.5%)
Hipercolesterolemia (36.5%)
Hipertrigliceridemia (51.7%)
Diabetes Mellitus tipo 2 (30.0%)
3 FRCV (65.5%)
▪ Con daño vascular y orgánico.

ENSA 2000, ENSANUT 2006. H.G.O.

Estratificación de riesgo de la HTA

Otros PA Normal PA HTA Grado HTA Grado HTA Grado

FR/enferm Fronteriza 1 2 3
edades

Sin otros FR Promedio Promedio Bajo Moderado Alto

1 ó 2 FR Bajo Bajo Moderado Moderado Muy alto

3 o más FR/ Moderado Alto Alto Alto Muy alto

Daño a órgano
subclínico

Daño a órgano Alto Muy Alto Muy alto Muy alto Muy alto
establecido
/DM

Rev Mex Car Volumen 20, Suplemento 1 Julio - Septiembre 2009

 Mas del 80% de los pacientes Mexicanos son de alto riesgo

Más del 80%

Estratificación de nuestros
de riesgo de la HTA pacientes se
encuentran
Otros
en alto
PA Normal PA
óHTA
muy alto riesgo
Grado HTA Grado HTA Grado
FR/enferm Fronteriza 1 2 3
edades

Sin otros FR Promedio Promedio Bajo Moderado Alto

1 ó 2 FR Bajo Bajo Moderado Moderado Muy alto

3 o más FR/ Moderado Alto Alto Alto Muy alto

Daño a órgano
subclínico

Daño a órgano Alto Muy Alto Muy alto Muy alto Muy alto
establecido/
DM

Rev Mex Car Volumen 20, Suplemento 1 Julio - Septiembre 2009

¿Estamos llegando a la meta?
Metas de tratamiento de TA en pacientes hipertensos

JNC VII ESH-ESC WHO-ISH BHS IV 2004

<140/90 <140/90* SBP <140 <140/85

DM DM DM DM
renal renal renal
ECV ECV
<130/80 <130/80 <130/80 <130/80
 Metas de tratamiento en HTA

Población General < 140/90 mmHg

Personas con DM < 130/80 mmHg

Proteinuaria de > < 125/75 mmHg

1.0g ó IRC

Rev Mex Car Volumen 20, Suplemento 1 Julio - Septiembre 2009

Control de Presión Arterial en México

México
n: 13,067
RENAHTA RENAHTA
Presión < 140/90 en el Total TA < 130/80 en Diabéticos

Control 19.2 % Control 1.7 %

Rosas P.M. et al. Arch Cardiol Mex 2005; 75: 96-111

¿Qué dicen las guías?
En paciente con riesgo alto y muy alto debemos llevarlos a la meta lo más
pronto posible:

• Iniciar con dos antihipertensivos

• Suprimir o controlar los factores de riesgo y controlar las enfermedades
concomitantes.

ESH–ESC Guidelines. J Hypertens 2007

Guías Mexicanas para el tratamiento Farmacologíco de la HTA 2009
 Efecto tratamiento
antihipertensivo sobre el
riesgo cardiovascular.
¿Existe o no el
pleiotropismo?
Existe abundante evidencia de como activación
crónica del SRAA contribuye al daño órgano
terminal
Aterosclerosis EVC
Vasoconstricción
Hipertrofia Vascular
Disfunción endotelial
Hipertensión Disfunción
Endotelial
Hipertrofia
↑Ang II Fibrosis Falla cardiaca Muerte
Remodelamiento IAM
Muerte celular

↓Tasa filtración glomerular

Proteinuria Falla renal
↑Liberación Aldosterona
Esclerosis glomerular

Adapted from Anderson; Goodfriend; and Phillips In: Hypertension Primer, 2003.
El pensar que con el bloqueo del SRAA puede disminuir
todos estos efectos lleva a pensar en los efectos
pleiotrópicos de los ARA2.
 HOPE Reducción del Riesgo en Eventos CV en
terapia con IECA
Pacientes de alto riesgo, edad 55 años, con enf. Cardiovascular, DM2 y un factor de
reisgo CV sin Falla Cardiaca, seguimiento 5 años.

20
17,8 22% Reducción del
Pacientes con IAM, EVC o

riesgo*
p<0.001 14,0
15
Muerte CV (%)

10

0
Placebo Ramipril 10 mg
(n=4,652) (n=4,645)
BP at end of study‡: 139/77 mmHg 136/76 mmHg
*RR 0.78, 95% CI: 0.7–0.86; ‡Baseline BP 139/79 in both ramipril and placebo groups
HOPE = Heart Outcomes Prevention Evaluation; MI = myocardial infarction
HOPE Study Investigators. N Engl J Med 2000;342:145–53
Nuevas evidencias sobre el efecto pleiotrópico
 Estudio KYOTO

- Pacientes Japoneses mayores a 20 años de edad.

- HTA no controlada por ≥4 semanas (≥140/90
mmHg)
- Historia de ≥1 evento CV (Enf. Arterial coronaria,
Enf. Cerebrovascular o Enf arterial periférica) y/o
≥1 factor de riesgo CV (diabetes, tabaquismo,
dislipidemia, obesidad o HVI).
- Sin tratamiento con ARA2

Sawada et al. Eur Heart J 2009;30:2461–69.

 Reducción de PA comparable en ambos grupos
>20mmHg
200
Valsartan
180 No-ARA2
Mean ± SD
160

140
mmHg

120

100

80

60

40
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54
20 Meses

0 Basal Final del periodo de estudio

Valsartan No. ARA2 Valsartan No-ARA2

SBP 157 ± 14 157 ± 14 133 ± 14 133 ± 14

DBP 88 ± 11 88 ± 11 76 ± 11 76 ± 10 Sawada et al. Eur Heart J 2009;30:2461–69.

 Reducción de Riesgo Cardio Vascular con Valsartan en
adición a la terapia convencional
20 Punto Final Primario
Probabilidad de eventos (%)

15 HR = 0.55 (95% CI 0.42–0.72) p = 0.00001

–45%*
10

5
Valsartan (83 eventos)
No-ARA2 (155 eventos)
0
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54
Tiempo (months)
Numero en riesgo
Valsartan 1517 1355 1289 1217 1084 901 768 647 380 220
No-ARA2 1514 1377 1262 1167 1048 868 749 631 351 179

* reducción de riesgo relativo

Sawada et al. Eur Heart J 2009;30:2461–69.
 Reducción de Riesgo de EVC con Valsartan
10
HR = 0.55 (95% CI 0.79–1.28) p = 0.01488
Probability of events (%)

8
Valsartan (25 eventos)
6 No-ARA2 (46 eventos)

–45%*
4

0
0 6 12 18 24 30 36 42 48
Time (months)
Numero en riesgo
Valsartan 1517 1335 1289 1210 1084 900 759 680 380 220
No-ARB 1514 1347 1262 1182 1048 868 749 631 351 178
* relative risk reduction
Sawada et al. Eur Heart J 2009
Matsubara et al. Hotline presentation at ESC 2009
 Reducción de Angina en un 49% con Valsartan
10
HR = 0.51 (95% CI 0.30–0.90) p = 0.01058
Probability of events (%)

8
Valsartan (22 events)
6 No-ARB (44 events)

–49%*
4

0
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54
Time (months)
Número en riesgo
Valsartan 1517 1352 1289 1214 1084 899 766 647 377 220
No-ARB 1514 1374 1262 1177 1048 868 749 631 351 177
* relative risk reduction
Sawada et al. Eur Heart J 2009;30:2461–69
Matsubara et al. Hotline presentation at ESC 2009
La terapia con Valsartan mostró beneficios significativos
en EVC, Angina, NCD
Angina
Morbilidad CV EVC/IAT Pectoris NCD
0
Reducción del riesgo con la
terapia con valsartan(%)

45%* 45%* 49%* 33%*

20

40 p=0.0282

p=0.00001 p=0.0149
60 p=0.0106

80
TIA = transient ischaemic attack
*relative risk reduction vs non-ARB therapy;

Sawada et al. Eur Heart J 2009;30:2461–69.

 Dosis altas de
antihipertensivos
¿Tienen algún lugar
en el tratamiento
antihipertensivo?
Evidencia de protección a órgano
blanco con dosis altas de ARA 2.
Dosis Dosis Dosis Dosis
Nefro protección Farmaco 1/2 alta Insuficiencia Cardiaca 1/2 alta
IRMA2 Irbesartan 150 mg 300 mg OPTIMAAL Losartan 100 mg
DETAIL Telmisartan 80 mg CHARM Candesartan 32 mg
RENAAL Losartan 100 mg ValHeFT Valsartan 320 mg
IDNT Irbesartan 300 mg MOSES Eprosartan 600 mg
I-PRESERVE Irbesartan 300 mg
Dosis Dosis
Morbimortalidad 1/2 alta
LIFE Losartan 100 mg
Dosis
VALUE Valsartan 160 mg EVC Dosis 1/2 alta
SCOPE Candesartan 16 mg
PROFESS Telmisartan 80 mg
…..Dosis altas sin los eventos adversos
Dosis
POST INFARTO Dosis 1/2 alta
VALIANT 320 mg

Dosis
Proteinuria Dosis 1/2 alta
CALM Candesartan 16 mg
COOPERATE Losartan 100 mg
IMPROVE Irbesartan
DROP Valsartan 160 mg 320 mg

Dosis
Pacientes de alto RCV Dosis 1/2 alta
KYOTOHEART STUDY Valsartan 160 mg
TRANSCEND Telmisartan 80 mg
ONTARGET Telmisartan 80 mg
 Morbi-
mortalidad
Protección Infarto

IC morbimortalidad, Reestenosis
hospitalizaciones, Stent
riesgo, FA. VALIANT
hsPCR
Marcadores en VAL HeFT VALVACE
DM2 y Sx. Metab sICAM-1
sVCAM-1
MADE-ITT VAL Marc

FA en px. GISSI-AF
VALIDD
Alto riesgo VITAE 320 MG Mejoria
Función
Nuevos VIP DDD
Diastólica
casos DM2 DROP PAS pico durante.
Ejercicio
en insuf. diastólica
Agregación
plaquetaria
Proteinuria
Combinaciones ¿Cuáles son las mejores opciones
en torno a reducir el riesgo CV?
Razones para el empleo de combinaciones
en el tratamiento de la hipertensión

Eficacia

Más que (+)

sinergia Adherencia

(-)
Efectos
colaterales
Adherencia al tratamiento de la hipertensión

100
86
80
Porcentaje

60
60 54

40
25
20

0
1 2 3 4
Número de píldoras

Dusing, Vetter German Survey.

 En México se prefieren
las combinaciones libres sobre las dosis fijas (dos pastillas vs una) ¿No se tiene la
combinación ideal?
90
80
70
 Crecimiento (%)

60
50
40

30
20
10
0
Francia
EUA

Portugal
Italia

Brasil
Grecia

Total
-10
Canadá

España

México

Turquía
Alemania

-20

ARB ARB + HCTZ

Source: Internal sales YTD/July

¿Cuál es la mejor combinación?
Posibles combinaciones de diferentes clases de
antihipertensivos
Las combinaciones más racionales se representan como líneas continuas
Diuréticos

b-bloqueantes Antagonistas Receptores de

Angiotensina II (ARA II)

Bloqueantes Canales de
a-bloqueantes Calcio (BCC)

Inhibidores de Enzima Convertidora Angiotensina (IECA)

ESH–ESC Guidelines. J Hypertens 2007

Posibles combinaciones según las guías mexicanas

Rev Mex Car; Volumen 20, Suplemento 1 Julio - Septiembre 2009

¿Hay que ser mas agresivos para llegar a la meta?
VALOR Trial
0
Valsartan 160 mg
-5 (n = 261)

Cambio -10
Val/HCTZ 160/12.5 mg
promedio (n = 254)
-15
en la PAS -20.7 Val/HCTZ 160/25 mg
de reposo -20 (n = 252)
(mm Hg)
-25
-27.9 -28.3
-30 * *

-35
Poder en la reducción desde la basal en la
PAS en reposo después de 8 semanas

*P<0.05 vs Valsartan 160 mg monotherapy.

Lacoursiere Y et al. Am J Hypertens. 2004;117:115A. Abstract P-225.
 Valsartan/HCTZ: Veloz reducción en las cifras
de PA

0
Valsartan 80 mg od† Valsartan 160 mg od†
Cambio en la PAS (mmHg)

-5 Valsartan/HTZ 160/12.5 mg od†

-10

-15

-20
*‡ *
*
-25 *‡
*‡
-30
0 1 2 3 4 5 6 semanas

#SBP/DBP >150/90 mmHg; *p<0.05 vs. DIOVAN 80 mg; ‡p<0.05 vs. DIOVAN 160 mg; †Indicates starting dose, DIOVAN 80
up-titrated to Co-DIOVAN 160/12.5, whereas DIOVAN 160 and Co-DIOVAN 160/12.5 up-titrated to Co-DIOVAN 160/25 mg od
at week 4 and 2 respectively; Data on file
La Reducción de la PA dosis dependiente

Presión sistólica media sedente (mmHg) cambio desde la basal (8sem)

Valsartan Amlo/Valsa Amlo/Valsa
Placebo 160 mg 10/160 mg 10/320 mg
0
N=209 N=207 N=209 N=210

−10
−12.9

−20
P
−20.2

−30 V,A,P V,A,P

−27.8 −28.4
* 156.7 / 99.1 mmHg

V: Statistically significant (p < 0.05) comparing to the valsartan component.

A: Statistically significant (p < 0.05) comparing to the amlodipine component.
P: Statistically significant (p < 0.05) comparing to placebo.
Philipp et al. Clinical Therapeutics Vol 29, Num 4 2007; 563-580
Porcentaje de control mayor al 80% con Valsartan/Amlodipino
320/10
Tasa de control. Estudio a 8 semanas de tratamiento
100% pv pv
p 84.1%
80.1% 81.8%
p
80% 70.5% p
63.8%
60%
42.6%
40%

20%

Amlo (mg) 0 10 0 10 0 10
Val (mg) 0 160 320
V: Statistically significant (p < 0.05) comparing to the valsartan component.
A: Statistically significant (p < 0.05) comparing to the amlodipine component.
P: Statistically significant (p < 0.05) comparing to placebo.
Philipp et al. Clinical Therapeutics Vol 29, Num 4 2007; 563-580;
*Control rate is defined as MSDBP <90 mmHg Novartis data on file: CVAA489ACSR, Table 9-13
 Reducción dosis dependiente, valsartan/amlodipino
320/10 cercana a los 30 mmHg
Baseline BP
(mmHg) 99.0 98.8 98.9 99.3 99.1 99.2 156.4 156.2 155.6 157.4 157.5 157.2
Valsartan (mg) 0 160 320 0 160 320
Amlo (mg) 0 10 0 10 0 10 0 10 0 10 0 10

-5
BP (mmHg) at study end
Change from baseline in

-10 8.8

-15 13.3 13.3 12.9

15.6 P P

-20 P 17.6
V,A,P 18.6 20.2 19.8
V,A,P V,A,P
P
-25 24.1
P

-30 27.8
V,A,P 28.4
V,A,P

-35 DBP SBP

V: Statistically significant (p < 0.05) comparing to the valsartan component.
A: Statistically significant (p < 0.05) comparing to the amlodipine component.
P: Statistically significant (p < 0.05) comparing to placebo.
Philipp et al. Clinical Therapeutics Vol 29, Num 4 2007; 563-580
 ACCOMPLISH: La combinación de BSRAA/Amlodipino fue superior
en puntos finales secundarios vs BSRAA/HCTZ
Benazepril/amlodipino (552 pacientes con eventos:
0.16
9.6%)
Benazepril/HCTZ (679 pacientes con eventos: 11.8%)
Tasa cumulativa de eventos

0.12 20%
Reducción
Riesgo
0.08 relativo

0.04 HR 0.80 (95%CI 0.72–0.90); p<0.001

0
0 182 366 547 731 912 1,096 1,277
Tiempo a la primera comorbilidad (dias)
Meses 0 6 12 18 24 30 36 42
Pacientes en riesgo(N)
Benazepril/amlodipino 5,512 5,317 5,141 4,959 4,739 2,826 1,447
Benazepril/HCTZ 5,483 5,274 5,082 4,892 4,655 2,749 1,390
ACCOMPLISH = Avoiding Cardiovascular events through
COMbination therapy in Patients LIving with Systolic Hypertension Jamerson et al. N Engl J Med 2008;359:241728
 Dosis más altas mayor porcentaje de
pacientes en metas: Estudio EXCEED
Estudio Abierto
Titulación forzada Adición si no estan en metas de:
Titulación forzada Amlodipino 10 mg
Valsartan 320 mg
Amlo 10 mg + Antihipertensivos necesarios
Val 320 mg Para lograr meta PAS <130 mm Hg
Amlo 10 mg
Amlo 5 mg Val 160 mg
Val 160 mg •Brazo intensivo: Objetivo PAS <130 mm Hg

Screening

•Brazo tx. estándar: titulación opcional para meta <140 mm Hg

Amlo 5 mg
Val 160 mg
Amlo 10 mg
Val 160 mg
Amlo 10 mg Amlodipino 10 mg
Val 320 mg Valsartan 320 mg
+ Antihipertensivos necesarios
Para lograr meta PAS <130 mm Hg

Día -10 a - 3 Día 1 Sem 2 Sem 4 Sem 8 Sem 12 Sem 24

Aleatorización
Fase
Estudio Prealeatorización Periodo Tratamiento del estudio

Data en archivo. Study CVAA489A US01.

 Tiempo en alcanzar PAS <140 mm Hg fue
menor con Terapia Intensiva
Análisis específico exploratorio
Diagrama Kaplan-Meier
1.0
Proporción de pacientes

0.9
alcanzando metas

0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
Régimen intensivo
0.1 Régimen estándar
0.0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26

Semanas

Data en archivo. Study CVAA489A US01.

COMBINACIONES Y METAS DE
TRATAMIENTO

Percent of patients reaching the Joint National Committee 7 (JNC-7) blood pressure (BP) goals in the
following trials: ACCOMPLISH (Avoiding Cardiovascular Events Through Combination Therapy in Patients
Living With Systolic Hypertension): amlodipine plus benazepril versus benazepril plus hydrochlorothiazide(56);
INVEST (International Verapamil-Trandolapril Study): verapamil versusatenolol (10); CONVINCE (Controlled
Onset Verapamil Investigation of CardiovascularEnd Points): verapamil versus atenolol (57); ALLHAT
(Antihypertensiveand Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial): chlorthalidone versus lisinopril
versus amlodipine (8); and LIFE (Losartan Intervention For Endpoint Reduction in Hypertension Study):
losartan versus atenolol (9). Note that, in all of these trials, more than two-thirds of the patients were receiving
at least 2 antihypertensive agents and about one-third were receiving 3 or more anthypertensive agents.
¿Triple combinación?
Recomendaciones Guias Europeas

 Generalmente se requiere de más de 1 antihipertensivo para

alcanzar el control.
Bloqueo
 En la delantihipertensivos
adición de Bloqueosedel
deben de buscar clases
BCC
SRAA
terapéuticas diferentes. SRAA
+
+
 Se debe de usar combinaciones+como terapia inicial en el paciente
Diurético
que loDiurético
requiera. BCC
 La combinaciones en una tableta se deben preferir por los beneficios
que ofrecen
 Evidencia suficiente para el uso de combinaciones entre
bloqueadores del SRAA, diuréticos y BCC.
 No se recomienda uso de beta bloqueador-diurético por el efecto
metabólico y el bloqueo doble con ARA2 e IECA solo esta indicado
en pacientes con nefropatía y proteinuria
Tres mecanismos fisiopatologicos principales
Amlodipino

VALSARTAN • PREVENT
• VALUE • CAMELOT
• ValHeft
• VALIANT
• ASCOT-BPLA
SNS • ASCOT-CAFÉ
• MARVAL
• DROP • ALLHAT
• JIKEI HEART
• KYOTO SRA
• Val Marc Na

Diurético tiazídico
•Evidencia robusta reducción eventos CV
•El rol diabetogénico en dosis intermedias-bajas es difícil de discriminar
•ALLHAT soporta su uso
•Su sinergia incrementa la eficacia de otros antihipertensivos
ESH-ESC: 15-20% de los pacientes no se controlan con dos fármacos.
La combinación triple más racional es BSRA+BCC+Diurético

Diuréticos

b-bloqueadores ARA2

a-bloqueadores BCCs

IECAIs
Combinaciones preferidas
Uso menos frecuente Task Force for ESH–ESC.
BSRA= Bloqueador del Sistema Renina Angiotensina J Hypertens 2007;25:1105–87;
NICE guias de HTA 2006
Tratamiento Amlodipino/Valsartan/HCTZ : Diseño
del estudio
Diseño: 8 semanas, multicentrico, aleatorizadom en pacientes con hipertension de moderada a severa
(MSDBP ≥100 –<120 mmHg; MSSBP ≥145–< 200 mmHg)
Objetivo primario: Investigar si la triple combinación es superior a cualquier combinación doble que se
pueda lograr con los componentes en la reducción de la MSDBP or MSSBP
Aleatorización

HCTZ/amlodipino HCTZ/amlodipino
12.5/5 mg 25/10 mg

Valsartan/HCTZ Valsartan/HCTZ
160/12.5 mg 320/25 mg
Doble ciego
Amlodipino/Valsartan Amlodipino/Valsartan
5/160 mg 10/320 mg

Valsartan/HCTZ Amlodipino/Valsartan/ Amlodipino/Valsartan/HCTZ

160/12.5 mg HCTZ 5/160/12.5 mg 10/320/25 mg

4 sem 1 sem 1 sem 6 semanas

HCTZ = hidroclorotiazida
MSSBP = PA sistolica media sedente
MSDBP = PA diastolica media sedente Calhoun et al. Hypertension 2009 [Epub ahead of print]
La combinación triple de Amlodipine/Valsartan/HCTZ es
superior a las combinaciones dobles que los contengan
Población a tratar (N=2,271)
Amlodipino/ Valsartan/ Amlodipino/ HCTZ/
Valsartan/ HCTZ Valsartan amlodipino
HCTZ 320/25 mg 10/320 mg 25/10 mg
10/320/25 mg
PAS PAD PAS PAD PAS PAD PAS PAD
LSM cambio en PASMS y PADMS

0
n=583 n=559 n=568 n=561
desde la basal (mmHg)

–10

–20
-19.7 -19.5
-24.7 -21.5

–30
–32.0
-32 –31.5
–33.5
-33.5 -31.5
–40
–39.7*
-39.7

Δ 7.6 mmHg
Δ 6.2 mmHg
Δ 8.2 mmHg

*p<0.0001 versus otras combinaciones

HCTZ = hidroclorotiazida
LSM = least squares mean
PADMS = PAS media sedente PADMS= PAD media sedente Calhoun et al. Hypertension 2009 [Epub ahead of print]
La Terapia con la Triple Combinación es superior a las
terapias dobles en Pacientes con HTA Severa ‡
post-hoc analisis
Amlodipino/
Valsartan/ Valsartan/ Amlodipino/ HCTZ/
HCTZ
Reducción en PAS media (mmHg)

HCTZ Valsartan amlodipino

10/320/25 mg 320/25 mg 10/320 mg 25/10 mg
0
n=168 n=155 n=155 n=168
–10

–20

–30

–40
–39.9
–43.6 –42.5
–50
–49.6*
p<0.0001
p=0.0009
p<0.0001

‡Definida como SBP ≥180 mmHg en la basal

Calhoun et al. Hypertension 2009
Lacourciere et.al. J Hypertens 2009;27(Suppl 4):S119 [Abstract]
Reducción de cifras de presión arterial.
Curva J: ¿Qué hay sobre su sustento?

Reducción de cifras de presión arterial.

Curva J: ¿Qué hay sobre su sustento?

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¿La reducción de PA puede tiene algún
limite en el que puede causar daño ?
 En las últimas dos décadas la literatura sobre hipertensión
habla sobre un fenómeno de un incremento “paroxistico”
en la morbilidad y mortalidad al reducir excesivamente la
presión arterial. Llamado Curva J
 En este fenómeno esta involucrado tanto la PAS como la
PAD, esta última con mayor relevancia, aparentemente.
 Una PAD < 70 mmHg no incrementará el RCV, fuera de
aquellos casos donde una disfunción de perfusión a
órganos vitales este presente. Ej: Anciano, EAC.

Messerli F. Ann Intern Med. 2006;144:884-893

¿ Es solo un fenómeno de la PAD?

Messerli F. Ann Intern Med. 2006;144:884-893

Riesgo ajustado para puntos finales primarios por
PAS y PAD en pacientes con enfermedad arterial
coronaria

Messerli F. Ann Intern Med. 2006;144:884-893

Incidencia de IAM y EVC en base a la PAD en
pacientes con Enfermedad Arterial Coronaria

Messerli F. Ann Intern Med. 2006;144:884-893

¿Se comporta de forma diferente en
paciente con DM2 o Colesterolemia ?

Messerli F. Ann Intern Med. 2006;144:884-893

El fenómeno es más marcado en pacientes sin
revascularización

Messerli F. Ann Intern Med. 2006;144:884-893

 ¿Entonces que hacemos ahora?

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 Tratamiento inicial de la HTA
(Sí la TA sistólica esta 20mmHg arriba de la meta)
Inicie terapia de combinación basada en el bloqueo del SRA
( incluyendo tiazídico o BCC)

Revisar en 3 a 4 semanas

No llego Evaluar con MAPA 24 hrs y eliminar las substancias exógenas

a la meta ó las causas secundarias que puedan elevar la TA

Negativo Positivo
Considerar el uso de vasodilatadores ó BB y en Cambiar el tiempo de medicación en pacientes no-dipper
caso de obesidad o apnea del sueño bloqueadores a antes de dormir o despuésde la cena.
de aldosterorna. Considerar el uso de vasodilatadores ó BB y en
caso de obesidad o apnea del sueño bloqueadores
de aldosterorna.
No llego
a la meta
Revisar en 3 a 4 semanas
Referir a especialista en HTA

JACC Vol. 52, No. 22, 2008

Resistant Hypertension November 25, 2008:1749–57
TRATAMIENTO DE LA HTA EN EL PACIENTE
DIABÉTICO, CON PROTEINURIA E IRC
(Si TA sistólica <20 mmHg por encima del objetivo) (Si TA sistólica >20 mmHg por encima del objetivo)
COMENZAR CON ARA II o IECA COMENZAR CON ARA II o IECA/tiazida

Si la TA no está todavía en el objetivo de 130/80 mmHg

Añadir un diurético tiazídico de acción Añadir CA o BB.

Prolongada.

Si la TA no está todavía en el objetivo de 130/80 mmHg

Considerar antagonistas de aldosterona a dosis baja

Si la TA no está todavía en el objetivo de 130/80 mmHg

Añadir vasodilatador o derivar a especialista

Directrices del JNC 7 y de la NKF

“No se trata de
ser agresivos,
sino de usar
combinaciones
inteligentes
para llegar a
las metas…”

H.G.O.
El riesgo sigue latente…