INMUNOLOGA DE LA

LEPRA
Universidad Nacional de Rosario
Ctedra de Dermatologa
Carrera de postgrado
Dra. Carla Had

Introduccin
Lepra:
Mycobacterium Leprae (Amauer Hansen 1873)
Afecta piel y SNP
Enfermedad infecciosa modelo
Humano depsito primario
Formas = Patgeno
Clnicas

Sistema inmunitario
del husped

Modelo de investigacin de la regulacin

inmunolgica en humanos

Se inicia la comprensin de la
Inmunologa de la Lepra
Profesor Mitsuda

Lepromina

Tres tipos de respuesta:

1.
2.
3.

Reaccin de Mitsuda negativa: formas severas de

enfermedad (multibacilares)
Reaccin de edema y eritema:+ de 10 mm
de 15 mm
Mayor de 15 mm

Paucibacilares

Esto prueba que la respuesta inmunitaria del

husped era el mecanismo de la diversidad polar de
la Lepra.

Inmunologa de la Lepra
Respuesta inmune del organismo frente a este
tipo de patgenos en primer lugar por IMC
Espectro Clnico de Lepra
Variacin de la Inmunidad Mediada por clulas

Indeterminada

Tuberculoide

Dimorfa

Curar
Persistir
Evolucionar
a otras formas

lesiones
microorganismos
granulomas de
cl. Epitelioides

carcter
inestable

Lepromatosa
diseminacin
bacilos
macrfagos
espumosos

Papel de los Antgenos proteicos en la

Inmunologa de la Lepra
Pared celular del Bacilo:
Esqueleto de peptidoglucanos unido a cidos arabinogalactano
Miclico.
La membrana externa est atravesada por un lipoarabanomannano
que se inserta en la membrana celular.

Inmunologa de la Lepra
Glicolpido Fenlico 1:
Principal componente de la capa externa no polar del bacilo.
En pacientes Lepromatosos existe un Anti- PGL-1 Ig M
marcador
de carga sistmica alta. Limitacin en paucibacilares.
Alfa distroglicano:
Receptor para M. Leprae en la clula de Schwann. La laminina 2 sera
el puente que une al alfa distroglicano con el Mycobacterium Leprae.

Inmunologa de la Lepra
1985
Rick Young construy la primera
genoteca que incluy casi la totalidad del
ADN del M. Leprae.
Protenas del Mycobacterium Leprae:
18, 65, 70 Kda; protenas pequea y grande
de estrs o de choque trmico.
28 Kda superoxido dismutasa
22 Kda bacterioferritina
35 Kda. y 45 Kda.

Inmunologa de la Lepra
18Kda: (Dockrell) Elevada respuesta de clulas T a este
antgeno de manera decreciente en sujetos sanos,
contactos intradomiciliarios, sujetos vacunados con
BCG, pacientes LT. Los pacientes multibacilares no
respondieron a este antgeno.
45Kda: antgeno rico en serina: multibacilares y
paucibacilares producen Ac. IgG dirigidos contra este
antgeno. Es reconocida por el 100% de los pacientes
con ENL. Molcula especfica de Mycobacterium
Leprae (no presenta homologa con ninguna otra
protena mycobacteriana).
Potente antgeno para clulas B resultando ser un til
reactivo para serodiagnstico.

Inmunologa de la Lepra
Inmunogentica:
Genes HLA (Ag. Linfociticos de Histocompatibilidad)
del CMH de clase II:
HLA DR3 en Lepra Tuberculoide
HLA DR2 en nios con Lepra Tuberculoide
HLA MT 1 y HLA DQ 1 asociados a Lepra
Lepromatosa polar

Inmunologa de la Lepra

Genes LIR presentes en LL: suprimiran la produccin de Il 12

y de los receptores tipo Toll (TLR) 1 y 2 indicara progreso
hacia una forma multibacilar de la infeccin.
Blearharski JR.Science 2003 301: 1527-1530.

Mutacin del gen TLR 2 Arg 677 Trp por PCR Marcara la
susceptibilidad de padecer la forma LL de la enfermedad.
Schroeder NW. J Mol. Med.2003, 81:368-372

Genes PARK 2 PACR 6 con variantes genticas en la regin

promotora: mayor riesgo de susceptibilidad a la Lepra.
E Schurr.Semin Inmunol.. 2006 Dec;18(6):404-10. Epub 2006 Sep 14

Inmunologa de las dos formas clnicas

de la Lepra
inmunidad celular alta

Respuesta
resultadosdel
humorales dbiles
Sistema
inmune
formas
de alta resistencia
del anfitrin
predominio de inmunidad humoral
inmunidad celular dbil

formas multibacilares
En la Lepra la inmunidad ms til es la celular porque es un parsito
intracelular obligado.
Pacientes LL: los macrfagos presentan incapacidad para digerir el
bacilo porque no participan los LT del timo que deben asistirlos para
producir las enzimas capaces de destruir el germen.

Inmunologa de las dos formas clnicas

de Lepra
Clula presentadora de Ag.(CPA)
fagocitan y
procesan el antgeno, los pptidos antignicos pasan
a la superficie de las CPA en asociacin con
molculas del CMH, estos son reconocidos por los
Linfocitos T que poseen receptor para el CMH.
Con el estmulo de la IL 1 producida por las CPA se
inicia un proceso de expansin clonal de Linfocitos T
especficos los que sintetizan IL 2 e interfern gamma
el cul es un potente activador macrofgico.

Inmunologa de la Lepra
Linfocito T CD4
-Hipersensibilidad retardada
-Activacin macrofgica
-Colaboran en la sntesis de Ac.

Linfocito T CD8
-Citotxico
-Supresor
-Predomina en el granuloma
de pacientes LL

Th1

Th2

IL2, IL12
IFN Gamma

IL4, IL5, IL10, IL13

Predominan en enfermedades
causadas por virus y bacterias
intracelulares

Pacientes LT respuesta
inmune tipo Th1

Participan en enfermedades
en las que predomina
la actividad del Linfocito B

Pacientes LL respuesta
Inmune tipo Th2

Respuesta a los patgenos de las clulas del sistema inmune: macrfagos,

clulas dendrticas y linfocitos T CD4+ pueden responder a la infeccin
produciendo citoquinas inflamatorias o antiinflamatorias.

Respuesta inmune adquirida

Fase de reclutamiento:
M. Leprae es fagocitado por las clulas de
Langerhans
Interfern gamma, IL 1
atraen
macrfagos y linfocitos circulantes. Se activan los
queratinocitos adquiriendo capacidad fagoctica y
presentadora de Ag.
Las clulas de Langerhans y los queratinocitos
mediante seales inducen a los linfocitos y
monocitos de la adventicia vascular a migrar a la
epidermis.

Respuesta inmune adquirida

Fase de retencin:
Linfocitos T se unen a la clula
presentadora de Antgeno mediante la
molcula de reconocimiento antignico
junto a la molcula CD4 en los LT
cooperadores/inductores y CD8 en los LT
citotxicos/supresores

Respuesta Inmune adquirida

Fase de Proliferacin:
Los LT CD4 generan los linfocitos Th1 y Th2 y los
LT CD8 inducen los linfocitos citotxicos y
supresores.
Los linfocitos Th1 liberan IL 2 e INF gamma con
funcin activadora de macrfagos; los linfocitos
Th2 liberan IL 4, 5, 10 que estimulan a los LB que
originan la respuesta humoral.
El macrfago activado produce xido ntrico, in
superxido y perxido de hidrgeno destruyendo
as al bacilo en pacientes LT, esto falla en
multibacilares.

Respuesta inmune innata o inespecfica

Primera lnea de defensa (primeras horas posteriores a la
infeccin)
debe ser eficiente para el desarrollo de
respuesta inmune adquirida y memoria inmunolgica.
Husped
patgeno
lisis por complemento o
fagocitosis
respuesta inflamatoria
finalmente
respuesta anti-inflamatoria que restaure el equilibrio
homeosttico.
Cada uno de estos procesos puede verse afectado por los
polimorfismos de los genes implicados; polimorfismos de
un solo nucletido: forma ms frecuente e importante de
variacin del genoma humano, las diferencias genticas
entre individuos en su mayora son de este tipo.

Respuesta inmune innata o inespecfica

Sistema de reconocimiento de un patrn
molecular comn en la superficie
de los organismos (PAMP)

invariables
caractersticos
de los
microorganismos

Receptores reconocedores de patrones

Receptores de membrana como los receptores de tipo
peaje (Con un nmero limitado se detecta la presencia de
cualquier patgeno)
PAMP : lipopolisacrido de la mycobacteria
TLR: al menos 10 diferentes, con distintas afinidades por
diferentes antgenos microbianos. Se expresan en las clulas
de la superficie epitelial y de las clulas presentadoras de
antgeno

Respuesta inmune innata o inespecfica

Receptores tipo peaje:
1. Aumentan la expresin de las molculas del CMH y
molculas co-estimuladoras.
2. Incrementan la expresin de genes dependientes del
Factor Kappa B
Los M. Leprae activan TLR 1 y TLR 2 que median la respuesta
innata frente a lipoprotenas de M. Leprae. Es mucho mayor la
expresin de TLR 1 y TLR 2 en LT que en LL

PAMP se unen a Receptores reconocedores de

patrones
Se activa el Factor nuclear Kappa B (protena intracelular
que al traslocarse al ncleo provoca la transcripcin de
citoquinas pro-inflamatorias)

Inmunologa de la Lepra
Va de la Ubiquitina Proteosoma
Recambio intracelular de Protenas
Degradacin de protenas reguladoras de vida corta
Cascada proteoltica mediante la cul molculas de
ubiquitina se insertan a la protena sustrato

Reconocimiento del sustrato por las ubiquitina ligasas

Seal de degradacin o poliubiquitinacin la cual marca

a la protena para su degradacin proteoltica
Estudios recientes sugieren que la modulacin de la
ruta ubiquitina proteosoma participa en la respuesta
humana al M. Leprae

Rol de los receptores tipo Peaje 2 en la regulacin de la respuesta

de los macrfagos al lipopolisacrido de la pared bacteriana.

Diferencias en la respuesta inmune en

la lepra LL y TT
TT

LL

CD4

CD8

IFN, IL 2, IL 12, Il 18,GMCSF

Il 4, Il 10

++++

Genes LIR

No

Si

Mutacin TLR2 Arg 677

Trp

No

Si

++++

HLA DR3

HLA MT1
HLADQ1

Linfocitos predominantes
en el granuloma
Perfil de citoquinas
Expresin de TR1 y TR2
en Macrfagos.
Monocitos y clulas
dendrticas

Clulas T TCR BV6+

Genes HLA del Complejo
Mayor de
Histocompatibilidad

La comprensin de la inmunologa de la
Lepra es un desafo permanente para los
mdicos que se debe llevar adelante y
como vimos es an un paradigma sobre el
que se han desarrollado importantsimos
adelantos a pesar de que an quedan
cosas por descifrar