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Pharmacien V.

LAMAND
Hpital dInstruction des Armes du Val de Grce

IFSI Croix-Rouge Franaise - 04/01/2010


1

Plan du cours
Introduction
Labsorption des mdicaments
La distribution des mdicaments vers les tissus
Le mtabolisme des mdicaments
Llimination excrtion

Objectif :
Connatre les diffrentes tapes entre ladministration du
mdicament et lobtention de leffet thrapeutique :
* Phase biopharmaceutique
* Phase pharmacocintique : action de lorganisme sur le mdicament
* Phase pharmacodynamique : action du mdicament sur lorganisme

Introduction
La phase biopharmaceutique
Mise disposition de la substance active (SA) lorganisme
Concerne uniquement les formes orales solides
2 tapes :
La libration de la SA par dlitement (dsintgration) de la

forme solide tout au long du tube digestif

La dissolution de la SA = dispersion ltat molculaire de

la SA au site dabsorption (scrtions digestives)

Se fait en fonction des caractristiques physicochimiques de la SA, du pH, de la forme pharmaceutique


(formes libration prolonge)
4

Introduction
La phase pharmacocintique
Pharmakon : mdicament et Kinsis : mouvement
But : tudier, en fonction du temps, le devenir du

mdicament dans lorganisme


Systme A-D-M-E
A = Absorption
D = Distribution
M = Mtabolisme
E = Elimination-Excrtion
5

Introduction
La phase pharmacocintique
Absorption (rsorption): processus par lequel le mdicament passe de

son site dadministration la circulation sanguine

La voie dadministration influence cette tape


Rfrence = IV puisque par nature elle apporte la totalit de la dose
administre dans la circulation gnrale

Distribution : Une fois la circulation gnrale atteinte, la SA va se

distribuer dans divers tissus de lorganisme

Mtabolisme : transformation par une raction enzymatique du

mdicament en un ou plusieurs autres composs actifs ou inactifs au


plan pharmacologique

Elimination principalement par voie rnale


6

Introduction
Les diffrentes voies dadministration
Le choix de la voie dadministration dpend :
Du type daction souhait
Action locale
Action gnralise ou systmique

Des circonstances de ladministration


Situation durgence (IV)
Volume important administrer
Point dadministration particulier (intrathcale)
Nature ou composition particulire du mdicament (solution huileuse,

microcristaux)
Commodit dadministration (pour le patient et pour le personnel soignant)
Processus dlimination des mdicaments
7

Introduction
Les diffrentes voies dadministration
La voie orale ou per os :
la + simple
facilement accepte par le malade
la + conomique
Ne convient pas si le patient ne peut pas avaler et

pour les substances


qui ont un got ou une odeur dsagrable
qui sont dtruites par sucs digestifs,
qui sont irritantes ou toxiques pour le tube digestif

Introduction
Les diffrentes voies dadministration
La voie intra-veineuse (veine priphrique ou centrale)

Consiste amener directement le mdicament dans le sang


pas de phase dabsorption !!
Avantages :
Effet quasi-immdiat de la substance administre (important dans les
cas durgences) et contrlable VOIE DURGENCE
Permet des apports prolongs (perfusion)
Inconvnients :
Reste dangereuse car le mdicament arrive trs vite vers les centres
nerveux et le cur
Possibilit de ractions fbriles dues des substances pyrognes
Possibilit de transmission de virus (VIH, hpatites)
Ncessite respect strilit et compatibilit physico-chimique
9

Introduction
Les diffrentes voies dadministration
Prcautions particulires pour la voie I.V
On ninjecte jamais :
De lair
Une solution huileuse, une solution trop chaude, une

suspension de cristaux, une solution prsentant un trouble


ou un prcipit
Une substance toxique pour le cur (quinidine, sels de
potassium) sauf prcautions spciales
Une solution hmolysante ou coagulant les protines
Une substance pouvant dclencher un choc
10

Introduction
Les diffrentes voies dadministration
Prcautions particulires pour la voie I.V
Un mdicament administr par voie I.V doit tre :
Strictement prpar pour cela
Convenablement dos
Strile, limpide
Neutre ou pH et molarit identiques ou trs
proches de ceux du plasma sauf exceptions
Le moins irritant possible pour lendothlium veineux
11

Introduction
Les diffrentes voies dadministration
La voie sous-cutane
Utilise pour injecter des quantits limites de mdicament, en solution

isotonique, aqueuse, neutre, non irritante


La rsorption des solutions aqueuses administrs va comporter une phase

de diffusion de la SA vers les vaisseaux sanguins puis elle va traverse la


paroi du vaisseau sanguin pour venir dans la circulation gnrale
Les facteurs de rsorption vont tre :

La solubilit de la SA
La vascularisation du lieu dinjection

Utilise pour des prparations libration prolongeimplants

12

Introduction
Les diffrentes voies dadministration
La voie intra-musculaire :
Le plus souvent dans le quadrant supro-externe de la fesse
Avantages

Le muscle tant plus vascularis, la rsorption sera plus rapide (>


SC mais <IV)
En gnral cest une voie peu douloureuse mais certains
mdicaments sont douloureux linjection
Injection possible de prparations huileuses, irritantes ou de
suspensions de microcristaux
Prcautions
Jamais en cas de traitement anti-coagulant
Non utilisable pour les substances alcalines qui vont tre

ncrosantes pour le muscle


13

Introduction
Les diffrentes voies dadministration
La voie rectale :
Pas dinteraction avec les enzymes digestives
Veines hmorrodaires infrieures et moyennes puis
tronc porte
La rsorption est gnralement inconstante
La voie sub-linguale
Forte vascularisation ce qui permet une rsorption
rapide
Veines linguales et maxillaires internes puis veine
jugulaire externe et la veine cave suprieure
14

Introduction
Les diffrentes voies dadministration
La voie cutane ou trans-dermique:
La SA doit tre liposoluble pour traverser la barrire cutane
La peau doit tre parfaitement saine : ! Brlure, eczma
Avantages
Rsorption constante et rgulire
Bonne disponibilit (pas de dgradation dans le tube digestif et
pas de mtabolisation hpatique)
Dure daction rgulire et prolonge (tout en rduisant la
multiplication des prises du mdicament)
Arrt immdiat de ladministration du mdicament en retirant le
dispositif
15

Introduction
Les diffrentes voies dadministration
La voie inhale
Rsorption intense des substances ltat gazeux, volatiles ou

micronis
dpend de la taille des particules, dbits sanguins, tats
physiopathologiques
Les voies nasales (sprays) ou oculaires (collyres) :

effet local recherch le + souvent, mais risque de passage


systmique ! Ex : bloquants ophtalmiques
desmopressine MINIRIN sprayaction centrale
Dans un organe ou in situ : intra-thcale , intra-cardiaque
16

Introduction
La phase pharmacocintique
Les paramtres pharmacocintiques
Ensemble des paramtres de quantit et de vitesse qui
dcrivent lvolution du mdicament dans lorganisme,
notamment en terme dabsorption, de distribution, de
mtabolisme et d limination dun mdicament
Leur quantification apporte des informations permettant de
choisir les voies dadministration et dadapter les posologies
Amlioration de lefficacit thrapeutique et de la rduction
des effets toxiques
17

Introduction
La phase pharmacocintique
Intrts de la pharmacocintique
Industriel
Conception et optimisation du mdicament (recherche)
Dossier pharmaceutique (AMM)
Clinique
Scurit et efficacit de la conduite thrapeutique individuelle:
choix de la dose qui permettra dobtenir un bnfice
thrapeutique avec un minimum deffets indsirables
Influence physiopathologie
Interactions mdicamenteuses
Adaptation posologique suivi thrapeutique
18

Introduction
La phase pharmacodynamique
Etude des effets biochimiques et physiologiques des SA et de

leurs mcanismes daction

Diffusion de la SA au niveau du site daction dans lorgane cible


Combinaison avec un rcepteur, une enzyme ou une structure

cellulaire

Rponse pharmacodynamique

Dpend de :
Variabilit individuelle
Facteurs physiologiques
Facteurs pathologiques
Association de mdicaments
19

Objectifs :
Dcrire les principaux facteurs qui influencent labsorption des

mdicaments
Dcrire les mcanismes de transport travers les membranes
Dfinir leffet de premier passage hpatique et le cycle entrohpatique
Dfinir la biodisponibilit absolue et relative
20

Sauf pour la voie IV, labsorption constitue la premire

tape du devenir du mdicament dans lorganisme


Elle dpend
De la forme pharmaceutique (dlitement, solubilisation)
Des caractristiques physico-chimiques du mdicament
Des caractristiques physiopathologiques

Modalits de labsorption digestive


21

Caractristiques physico-chimiques du mdicament


La lipophilie : un mdicament doit avoir une certaine hydrosolubilit car le contenu du

tube digestif est essentiellement aqueux et une certaine liposolubilit pour pouvoir
traverser les membranes lipidiques
Le degr dionisation qui conditionne la lipophilie :

compos ionis hydrophile


non ionislipophile
La proportion de f. ionises et non ionises dpend du pH du milieu

Une espce non ionise et lipophile passe + facilement les membranes (coefficient de parta
La taille des molcules : la diffusion des molcules est dautant plus grande que la

taille des molcules est plus faible


Le degr dhydratation
de salification de la SA : bonne
solubilisation
Modalits
deetlabsorption
digestive

22

Caractristiques physio-pathologiques
La vidange gastrique et la mobilit intestinale (accleration du transit par

laxatifsdiminution de labsorption)

La surface et le temps de contact membrane SA


La vascularisation et le dbit sanguin au site dabsorption

Les interactions avec lalimentation (laitage et ttracyclines : complexe

insoluble)

Les interactions mdicamenteuses (ex : pansements digestifs tel que

Gaviscon, les antiacides modifiant le pH, les rsines changeuses dions :


colestyramine QUESTRAN)

Modalits de labsorption digestive


Les pathologies digestives : malabsorption, insuffisance hpatique

23

Modalits de labsorption digestive

24

Le mdicament doit passer une barrire qui le spare

de la circulation gnrale
Ex : lpithlium digestif lors dune administration orale

2 mcanismes importants :
La diffusion passive
Le transport actif

Mcanismes de transport travers les membranes

25

La diffusion passive (cas le + frquent)


Diffusion de la substance dans le sens du gradient de concentration
Conduit un tat dquilibre entre les 2 milieux de part et dautre de la

membrane
Obit la loi de Fick diffusion directement proportionnelle au gradient
de concentration

Mcanismes de transport travers les membranes

26

Le transport actif

Intervention dun transporteur (composant membranaire) spcifique dun

mdicament
Transfert contre un gradient de []
Mcanismes
de transport
travers
Ncessite un apport
dnergie
(ATP)
Mcanisme saturable
Comptition avec dautres substrats

les membranes

27

Dfinition

Il sagit dune perte dune quantit de mdicament avant son arrive


dans la circulation gnrale, ds son contact avec un organe pourvu
denzymes
Il sagit en majeure partie du foie
(mais on peut parler deffet pulmonaire ou digestif)

Concerne la majorit des mdicaments administrs per os

Leffet de premier passage hpatique

28

Leffet de premier passage hpatique

29

Consquences
Diminution de la concentration circulante en mdicament

Diminution de lefficacit thrapeutique


Mais si formation de mtabolites actifs (biotransformation)

Augmentation de leffet thrapeutique


Cas particulier des prodrogues

Leffet
de premier
passage
Mdicaments
administrs sous
forme nonhpatique
active qui deviennent actifs aprs
biotransformation

30

Intra artrielle : vite tout effet de premier passage


IV, sub-linguale, trans-dermique, inhale, nasale : vite le

premier passage intestinal et hpatique (le + important !)

Leffet de premier passage hpatique

31

Leffet de premier passage hpatique

32

Leffet de premier passage hpatique

33

Estimation de leffet de 1er passage hpatique


Estim par le coefficient dextraction : fraction de mdicament extraite

par un organe chaque passage et qui est soustraite la circulation


gnrale

Coefficient dextraction hpatique EH

EH = Clairance hpatique
Dbit sanguin hpatique

Clairance : capacit de lorganisme purer une substance


Dbit saguin hpatique 1200mL/min
Mdicaments
Leffet
de premier
passage
hpatique
coefficient dextraction
lev (EH
> 0.7) : propranolol, lidocane

effet de 1er passage hpatique important


Mdicaments coefficient dextraction faible (EH < 0.3) : phnobarbital, thophylline

pas de captage hpatique

34

Excrtion dans la bile de certains mdicaments (ex : rifampicine)


concerne les mdicaments polaires et les mdicaments
conjugus
Mdicament conjugu : conjugaison dun groupement chimique du
mdicament avec une molcule endogne (acide glucuronique,
sulfate, actyl)
complexe + polaire, + soluble
M
limination facilite
[]

Intestin

plasmatique

Foie

Circulation gnrale

Le cycle entro-hpatique

rabsorptio
n

M
Vsicule biliaire

temps
35

Dfinition
Fraction de la dose de mdicament administr qui atteint la
circulation gnrale et la vitesse laquelle elle latteint

Phase
dliminatio
n
Phase
dabsorptio
n

La biodisponibilit F

Trois paramtres principaux refltant la


vitesse dabsorption :
-

La concentration maximale Cmax


Tmax : temps pour atteindre Cmax
La surface sous la courbe SSC
(AUC = Aera Under the

Curve)

Conditionnent le dlai
daction
36

La biodisponibilit F

37

La biodisponibilit ne peut tre apprcie que par rapport

une forme de rfrence


On distingue ainsi :
La biodisponibilit absolue
La biodisponibilit relative

La biodisponibilit F : aspect quantitatif

38

Biodisponibilit absolue
Par dfinition, aprs injection IV, la biodisponibilit dun mdicament est
gale 100% puisque la totalit de la dose est injecte dans la circulation
la voie IV est la voie de rfrence

F = SSC (voie orale ou autre)


SSC de rfrence (voie IV)
Par dfinition F est compris entre 0 et 1
Une biodisponibilit absolue de 0,5 pour un produit signifie que seule la
La
biodisponibilit F : aspect quantitatif
moiti de la quantit administre est retrouve dans la circulation gnrale

39

Biodisponibilit relative
La forme de rfrence est administre par une autre voie que la voie IV
Cette forme de rfrence peut tre administre ou non par la mme voie que
la forme tester
Permet de comparer des formes pharmaceutiques

F relative = SSC de la forme tester


SSC forme de rfrence

La biodisponibilit FPar
: aspect
quantitatif
dfinition F est compris entre 0 et 1
40

Lorsque 2 formes pharmaceutiques ont la mme biodisponibilit,


cest--dire lorsque leurs vitesses dabsorption et les quantits
absorbes sont identiques, ce sont des formes dites bioquivalentes

cest le cas des gnriques

La biodisponibilit F : aspect quantitatif

41

Intrts de la biodisponibilit :
La biodisponibilit absolue est dtermine lors de ltude dun nouveau

mdicament. La biodisponibilit relative est utilise pour comparer des


formes galniques ; elle est obligatoire pour tout changement de
formulation (changement dexcipient...) et avant commercialisation dun
mdicament gnrique
Il ne faut pas assimiler obligatoirement mauvaise biodisponibilit et faible

efficacit.
En effet, la mauvaise biodisponibilit peut provenir dun captage hpatique
au 1er passage mais au final aboutir un mtabolite
pharmacologiquement actif (ex des prodrogues)

42

Objectifs :
Dcrire les facteurs qui influencent la distribution des mdicaments
Dcrire les facteurs influenant la liaison aux protines

plasmatiques
Dfinir les facteurs influenant la diffusion tissulaire
Dfinir le volume de distribution apparent

43

La fixation aux protines plasmatiques


Une fois absorb, la SA doit se rpartir dans lorganisme pour atteindre

son ou ses sites daction


Le transport

de ces SA vers leurs sites daction est gnralement


effectu via le sang

Dans le sang, ces substances peuvent tre sous deux formes :


Libre : dissoutes dans le plasma
Lie : fixes de faon rversible aux protines plasmatiques formant un

complexe protine plasmatique mdicament

- Seule la forme libre du mdicament est active car diffusion vers lorgane
ou le tissu cible
- La forme lie = forme de stockage ou de transport
44

Mais au fur et mesure que le mdicament pntre dans les tissus, d'autres
fractions vont se dtacher des protines pour maintenir le taux de mdicament
libre

45

La fixation aux protines plasmatiques


Caractrise par :
Laffinit entre le mdicament fix et la protine
Le nombre de sites de fixation (situs la surface de la protine)
La nature des protines fixatrices

46

La fixation aux protines plasmatiques


Nature des protines fixatrices
Albumine
Reprsente 50 68 % des protines du plasma
Fixe prfrentiellement les mdicaments caractre acide faible

Ex : acide valproque, warfarine

Alpha 1 glycoprotines acide (AAG)

Ex : orosomucode
Gammaglobulines
lipoprotines

Fixent prfrentiellement les


mdicaments caractre basique f
Ex : propranolol, diltiazem, rifampic

47

La fixation aux protines plasmatiques


Expression de la fixation protique
Pourcentage de fixation f = mdicament fix
mdicament total

x 100

Fraction libre fu = 100 - f

48

La fixation aux protines plasmatiques


Classification
mdicaments fortement fixs : f >90% : rythromycine, warfarine
mdicaments moyennement fixs : f de 30% 90% : aspirine
mdicaments fortement fixs : f< 30 % : morphine, paractamol

49

La fixation aux protines plasmatiques


Facteurs influenant la fixation protique
Modification de la protine (quantit, structure)
Etats physiologiques
ge : diminution de la concentration en albumine
Grossesse : diminution de la concentration en albumine

Etats pathologiques :
insuffisance rnale diminution de la fixation lalbumine
Dnutrition, grands brls, cirrhose

Interactions mdicamenteuses : si 2 mdicaments ayant une affinit pour

les mmes protines sont administrs en mme temps, les concentrations


libres dun des deux seront augmentes
Ex : AINS + AVK : effet ulcrogne
AINS + sulfamides hypoglycminats : hypoglycmie brutale
50

Figure 1.

La fixation aux protines plasmatiques


En pratique, la fixation protique nest considrer que si elle est
leve (>90%) et si le mdicament a une marge (ou un index)
thrapeutique troite (concentration toxique proche de la
concentration efficace)

51

La diffusion tissulaire

Cest le processus de rpartition du mdicament dans lensemble des

tissus
Ces tissus peuvent tre les sites daction du mdicament, des sites non

souhaits responsables deffets indsirables, ou encore des sites


neutres nayant aucune consquence clinique
Pour diffuser , les mdicaments doivent passer les membranes

tissulaires (essentiellement par diffusion passive)

52

La diffusion tissulaire
Sources de variabilit
Caractristiques physico-chimiques des molcules : taille, lipophilie
Fixation aux protines plasmatiques : seule la fraction libre diffuse vers les tissus
Irrigation des organes : la vitesse de distribution dans les tissus dpend du dbit

sanguin locorgional
Organes bien perfuss : foie, cerveau, rein, coeur, poumon
Organes ou tissus peu perfuss : peau, os, tissu adipeux
Caractristiques des tissus
Caractre hydrophile ou lipophile
Affinit du mdicament pour les protines tissulaires quantits stockes
Taille des tissus conditionnant les quantits de mdicaments fixes pour

chaque organe
Cas particuliers de la barrire hmato-encphalique (BHE), placenta

53

La diffusion tissulaire
Cas particuliers : le cerveau
Protg par la barrire hmato-encphalique
La diffusion passive est limite pour les substances hydrophiles
Franchissement de la BHE fait appel des mcanismes de

transports actifs, donc saturables

54

La diffusion tissulaire
Cas particuliers : le placenta
Barrire naturelle relativement peu slective
Laisse passer la plupart des substances par simple diffusion

Considrer que tout mdicament administr la mre est


susceptible datteindre le foetus

55

La diffusion tissulaire
Cas particuliers : le lait maternel
Quasiment aucune barrire physiologique
Passage facile de nombreuses substances aux mmes concentrations

que celle du plasma maternel


Ex : Cafine, morphine, aspirine, nicotine, benzodiazpines

Toujours regarder sur un document de rfrence (Vidal)

56

La diffusion tissulaire
Pour rsumer, une substance mdicamenteuse est dautant
mieux distribue quelle prsente :
Une faible fixation aux protines plasmatiques,
Une forte affinit pour les protines tissulaires
Une liposolubilit importante
La distribution est dautant plus rapide quelle concerne des

organes ou tissus bien perfuss


57

Le volume de distribution
Dfinition
Il permet de quantifier la rpartition du mdicament dans

lorganisme

Dfini comme le rapport de la quantit de mdicament

prsente dans lorganisme un instant t et la concentration


plasmatique t

Exprim en Litre ou Litre/kg de poids corporel

58

Le volume de distribution Vd
Il sagit dun volume thorique dans lequel le mdicament devrait se

distribuer pour tre la mme concentration que celle du plasma


Il nest pas rare que sa valeur dpasse largement le poids corporel

des individus (40 L deau)


Pas de signification physiologique !
Quand Vd lev, le mdicament est fortement fix au
niveau tissulaire et la concentration plasmatique est faible et
Diffusion
inversement
MEDICAMENT

Vd (L/kg)

clofibrate

0.08

propranolol

digoxine

10

halopridol

25

tissulaire
faible

Diffusion
tissulaire 59

Le volume de distribution

Une des consquences cliniques de ce paramtre


pharmacocintique est quen cas dintoxication par surdosage, il
sera vain dentreprendre une puration extra-rnale pour toutes les
molcules grand volume de distribution (toxique fortement fix aux
tissus cibles)

60

Le volume de distribution
Facteurs qui modifient le Vd
Etats physiologiques
ge (nouveaux ns : moindre liaison ; personnes ges :
hypoalbuminmie)
Grossesse et brls (
Vd)
Obsit (moindre distribution des molcules polaires)
Etats pathologiques
Insuffisance hpatique (hypoalbuminmie)
Insuffisance rnale ( baisse capacit fixation, hypoalbuminmie)
Autres (syndromes inflammatoires aigs)

61

Exercices dapplication
Exercice 1
On veut amener la concentration plasmatique dun

mdicament X 1 mg/L pour un patient de 80 kg

Le volume de distribution est de 15 L/kg

Quelle dose de mdicament doit-on administrer au patient ?

62

Exercices dapplication
Correction Exercice 1
Vd =

Q quantit de mdicament t
C concentration plasmatique t

Q = Vd x C = 15 x 80 = 1200 Litres et C = 1 mg/L


Q = 1200 mg

63

Exercices dapplication
Exercice 2
Le pourcentage de fixation de lacnocoumarol (anticoagulant) est

de 97 %

Lassociation de lacnocoumarol au mdicament M entrane une

diminution de la liaison aux protines plasmatiques de 97 % 91 %

Cette association mdicamenteuse est dconseille au plan

clinique. Commentez

64

Exercices dapplication
Correction Exercice 2
Le pourcentage de liaison aux proteines plasmatiques est de 97 %

fu = 3%

fraction libre=fraction active

Diminution de ce pourcentage de 97 % 91% fu = 9%


Association au mdicament M

Triple la quantit de mdicament actif


Risque de surdosage (apparition deffets indsirables : hmorragies)

Dplacement du mdicament de sa liaison aux protines plasmatiques

! Pour les mdicaments fortement lies aux protines


plasmatiques tels que les AVK

VIDAL : association dconseille acnocoumarol/acide actyl salicylique >

3g

65

Objectifs :
Dcrire les diffrentes ractions de biotransformation des

mdicaments
Dcrire les facteurs de variation du mtabolisme

66

Biotransformations
Dfinitions
Le terme biotransformation dsigne les diverses modifications

chimiques que subissent les mdicaments dans lorganisme


pour donner naissance des mtabolites

Les biotransformations sont principalement effectues par

raction enzymatique

Un mdicament peut subir plusieurs biotransformations

aboutissant la formation de plusieurs mtabolites

67

Biotransformations
Dfinitions
Mtabolite = substance mtabolise ou

biotransforme (nouvelle substance)

Soit cette nouvelle molcule est inactive


Soit cette nouvelle molcule est active (et recherche)
Soit cette nouvelle molcule est toxique

68

Biotransformations
Inactivation de la substance:

Cest le cas le plus frquent


Une grande partie des mdicaments ou des
substances toxiques ingres subissent ce phnomne
pour tre limines.

69

Biotransformations
Activation de la substance:
Phnomne beaucoup moins frquent naturellement il
est souvent recherch en mdecine humaine.
On administre un produit inactif ou peu actif qui est transform
en un produit plus actif : il sagit dune prodrogue

- phnactine paractamol
- codine morphine

70

Biotransformations
Cration de mtabolites toxiques:
Phnomne beaucoup moins frquent
Production +/- importante selon les individus
Responsables dune part des effets indsirables de certains
mdicaments.
- Isoniazide actylhydrazine (hpatotoxique)
- paractamol N-actyl-p-bezoquinone imine (hpatotoxique)

71

Biotransformations
Objectif
Rendre hydrosolubles des molcules lipophiles afin den
favoriser llimination de lorganisme :
en effet, les molcules lipophiles passent les membranes pendant les

phases dabsorption et de distribution, mais linverse leur liposolubilit ne


permet pas leur limination par voie rnale (urines)

Elles seront alors soit excrtes directement par voie biliaire, soit

biotransformes avant excrtion rnale ou biliaire

Tous les mdicaments ne subissent pas de biotransformations :

on dit quils sont limins de lorganisme sous forme inchange


(voie rnale cf chapitre limination)

72

Biotransformations
On distingue deux types de biotransformations :
Ractions de phase I : oxydation, rduction, hydrolyse

cration ou modification dun groupement fonctionnel


Ractions de phase II : conjugaison (acide

glucuronique, actyl)
Le mdicament se lie une molcule endogne

Ces ractions peuvent tre indpendantes ou couples


lles sont couples, la phase de fonctionnalisation est la 1rephase de mtabolism
es mtabolites obtenus subiront dans un 2me temps une raction de conjugaiso
73

74

Biotransformations
Mcanisme daction:
Lorgane principal de cette mtabolisation est le FOIE,
mais dautres peuvent tre impliqus (poumons, intestin,
muscle).
Ce sont gnralement des enzymes prsents dans ces
organes qui sont lorigine de la raction.

75

Biotransformations
Mcanisme daction:
Les enzymes les plus impliqus sont les cytochromes(Phase I)

Un ensemble de cytochromes dit P450 mtabolise


la trs grande majorit des mdicaments absorbs (90%)
Plusieurs centaines de protines
-

4 familles
14
6 sous-familles
AF
20 groupes
allle variant * un numro
76

Biotransformations

77

Biotransformations
Rle des cytochromes P450
Biotransformation de substrats endognes
Cholestrol
Vitamines
Hormones strodiennes
CYP 3A4
mtabolise 50%
des mdicaments

Acides biliaires

Biotransformation

de mdicaments
(raction de phase I)

Cytochromes les plus impliqus


dans le mtabolisme des
mdicaments

78

Biotransformations
Cytochrome P450:
Certains mdicaments ou substances peuvent avoir un
effet particulier sur ces enzymes.
- Soit ils sont inducteurs enzymatiques
- Soit ils sont inhibiteurs enzymatiques

79

Biotransformations
Cytochrome P450:
Inducteurs enzymatiques:
Augmentent lactivit du systme enzymatique.
=> Si un mdicament mtabolis par cette enzyme est
administr simultanment son mtabolisme est augment:
Augmentation de la vitesse de biotransformation
Elimination plus rapide = risque dinefficacit
Augmentation de la toxicit si mtabolite toxique
80

Biotransformations
Inducteurs enzymatiques:
- Antipileptiques :
Carbamazpine (Tgrtol)
Phnobarbital
- Aniti-infectieux :
Rifampicine
Efavirenz (Sustiva)
- Millepertuis (Procalmil )
- tabac, alcool

81

Biotransformations
Lexemple le plus connu est celui de la warfarine (anticoagulant
oral)
son mtabolisme est augment par induction du CYP2C9 par

la carbamazpine (anti-convulsivant)et la rifampicine


(antituberculeux)
Afin de maintenir leffet anticoagulant, il faut augmenter les

doses de warfarine, exposant ainsi un risque hmorragique


larrt de linduction si on ne corrige pas les doses dAVK

82

Biotransformations
Inhibiteurs enzymatiques:
Limitent lactivit du systme enzymatique

=> Si un mdicament mtabolis par cette enzyme est


administr simultanment son mtabolisme est diminu:
- Diminution de llimination risque de surdosage
- Diminution de lactivation Risque dinefficacit

83

Biotransformations
Inhibiteurs enzymatiques: (bcp plus nombreux que les inhibiteurs)
- Anitibiotiques : rythromycine, josamycine, isoniazide
- Inhibiteurs de la scrtion gastrique :
Cimtidine (Tagamet) ; omprazole (MOPRAL)
-

Antifongiques : Miconazole (Daktarin)


Ktoconazole (Nizoral)

- Anti-rtroviraux : Ritonavir (Norvir)


- Jus de pamplemousse
84

Biotransformations
Exemples
Les macrolides (sauf la spiramycine) et les
antifongiques imidazols inhibent le mtabolisme du
tacrolimus et augmente sa nphrotoxicit.
Les antifongiques imidazols associs au cisapride

provoquent des troubles du rythme avec des


torsades de pointe.

85

Biotransformations
Cytochrome P450:
Inhibiteurs enzymatiques:
- En pratique ne pas retenir toute une liste Concerne
des centaines de mdicaments !
=> Mais rester attentif si lintroduction dun mdicament
dsquilibre un patient chronique jusque la trait avec
succs. Se rfrer alors un ouvrage de rfrence.

86

Biotransformations
Facteurs de variation du mtabolisme
Facteurs physiologiques
ge : immaturit enzymatique chez le nouveau-n et diminution
activit mtabolique chez le sujet g
Sexe : activit CYP3 A4 plus importante chez la femme
Facteurs pathologiques
Pathologies hpatiques : IHC rduire les posologies
Facteurs environnementaux
Alcool, tabac, alimentation (jus de pamplemousse)
Mdicaments (inducteurs et inhibiteurs enzymatiques)
Facteurs gntiques
Mtaboliseur lent : accumulation du mdicament
Mtaboliseur rapide : inefficacit thrapeutique ou
dun mtabolite

de la toxicit
87

Objectifs :
Dcrire les diffrentes voies dlimination des mdicaments
Dcrire la clairance rnale et hpatique
Dcrire les facteurs de variation de llimination des mdicaments
Dcrire la notion de demi-vie

88

Gnralits
Elimination = tape cl
Sans liminationaccumulationtoxicit

Les diffrentes voies dlimination


limination hpatique
limination rnale
Autres voies dexcrtion

Pulmonaire (principalement pour les produits volatils)


Salivaire
Lacte
Larmes

89

Llimination hpatique
Le foie participe galement lexcrtion des

mdicaments
Par mtabolisation : mtabolite plus hydrophile puis

limination rnale
Par le biais du systme biliaire

Aprs excrtion dans la bile, le mdicament se

retrouve dans la lumire intestinale


limination fcale

[]
plasmatique
rabsorption

Rabsorption Cycle entro-hpatique

Elimination plus lente


Peu diminue en cas dinsuffisance rnale

90
temps

Llimination rnale
Principale voie dexcrtion des mdicaments
Le nphron = unit lmentaire du rein
agit par filtration glomrulaire ou scrtion tubulaire

Ces processus sont souvent rguls

par rabsorption tubulaire

91

Llimination rnale
La filtration glomrulaire
Mcanisme passif de simple filtration travers la membrane

glomrulaire
Formation de lurine primitive (volume filtr/minute 140 mL)
Ne concerne que la fraction libre des mdicaments
La fixation aux protines plasmatiques est un facteur limitant de

llimination urinaire par filtration glomrulaire


Explique labsence de protines dans lurine !

92

Llimination rnale
La scrtion tubulaire
Cest le processus permettant lapparition de constituants non

filtrs dans lurine dfinitive

Mcanisme actif faisant appel des transporteurs avec les

possibilits de saturation et de comptition

Concerne les formes ionises hydrosolubles des mdicaments


Dpend donc des proprits physicochimiques du mdicament et
du pH du milieu (ici le plasma)
Favorise llimination de la fraction lie du mdicament aux

protines plasmatiques

Au fur et mesure que la forme libre est scrte, il y a dissociation


du complexe mdicament protine et limination du mdicament
93

Llimination rnale
La rabsorption tubulaire
Processus par lequel des constituants filtrs

disparaissent de lurine dfinitive


Le volume de lurine est rduit de faon trs importante
puisque 85% de leau est rabsorbe concentration
des urines
Par mcanisme actif (Na, K) ou par diffusion passive
(pH urinaire)

94

Llimination rnale
En cas dindex thrapeutique troit, il est important de sassurer de
labsence dune insuffisance rnale lorsque llimination de la
substance est principalement rnale

On prfrera des mdicaments quivalents


- limination biliaire chez les insuffisants rnaux
- limination rnale chez les insuffisants hpatiques
afin de contrler au mieux des potentiels phnomnes daccumulation
95

La notion de clairance
Dfinition :
Capacit dun organe liminer une substance
Lpuration dun mdicament par lorganisme est rarement

le fait dun seul et unique organe


clairance totale : volume de plasma totalement pur du
mdicament par unit de temps
Exprime en mL/min
Plus la clairance est lev, plus les capacits dlimination

du mdicament par lorganisme sont importante


96

La notion de clairance
Clairance totale
Somme des clairances de chaque organe susceptible
dintervenir dans llimination du mdicament
Clairance rnale, hpatique, intestinale, pulmonaire etc

Par voie I.V


Cl = dose
SSC

Par voie orale


Cl = F x dose
SSC
Tenir compte de la fraction
qui atteint rellement la circulation
97

La notion de clairance
Clairance rnale
Concentration du mdicament dans lurine

ClR = U x V

Dbit urinaire

P
Concentration du mdicament dans le plasma

Valeurs normales : 130 mL/min


98

La notion de clairance
Facteurs de variation de la clairance rnale
Etats physiologiques : ge
Etats pathologiques : insuffisance rnale
Consquences :
Risque daccumulation du mdicament
Concerne surtout les mdicaments limination
rnale prdominante adaptation posologique

99

La notion de clairance
Clairance hpatique
ClH = dbit sanguin hpatique x coefficient dextraction hpatique
Facteurs de variations
Etats physiologiques : ge
Etats pathologiques : Insuffisance hpatique, rnale,
cardiaque (diminution des dbits sanguins hpatiques)
Interactions mdicamenteuses

Inducteurs : augmentation ClH

Inhibiteurs : diminution ClH


100

Linsuffisance rnale
Phnomne relativement courant (3M en France)
consquences cardiaques et mtaboliques

Lie :

Diminution de la fixation aux protines plasmatiques

hypoalbuminmie, modification structure des protines

Diminution filtration glomrulaire

Diminution limination urinaire

101

Linsuffisance rnale
Ncessit dadaptation des posologies pour les
mdicaments limination rnale
Deux options possibles :
Diminuer la dose en conservant le rythme

dadministration
Augmenter lintervalle dadministration de la mme
dose

102

Linsuffisance rnale
Pour estimer la fonction rnale, on mesure la clairance
dune substance qui nest excrte que par le rein: la
cratinine
La clairance de la cratinine est estime avec la
formule de cockroft:
Cl = F * ((140-ge) x poids en kg)/cratininmie
F= 1.25 pour un homme

1.04 pour une femme

Valable en dessous de 80 ans et si patient non obse

103

Linsuffisance rnale
Formule MDRD (Modification of the Diet in Renal Disease)
DFG = 186.3 x cratininmie (mg/dL)-1.154 x ge -0.203
x (1.212 si race noire) x (0.742 si sexe fminin)
Le poids nintervient pas !

Pour convertir la cratinine plasmatique de mol/L en mg/dL, diviser par 88


104

Linsuffisance rnale
Classement IR en fonction de la clairance de la cratinine:
- IR dbutante :
- IR modre :
- IR svre :
- IR terminale :

Cl = 60 90 ml/min
Cl = 30 60 ml/min
Cl = 10 30 ml/min
Cl < 10 ml/min (prfs 15)

105

Linsuffisance rnale
Ces rsultats sont trs important pour ladaptation des
traitements en cours.
Or les mdicaments commercialiss sont fabriqus sur
le principe que le patient aura une fonction rnale normale
se rfrer un ouvrage de rfrence

106

Linsuffisance rnale
Ex: la dose normale recommande de ramipril en
monothrapie pour le traitement de lhypertention est de
2.5mg/j
Si Clcratinine < 30ml/min 1.25mg/j maximum

107

Exercice
On ralise sur 24 h une clairance de la cratinine

pour un patient. On donne :


Volume durine en 24 h = 1,135 L
Cratinine plasmatique = 80 mol/L
Cratinine urinaire = 13,2 mmol/L

Calculer la clairance de la cratinine

108

Concentration du mdicament dans lurine

ClR = U x V

Dbit urinaire

P
Concentration du mdicament dans le plasma

Cl cratinine =

13,2 mmol/L x 1,135 L/24h


80 mol/L

Cl cratinine =
Cl cratinine =
Cl cratinine =
=
=

13,2 mmol/L x 1,135 L/24h


80 x 10 -3 mol/L
13,2 mmol/L x 1,135 L/24h
80 x 10 -3 mmol/L
187,3 L/24h
187,3 x 10 3 mL/24h
187,3 x 10 3 mL/24 x 60 min

Cl cratinine = 130 mL/min


109

La demie-vie
Temps ncessaire pour passer dune concentration
plasmatique sa moiti

Notion courante utilise


pour exprimer llimination
dun mdicament
de lorganisme

110

La demie-vie
Cette notion plusieurs applications pratiques:
Sert dterminer le rythme de prise
Les laboratoires lutilisent pour calculer la dose de chaque
mdicament ainsi que le dlais entre 2 prises

111

La demie-vie
Prises trop loignes:

La dose administre est totalement limine


avant la dose suivante

112

La demie-vie
Prises trop rapproches:

La dose prcdente nest pas totalement limine,


la nouvelle dose sajoute au reste

113

La demie-vie
Cette notion plusieurs applications pratique:
Permet destimer le temps mis pour atteindre un
plateau dquilibre lors de ladministration rpte de dose
Plateau Equilibre = 5 demi vies

114

La demie-vie

Administration orale chronique

La quantit apporte par chaque prise compense


la quantit limine entre deux prises

115

La demie-vie
En pratique cela peut tre important pour valuer
limpact dun changement de schma thrapeutique sur
ltat du patient.
Ex: Diminution de moiti de la vitesse de perfusion dun
antalgique. Toujours se souvenir du dlai ncessaire
lobtention du plateau.

116

La demie-vie
Cette notion plusieurs applications pratique:
Permet destimer le temps ncessaire llimination
complte dune substance aprs arrt des administrations.

Par exemple lorsque lon veut passer dun mdicament


un autre et quil est impossible de les administrer en
mme temps (relai statine fibrate)
117

La demie-vie
Cette notion plusieurs applications pratique:
1 T1/2 = 50% du mdicament est limin
2 T1/2 = 75%
3 T1/2 = 87%
4 T1/2 = 94%
5 T1/2 = 97%
6 T1/2 = 98%
7 T1/2 = 99% => Elimination complte = 7 demi-vies

118

La demie-vie
T1/2 = 0,693 x Vd
Cl

Exemples de demi vie:


- Digoxine =
- Paractamol =
- Amoxicilline =

36 heures
2 heures
1 heure

119

Dose de charge (bolus)


5 demie-vies pour obtenir le plateau (Cquilibre) peut

tre long ncessit dune dose de charge


Permet datteindre plus rapidement la concentration
cible
La quantit de mdicament administr est + importante
Dc = C lquilibre (plateau) x Vd
F

120

Dose dentretien (perfusion)


Administration continue pendant un temps dfini
Permet un maintien de ltat dquilibre ou de la

concentration cible choisie


Etat dquilibre = quilibre entre la vitesse de
perfusion et la vitesse dlimination
De = Cq x ClT x intervalle entre 2 administrations
F

121

Exemples QCM
Le plateau de concentration plasmatique d'un mdicament
est atteint, lors d'une administration rpte et rgulire, au
bout d'un temps correspondant :

-A
-B
-C
-D
-E

1 T (demi-vie)
2 T
5 T
10 T
50 T
122

Exemples QCM
Un mdicament est administr par voie intraveineuse en
bolus la dose de 40mg. On mesure sa concentration
plasmatique initiale et on trouve 5mg/L. Le volume de
distribution de ce mdicament est :

A 25 litres
B 200 litres
C 8 litres
D 125 litres
E 5 litres
123

Exemples QCM
Un mdicament est administr par voie intraveineuse en
bolus la dose de 40mg. On mesure sa concentration
plasmatique initiale et on trouve 5mg/L. Le volume de
distribution de ce mdicament est :

A 25 litres
B 200 litres
C 8 litres
D 125 litres

Vd = 40mg / 5 mg/L = 8L

E 5 litres
124