Les Anticoagulants Oraux Directs

dans la prise en charge de la Maladie

Thrombo -Embolique Veineuse
Dr Michle CAZAUBON
Pr Ismail ELALAMY

AFRICARDIO MAI
2015

Hop Am Paris
Hop TENON

Hommage au Pr MM SAMAMA

Htel-Dieu, Paris

Rappel MTEV
La maladie thromboembolique
veineuse est lune des principales
cause de dcs cardiovasculaire
(avec linfarctus du myocarde et
les accidents vasculaires
crbraux); incidence=1 2 /1000
Oger E. Thromb Hemos.2000

Pathologie grave pouvant engager

le pronostic vital (EP fatale)
ou entraner des squelles
importantes (syndrome postthrombotique)

oraux

Rappel anticoagulants

Les AVK sont des anticoagulants indirects entravant la

synthse des facteurs de la coagulation vitamine K
-dpendants
Les AOD sont des anticoagulants directs agissant de faon
spcifique, en inhibant directement deux facteurs : la
thrombine (facteur IIa) ou le facteur Stuart activ (Xa).
Les inhibiteurs de la thrombine : les gatrans ( dabigatran)
Les inhibiteurs directs du facteur X : les xabans
( rivaroxaban, apixaban, edoxaban)

AVK : 1re cause de iatrognie chez le sujet g

Annual National Estimate of Hospitalizations (N = 99,628)

for Adverse Drug Events in Older U.S. Adults, 20072009

N Engl J Med 2011;365:2002-12.

3/

A la recherche dun meilleur

traitement :
>efficace et
< risque

2015

AOD et MTEV : LE POINT EN

Rsultats concordants essais cliniques de

phase III (30 000 patients)
Critre defficacit : rcidive TVP ou EP
Critre de scurit demploi : hmorragies
majeures ou non majeures.

3 mdicaments AMM ( rivaroxaban,

apixaban, dabigatran ) 1 AMM en cours
( edoxaban).

Rivaroxavan (Xarelto ) dans le

monde

Exprience Monde* > 4,2

Millions patients

Rivaroxaban : donnes
fondamentales
Anticoagulant anti-Xa direct, administrable per os
Rapidement absorb : C max en 2 4 heures ( =HBPM)
Biodisponibilit leve ( 80%) surtout si apport alimentaire associ
Mtabolis par le foie (2/3) et par le rein (1/3)
vie dlimination : 8 13 heures ( >10 chez sujet g)
Son limination dpend de la P-glycoprotine et du systme CYP3A4
interactions mdicamenteuses ( potentialisation ou diminution
des effets du Rivaroxaban

Conclusion
Chez les patients avec TVP proximale symptomatique
sans EP symptomatique, le rivaroxaban montre:
Efficacit : Non-infriorit /HNF et HBPM
Risque hmorragique: idem ( HR=0,97. p =0,77)
Efficacit et scurit du traitement quel que soit lge,
le sexe, le poids, la fonction rnale et lexistence ou non dun
cancer
Pas de preuve de toxicit hpatique

Essais de Phase III avec les

AODs:
Dabigatran1,2

Rivaroxaban3,4

Apixaban5

Edoxaban6

Cible

Thrombine

Facteur Xa

Facteur Xa

Facteur Xa

Etude

RE-COVER I/II

EINSTEIN-DVT
EINSTEIN-PE

AMPLIFY

Hokusai-VTE

Dosage

150 mg 2/j

15 mg 2/j
(21 j), puis
20 mg 1/j

10 mg 2/j
(7 j), puis
5 mg 2/j

HBPM/HNF
initialemnt

Obligatoire
(> 5 j)

Optionnel
(max. 36 h)

Optionnel
(max. 36 h)

Obligatoire
(5-10 j)

Nombre de
patients

RECOVER: 2564
RECOVER II:
2568

EINSTEIN-DVT:
3449
EINSTEIN-PE: 4832

~5.400

~8.250

Dure du
traitement

6 mois

Pre-spcifi
3,6, ou 12 mois

6 mois

Flexible
3 12 mois

60 mg 1/j
Dose adj* (60 -> 30 mg)

1. Schulman S et al. N Engl J Med. 2009;361:2342-2352

2. Schulman S et al. Blood. 2011;118:Abstract 205
3. The EINSTEIN Investigators. N Engl J Med. 2010;363:2499-2510
4 The EINSTEIN-PE Investigators. N Engl J Med. 2012;366:1287-1297
BID,
5. www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00643201. Accessed 17 July, 2012
6. http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00986154, last January 2013

*All VTE studies permit the use of heparin prerandomization (up to 48 or 72 h) QD, once daily;
twice daily; NI, non-inferiority; NA, not publicly
available; DB, double blind; R, randomised; O, open
label.

Mta-analyse des tudes de phase

III:
1/ critre
defficacit

N=13 512/13
511

Van Es et al. Blood 2014

Mta-analyse des tudes de

phase III: 2/ critre de scurit
demploi

N=13512/13
511

Van Es et al. Blood 2014

Caractristiques cliniques des patients

inclus
RECOVER
I/II
Age moyen

55-54,4

Poids<50 kg

EINSTEIN
55,8-56,4

AMPLIFY

HOKUSAI

57,2-56,7

55,7-55,9

9,6-9,1

12,7-12,6

1,6-2,9

Poids <60 kg
Poids >100 kg

14,2-14,9

19,2-19,4

14,8-15,9

Cl 30-50 ml/min

6,6-7,9

5,5-6

6,5-6,6

33,5-34,6%

40,1-40,5%

EP+/-TVP

30,7-31,2% >58%

EP extensive

23,9-24,7

36-38,4

45-46,6

MTEV non
provoque

63,2-63,8

89,8

64,4-65,9

ATCD MTEV

25,4-25,7

19,1-19,8

15,1-17,2

17,9-19

Cancer actif

4,5-5

4,8-5,6

2,5-2,8

9,2-9,5

Etudes avec traitement prolong:

1/ rcidives MTEV
Etude

Agent

AOD %

Placebo %

HR(95%IC)

RE-SONATE (1)

Dabigatran

0,4

5,6

0,08(0,02-0,25)

EINSTEIN-EXT(2) Rivaroxaban

1,3

7,1

0,18(0,09-0,39)

AMPLIFY EXT
(3)

Apixaban 2,5
mg

1,7

8,8

0,19(0,11-0,33)

AMPLIFY-EXT(3)

Apixaban 5 mg

1,7

8,8

0,20(0,11-0,34)

(1) Schulman S et al. N Engl J Med 2013

(2) EINSTEIN Inv. N Engl J Med 2010
(3) Agnelli G et al. N Engl J Med 2013

Etudes avec traitement prolong:

1/ incidence dhmorragies
majeures
Etude
Agent
AOD %
Placebo %
HR(95%IC)
RE-SONATE (1)

Dabigatran

0,3

Non mesurable

EINSTEIN-EXT(2) Rivaroxaban

0,7

Non mesurable

AMPLIFY EXT
(3)

Apixaban 2,5
mg

0,2

0,5

0,49(0,09-2,64)

AMPLIFY-EXT(3)

Apixaban 5 mg

0,1

0,5

0,25(0,03-2,24)

(1) Schulman S et al. N Engl J Med 2013

(2) EINSTEIN Inv. N Engl J Med 2010
(3) Agnelli G et al. N Engl J Med 2013

Contre-indication au Rivaroxaban : RCP

Contre-indications

hypersensibilit subst. active ou excipients

saignement volutif cliniquement significatif
lsion ou malade si considr comme tant risque significatif de
saignement majeur. Ceci peut comprendre : ulcration gastro-intestinale
en cours ou rcente
traitement concomitant avec tout autre anticoagulant
atteinte hpatique associe une coagulopathie et un risque de
saignement cliniquement significatif- y compris cirrhose Child Pugh B ou C
grossesse et allaitement

Vidal Hoptimal donnes du 18/09/2014

Mode demploi (libell

AMM)
Ordonnance dun AOD type
rivaroxaban
Phase aige /
Prise
Cl Cratinine> 50 cc/min
30< Cl Cr < 49 cc/min
(insuffisance rnale
modre)
Insuffisance rnale
svre
avec Cl Cr<30 cc/min

21 JOURS

Phase dentretien /
3,6,12 mois

2 par jour

1 par jour

1 cp de 15 mg 2 x j

1 cp de 20 mg /j

1 cp de 15 mg 2x j

1 cp de 15 mg/j

NE PAS

UTILISER

Toujours prciser : ordonnance pour 3 mois, ne pas interrompre le

traitement
Et avoir son carnet attestant prise d un AOD sur soi ( et pas le

BILAN AVANT MISE SOUS AOD

Avoir un Cockcroft de rfrence +++

Contre Indication formelle si <15 cc/min

Faire pratiquer le dosage de la clairance de la cratinine 3 4
fois/an,
Pour rfrence:pratiquer NFS Plaquettes (si cela est possible
avant linstauration du traitement), groupe ABO Rh, ASATALAT, bilan fonctions cognitives.

Et nous ( SFA) on aime bien un dosage des D- dimres en particulier si patient avec
rcidives de MTEV

Suivi biologique
Pas dINR mensuel mais :
valuation rgulire de la fonction rnale par la formule de
Cockcroft :
linitiation du traitement
une aide au calcul du nombre de mois entre deux dosages : Cockroft initial/10
30 ml/mn = tous les 3 mois
60 ml/mn = tous les 6 mois
> 80 ml/mn = tous les 12 mois

tous les 6 mois chez les patients de plus de 75 ans ou chez le patient fragile
mais galement lors de chaque vnement aigu intercurrent
ou en cas de coprescription (inhibiteurs du SRAA, diurtiques)

bilan hpatique annuel

INFORMATION- PATIENT
Place de linformationducation du patient.
Bien

que les nouveaux anticoagulants

ne ncessitent

pas de contrle de la coagulation,

lducation a une place capitale

JIFA 2012

MM SAMAMA

Observance et monoprise

En pratique chaque visite

observance (interrogatoire, carnet indiquant les prises)
vnement thrombo-embolique ?
vnement hmorragique ?
effets secondaires ?
comdications ?
automdications ?
vnements intercurrents ?

daprs Hein Heidbuchel et al. Eur Heart J. 2013;34:2094-106

LES CONTRE- INDICATIONS

Atteinte hpatique associe une coagulopathie et un risque
de saignement cliniquement significatif
Saignement volutif cliniquement significatif.
Administration concomitante danticoagulants
Administration dinhibiteurs puissants de P-gp (antifongiques
imidazols, anti-rtroviraux)
Grossesse et allaitement : les femmes en ge de procrer doivent
viter toute grossesse pendant la dure du traitement ( risque
tratogne chez lanimal, passage placentaire)
Vrifier les prescriptions ventuelles de mdicaments pouvant
interfrer avec les AOD ( potentialisation ou linverse) : respect
des RCP+++.

Les relais
Vers le rivaroxaban
AVK

INR<2,0
INR entre 2,0 et 2,5
INR > 2,5
vie de l AVK

HBPM

Dbuter R. lheure prvue de linjection de l HBPM

HNF IV

Dbuter R. immdiatement aprs arrt de l IV

ASA

Ne doit pas continuer tre prescrite aprs dbut du R. sauf si

indication spcifique ( tenir compte du sur-risque hmorragique).

Rivaroxaban vers AVK

dbuter X. immdiatement
dbuter R. le lendemain
refaire INR 1 ou 3 jours aprs selon

Rivaroxaban vers HBPM

Les AVK sont administrs conjointement

HBPM administre lheure prvu pour la
jusqu INR >2,0
prise du rivaroxaban.
*INR mesur au moins 24 heures > dernire
prise de Rivaroxaban et avant la dose
suivante

Populations particulires
Patients risque de saignement

Insuffisance rnale ( clearance crat <50 cc/min)

Faible Poids ( <50 Kg)
Age >75 ans
Cancer

AOD et maladie veineuse thrombo-embolique

EINSTEIN
poole
(rivaroxaban)

AMPLIFY
(Apixaban)

RECOVER
I&II
(Dabigatran)

HOKUSAI
(edoxaban)

N=
24 456

N =8 281

n= 5 396

n= 2 539

N =8 240

Age (ys)

5717

57 16

55 16

56 16

> 75 ys

N = 1 283

N= 768

N=259

N = 1 004

15%

14%

10%

13%

Cl Creat
50
ml/mn

N= 664

N= 327

N= 167

N= 541

8%

6%

5%

6,6%

exclusion

Cl < 30 ml/min

Cl < 25 ml/min

Cl < 30 ml/min

Cl < 30 ml/min

N 3 700

n= 3 314, > 75 ans

- 45%

- 61%

Geldhof V,Thrombosis Journal 2014, 12:21

Cancer et AODs: tout reste faire

Van Es et al. Blood 2014

Rivaroxaban et insuffisance rnale

HAS 2014
Chez les patients atteints d'insuffisance rnale svre
(clairance de la cratinine de 15 29 ml/min), XARELTO
doit tre utilis avec prudence.
L'utilisation n'est pas recommande chez les patients
dont la clairance de la cratinine est < 15 ml/min.
Aucun ajustement posologique n'est ncessaire chez les
patients atteints d'insuffisance rnale lgre (clairance
de la cratinine de 50 80 ml/min) ou modre
(clairance de la cratinine de 30 49 ml/min).

Lantidote
Pas encore dantidote spcifique mais
vie courte : 8-13 heures
Si hmorragie non majeure :
Suspendre le traitement
Si hmorragie majeure: hospitalisation
place des complexes prothrombiniques
Facteur VII a recombinant humain
Andexanet ( en cours phase III)
REEVALUER LE BENEFICE / RISQUE DE LA REPRISE (OU CONTINUATION) du
TRAITEMENT ANTICOAGULANT

Patient trait pour 1re TVP ( ou EP)

( J0)
Pas de problme si
TVP poplite
TVP ilio fmorale
EP
RIVAROXABAN 2 x 15/p.j
puis 1 x 20 /p.j au 21 me jour
Dure : bien dfinir les reco
actuelles
Contre-Indications
Surveillance
Dure du traitement

Traitement des TVP symptomatiques la phase aigu

HAS DECEMBRE 2014

XARELTO 10 mg
Prvention des vnements thromboemboliques veineux (ETEV) chez les patients
adultes bnficiant dune intervention chirurgicale programme de la hanche ou du
genou (prothse totale de hanche ou du genou).
XARELTO 15 mg et XARELTO 20 mg
Prvention des accidents vasculaires crbraux (AVC) et des embolies systmiques
chez les patients adultes atteints de fibrillation atriale non valvulaire et prsentant un
ou plusieurs facteur(s) de risque, tels que :
-insuffisance cardiaque congestive, hypertension artrielle, ge 75 ans,
diabte, antcdent dAVC ou daccident ischmique transitoire.
Traitement des thromboses veineuses profondes (TVP) et des embolies pulmonaires
(EP), et prvention des rcidives sous forme de TVP et dEP chez ladulte

HAS / DECEMBRE 2014/

RIVAROXABAN
En traitement et prvention des
rcidives des thromboses veineuses
profondes et des embolies
pulmonaires =
SMR Important
Place dans la stratgie thrapeutique
= Traitement de 1re intention

Patient trait pour 1ere TVP (J0)

Que faire si TVP surale ?

Tenir compte du contexte de TVP secondaire ou non?

Extension du thrombus / nombre
Absence de reco/ AOD actuellement

Combien de temps : 3,6, 12 mois ou

plus?
La dure du traitement doit tre dfinie au cas par cas
aprs valuation du bnfice / risque de saignement.
Une dure de traitement courte (au moins 3 mois) doit
se fonder sur la prsence de facteurs de risques,
transitoires (par exemple, chirurgie rcente,
traumatisme, immobilisation)
Des dures plus longues doivent tre envisages en
prsence de
facteurs de risques permanents ou d'une TVP ou d'une EP
idiopathique.

Recommandations TVP
?
ARBRE
DECISIONNEL

Signes qui doivent faire craindre un surdosage en

traitement anticoagulant ?

-la survenue de selles noires (melaena)

des vomissements sanglants (hmatmse)
des hmatomes survenant spontanment au niveau de
la peau (sans traumatisme)
-des saignements inhabituels au niveau des gencives
une fatigue inhabituelle associe une acclration de
la frquence cardiaque (anmie)
une pleur importante (anmie)

Dfinition dun antidote

Un antidote est un mdicament dont l'action spcifique
a pu tre tablie chez l'animal et chez l'homme, capable
soit de modifier la cintique du toxique, soit d'en
diminuer les effets au niveau de rcepteurs ou de cibles
spcifiques, et dont l'utilisation amliore le
pronostic vital ou fonctionnel de l'intoxication
[Baud F 1992].

Approach to long-term and extended treatment of VTE

(after acute treatment through 3 to 6 months after
diagnosis)
Patient with PE or DVT*
stable on acute phase
treatment
Etiology of VTE

Transient risk factor

Unprovoked VTE

Malignancy

Treat with VKA or

approved NOAC

Treat with VKA or

approved NOAC

Treat with
LMWH

Discontinue treatment
after 3 months

Consider extended treatment

(>6 months)

Consider extended treatment

(>6 months)

Bleeding risk?

VTE recurrence risk

Low to
moderate

Continue treatment
indefinitely with VKA or
approved NOAC

* Upper or lower
extremity

Consider discontinuing
treatment in women at low
risk of VTE recurrence or if
strong patient preference to
discontinue

High

Discontinue
treatment after 3 to
6 months

High VTE
recurrence risk

Low VTE recurrence risk

or high bleeding risk

Continue LWMH or
switch to approved
NOAC or a VKA

Discontinue AC or
continue LMWH, or
switch to approved
NOAC or VKA

LMWH, low molecular weight heparin; NOAC, novel oral anticoagulant; VKA, vitamin K
antagonist.
Wells et al. JAMA. 2014;311:717-28

Pour faire le bon choix, vous

navez qu
- Ne pas ignorer les atouts des AOD dmontrssur des
dizaines de milliers de patients et avec un recul dans la
vraie vie
- Ne pas brandir le fait que les anticoagulants sont des
mdicaments dangereux risque hmorragique (corollaire
naturel cela est une lapalissade voire un plonasme)
- Ne pas suggrer que les sujets gs sont quand mme
mieux traits par les AVK (sous-utilisation chez les
patients risque, les registres et les tudes de sousgroupe montrant le contraire)
-Ne pas confondre prcautions demploi avec proscriptions
demploi
- Ne pas faire de msusage en respectant les indications,
les doses, les contre-indications, les mises en garde et les
prcautions demploi qui sont spcifiques chaque
mdicament

Demi-vies AVK / AOD

DCI

Nom
commercial

Demi-vie (h)

Persistance de leffet
anticoagulant aprs
interruption

Acnocoumarol

Sintrom

2 4 jours

Acnocoumarol

Minisintrom

8 11h00

2 4 jours

Fluindione

Previscan

31

3 4 jours

Warfarine

Coumadine

35-45

4 jours

Rivaroxaban

Xarelto

5-13
(5-9 chez le sujet jeune
11-13 chez le sujet g)

Dabigatran

Pradaxa

Apixaban

Eliquis

13 18
en fonction ClCr
12-15

Score HAS-BLED

HTA = PAS > 160 mmHg

IR = Crat 200 mol/l.

Score HASBLED

Hmorragies
100 patients/
an

1,13

1,02

1,88

3,74

8,70

12,5