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COLESTEROL
HEPATICO
INTRODUCCION
• La llamada Reserva hepática de
colesterol puede “salir” como VLDL
colesterol o llamado el colesterol
malo o peligroso para el organismo.
• Puede salir de otra manera : Como
Colesterol libre secretado en las sales
biliares.
• La tercera manera de “egresar ” desde
el tejido hepático es convertido en
ácidos y sales biliares.
INTRODUCCION
• El colesterol termina siendo el esterol
principal de los tejidos animales.
• Recordar que los esteroles de origen vegetal
como los que se usan para fabricar las
margarinas “compiten” con los de origen
animal ( impiden su absorción en la luz
intestinal)
• Por esta razón se usa margarina vegetal
para el tratamiento médico de
hipercolesterolemias.
INTRODUCCION
• La mayor parte del colesterol que circula
en el plasma se encuentra en forma
esterificada.
• Esto hace que el colesterol sea aun más
hidrofóbico en comparación con el
colesterol libre.
• La hidrofobicidad es la causa de que el
colesterol y sus respectivos ésteres deban
transportarse unidos a una proteína
( partículas lipoproteínicas)
SINTESIS DEL
COLESTEROL
• La mayor parte de síntesis del colesterol está a
cargo de HIGADO, INTESTINO, CORTEZA
SUPRARRENAL y TEJIDOS ENCARGADOS DE
LA REPRODUCCIÓN como placenta, ovarios y
testículos.
• El acetato es la fuente de carbonos para
“armar” las moléculas de colesterol y el NADPH
aporta los equivalentes reductores
SINTESIS DEL
COLESTEROL
• La síntesis de colesterol se produce en el citoplasma y
participan enzimas tanto del citosol como del
retículo endoplásmico.
• La síntesis se inicia en el momento en que se genera la
hidrólisis del enlace tioestérico de alta energía de
la ACETILCOENZIMA A y del enlace fosfato terminal del
ATP.
• PRIMER PASO : SINTESIS DE LA 3 HIDROXI 3
METILGLUTARIL COENZIMA A
VIA DE LA
HMG - CoA
reductasa
SINTESIS DE LA 3 HIDROXI 3
METILGLUTARIL COENZIMA A ( HMG –
CoA )
• Las dos primeras reacciones en la vía sintética
del colesterol son semejantes a las que ocurren
en la vía que produce los cuerpos cetónicos.
• Tienen como consecuencia producción de 3-
hidroxi-3-metilglutaril-CoA.
• Primero se condensan dos moléculas de
acetil –CoA para formar acetoacetil-CoA.
• Luego se añade otra molécula de acetil-CoA lo
que genera HMG-CoA compuesto de 6
carbonos.
SINTESIS DE ÁCIDO
MEVALÓNICO(mevalonato)
• La siguiente etapa que es la reducción de la
HMG-CoA es catalizada por la reductasa de
HMG-CoA y es la etapa limitante del ritmo en la
síntesis del colesterol.
• Ocurre en el CITISOL: emplea dos moléculas de
NADPH como agente reductor y libera CoA lo
que vuelve irreversible la reacción.
• La reductasa de HMG-CoA es una proteína
intrinsica del RE.
VIA DE LA
HMG - CoA
reductasa
SÍNTESIS DEL COLESTEROL
• El ácido mevalónico se convierte en 5-
pirofosfomevalonato en dos etapas cada
una de las cuales se transfiere un grupo
fosfato derivado del ATP.
• Se forma una unidad isopreno de cinco
carbonos:isopentil-pirofosfomevalonato.
• La reacción requiere ATP.
• El IPP se isomeriza hasta 3,3-
dimetilalilpirofosfato(DPP).
SINTESIS DEL COLESTEROL
• Se condensan IPP y DPP para formar el
compuesto de 10 carbonos pirofosfato de
geranilo(GPP).
• Se condensa una segundo molécula de IPP con
la de GPP para formar farmesil-pirofosfato(FPP)
de 15 carbonos.
• Se combinan dos moléculas de pirofosfato de
farmesilo lo que libera pirofosfato y se reducen
para formar el compuesto de 30 carbonos
llamado escualeno.
VIA DE LA
HMG - CoA
reductasa
SÍNTESIS DEL COLESTEROL
• El escualeno se convierte en el lanosterol
por una sucesión de reacciones que usan
oxígeno molecular y NADPH. La hidroxilación
del escualeno produce lanosterol..
• L a conversión del lanosterol en colesterol es
un proceso de muchas etapas que tiene como
resultado acortamiento de la cadena de
carbonos desde 30 hasta 27 con remoción de
dos grupos metilo en C4 ……..
REGULACIÓN DE LA SÍNTESIS
DEL COLESTEROL
• L a reductasa de HMG-CoA enzima limitante
del ritmo, es el punto de control principal de la
biosíntesis del colesterol y se encuentra
sometida a control metabólico de diversas
clases.
• 1.Regulación de la expresión genética
dependiente del esterol: La regulación del gen
de la reductasa de HMG-CoA se encuentra bajo
el control de un factor de transcripción (proteína
fijadora del elemento regulador del
esterol(SREBP).
REGULACIÓN DE LA SÍNTESIS
DEL COLESTEROL
• Este fija al DNA en el elemento regulador del esterol(SRE),
localizado aguas arriba sobre el gen de la redustasa.
• Cuando se fija el SREBP(proteina fijadora del elemento regulador
del esterol), se incrementa la expresión del gen de la reductasa.
• Cuando las concentraciones de colesterol son bajas ocurre
activación de la SREBP lo que dá como resultado aumento de la
cantidad de reductasa de HMG-CoA y de la síntesis del
colesterol.
• A la inversa las concentraciones elevadas del colesterol impiden
la activación del factor de transcripición. .
REGULACIÓN DE LA SÍNTESIS
DE COLESTEROL
• 2.Fosforilación y desfosforilación
independientes del esterol : La actividad
de reductasa de HMG-CoA se encuentra
bajo el control de una cinasa de proteínas
y una fosfatasa de fosfoproteínas.
• La forma fosforilada de la enzima es
inactiva en tanto que la desfosforilada es
activa.
REGULACIÓN DE LA SÍNTESIS DEL
COLESTEROL
• 3.Regulación hormonal : La cantidad de la
reductasa de HMG-CoA está bajo control
hormonal.
• El aumento de la concentración de
insulina favorece la regulación creciente
de la expresión del gen de la reductasa de
HMG-CoA.
• El glucagon tiene el efecto opuesto.
REGULACIÓN DE LA SÍNTESIS DEL
COLESTEROL
• Inhibición por fármacos: Las estatinas
(simvastatina,lovastatinay mevastatina) son
análogos de la HMG-CoA e inhibidores
competitivos de la reductasa de HMG-
CoA.
• Se usan para disminuir las concentraciones
plasmáticas de colesterol en los pacientes
que experimentan hipercolesterolemia.
DEGRADACIÓN DEL
COLESTEROL
• En el hombre no se puede metabolizar la
estructura anular del colesterol hasta CO2 y H2O.
• El núcleo intacto de esterol se elimina del cuerpo
cuando se convierte en ácidos y sales biliares
que se eliminan por las heces.
• Y al secretarse colesterol en la bilis (que lo
transporta al intestino para su eliminación).
DEGRADACIÓN DEL
COLESTEROL
• Parte del colesterol del intestino es modificado
por las bacterias antes de su excreción.
• Los compuestos primarios que se elaboran son
los isómeros coprostanol y colestanol, que son
derivados reducidos del colesterol.
• En conjunto con éste los dos compuestos
mencionados constituyen la mayor parte de los
esteroides fecales neutros.
SALES Y ACIDOS BILIARES
• La bilis es una mezcla acuosa de
compuestos orgánicos e inorgánicos.
• La fosfatidilcolina y las sales biliares son
cuantitativamente los componentes
orgánicos más importantes de la bilis.
• Esta puede pasar por el colédoco
directamente desde el hígado (lugar de
síntesis) hasta el duodeno o almacenarse
en la vesícula biliar cuando no se usa.
SALES Y ÁCIDOS BILIARES
• A.Estructura de los ácidos biliares:
Contienen 24 carbonos con dos o tres
grupos hidroxilo.
• El grupo carboxilo tiene una pK de cerca
de 6 por eso no se ioniza por completo a
un pH fisiológico(por eso se llama ácido
biliar)
• Los ácidos biliares son anfipáticos porque
los grupo hidroxilo tienen orientación alfa.
SALES Y ÁCIDOS BILIARES
• A diferencia de los grupo metilo que son beta.
• Por este motivo las moléculas tienen una cara
polar y una apolar .
• Pueden actuar en el intestino como agentes
emulsionantes.
• Los cuales ayudan a preparar al triacilglicerol y
otros lípidos complejos de la dieta para la
degradación por la enzimas digestivas
pancreáticas.
SALES Y ÁCIDOS BILIARES
• B. Síntesis de ácidos biliares: Se sintetizan en el
hígado por una vía de etapas múltiples en la que
participan diversos organelos en la cual se
insertan grupos hidroxilo en posiciones
específicas sobre la estructura esteroide.
• Se reduce el doble enlace del anillo B del
colesterol y se acorta la cadena de hidrocarburo
en tres carbonos con introducción de un grupo
hidroxilo al final de la cadena.
SALES Y ÁCIDOS BILIARES
• Los compuestos más frecuentes, ácido cólico
(triol) y ácido quenodesoxicólico (un diol) se
denominan ácidos biliares primarios.
• C. Síntesis de sales biliares: Antes que los
ácidos biliares dejen el hígado, se conjugan con
una molécula de glicina o taurina con un enlace
amídico entre el grupo carboxilo del ácido biliar
y el grupo amino del compuesto añadido.
• Estos nuevos compuestos llamados sales
biliares son ácido glucocólico,
quenodesoxicólico, taurocólico y
tauroquenodesoxicólico.
SALES Y ÁCIDOS BILIARES
• Las sales biliares son detergentes más
eficaces que los ácidos biliares gracias a
su naturaleza anfipática intensificada.
• Por eso sólo se encuentran en la bilis las
formas conjugadas, es decir las sales
biliares.
SALES Y ÁCIDOS BILIARES
• D. Acción de la flora intestinal sobre las
sales biliares: En el intestino, las bacterias
pueden retirar la glicina y la taurina así
como el grupo hidroxilo del núcleo
esteroide, con producción de ácidos
biliares secundarios desoxicólico y
litocólico.
SALES Y ACIDOS BILIARES
• E.Circulación enterohepática: Las sales biliares
que se secretan al intestino se reabsorben y
reutilizan con eficiencia.
• La mezcla de ácidos y sales biliares primarios y
secundarios se absorben sobre todo en el íleon.
• Estos compuestos son transportados de manera
activa desde las células de la mucosa intestinal
hacia la sangre portal, de donde son retiradas
eficientemente por las células parenquimatosas
del hígado.
SALES Y ÁCIDOS BILIARES
• Cada día se excretan entre 15 y 30 g de
sales biliares desde el hígado hacia el
duodeno.
• Sólo se pierde cerca de 0.5 g diarios en el
excremento.
• En el hígado se sintetizan cerca de 0.5g al
día a partir del colesterol para reemplazar
los ácidos biliares perdidos.
SALES Y ACIDOS BILIARES
• F. Deficiencia de sales biliares: colelitiasis:El
paso del colesterol desde el hígado hacia la bilis
debe acompañarse de secreción simultánea de
fosfolípidos y sales biliares.
• Si se trastorna este proceso doble y entra más
colesterol en la bilis que el que pueden solubilizar
las sales biliares y la lecitina presentes el
colesterol puede precipitarse en la vesícula.
• Esto puede generar la enfermedad por cálculos
biliares de colesterol denominada colelitiasis..
SALES Y ÁCIDOS BILIARES
• Este trastorno se debe a disminución de ácidos
biliares en la bilis que puede ser resultado de :
1. malabsorción franca por el intestino como en
la enfermedad ileal grave; 2.Obstrucción de las
vías biliares con interrupción de circulación
enterohepática; 3. disfunción hepática grave; 4.
supresión de retroalimentación excesiva de la
síntesis de ácidos biliares como resultado de la
recirculación acelerada de los ácidos biliares.
• La colelitiasis también puede ser resultado de
incremento de la excreción biliar de colesterol
cuando se usan fibratos como el Gengibrocil
para reducir las concentraciones sanguíneas de
triacilglicerol.
• En pacientes que no pueden someterse a
cirugía, la administración de ácido
quenodesoxicólico se dá para complementar la
provisión corporal de ácidos biliares dando por
resultado la disolución gradual de los cálculos.
LIPOPROTEÍNAS PLASMÁTICAS