LAS MUTACIONES

Mutaciones Genticas

Mal apareamiento

Repeticin

Supresin

Supresin

Muchas Mutaciones Conducen al

Cncer
Clula
Normal
Primera
Mutacin
Segunda
Mutacin
Tercera
Mutacin
Cuarta o
Posterior
Mutacin

Clulas Malignas

Los Genes en las Noticias

Genes Ligados a Enfermedades

Genes marcadores
de cncer

Gen del cncer

Qu es el Genoma Humano?

Clula humana

Ncleo

Cromosomas

Herencia del cncer

Clulas
cancerosas
Familia con cncer

Genom
a de
cncer
Mutaciones
genticas

CAUSAS DE LAS MUTACIONES

Las mutaciones pueden resultar de errores
en la duplicacin del ADN, errores en la
separacin de los cromosomas durante la
meiosis o por la falta del huso acromtico,
etc. Pero tambin son ocasionadas por el
uso de mutgenos como:
Fsicos.- Como los rayos X, los rayos y
otras radiaciones de alta energa. Tambin
la radiacin ultravioleta que forma dmeros
entre pirimidinas.

CAUSAS DE LAS MUTACIONES

Qumicos.- Los anlogos de las bases
nitrogenadas. El cido nitroso (HNO2), porque
desamina ciertas bases nitrogenadas. Los
alcaloides como la cafena, la nicotina, etc. El
gas mostaza, el agua oxigenada (H2O2), el
ciclamato, etc.
Biolgicos.- Como los virus.
Espontneamente el ADN puede perder
purinas al romperse algunos de sus enlaces, o
la citocina puede desaminarse y formar
uracilo.

CAUSAS DE LAS MUTACIONES

ELEMENTOS TRANSPONIBLES o
TRANSPOSONES

Secuencias mviles de ADN

capaces de saltar o de moverse
a otras posiciones dentro del
genoma.
Producen
mutaciones (al insertarse dentro de
un gen)
roturas cromosmicas

CLASIFICACION DE LAS
MUTACIONES
Segn el efecto en la secuencia del
gen:
Mutaciones puntuales
Inserciones
Deleciones
Translocaciones
Segn su impacto en la secuencia
proteica:
Mutacin de cambio de lectura.
Mutacin sin sentido.
Mutacin neutral.
Mutacin silenciosa.

CLASIFICACION DE LAS
MUTACIONES
Segn su efecto en la funcin:
Mutaciones de perdida de funcin
Mutaciones de ganancia de funcin
Mutaciones negativas dominantes.
Mutaciones letales.
Mutaciones reversas o reversiones.
Segn su impacto en la adaptacion:
Mutacin
perjudicial
mutacin
deleterea.
Mutacin
beneficiosa
mutacin
ventajosa.
Mutacin neutral

CLASIFICACION DE LAS
MUTACIONES
Segn el mecanismo que ha provocado el
cambio en el material gentico, se suele
hablar de dos tipos de mutaciones:
Mutaciones gnicas (o de punto): Son las
mutaciones que ocurren al alterar la secuencia
de nucletidos del ADN.
Mutaciones cromosmicas: Son las mutaciones
que afectan el nmero de cromosomas o el
nmero o la disposicin de los genes en un
cromosoma.
Hay una tendencia actual a considerar como
mutaciones en sentido estricto solamente las
gnicas, mientras que el otro tipo entrara en
el trmino de aberraciones cromosmicas.

MUTACIONES GNICAS
Cuando se altera la secuencia de ADN
de un gen y la nueva secuencia de
nucletidos
se
transmite
a
la
descendencia. El cambio puede deberse
a la sustitucin de uno o de unos pocos
de nucletidos por otros, o bien, a la
adicin o prdida de uno o varios
nucletidos.

SNPs: Variantes Genticos Que

Ocurren Frecuentemente

La mayora de la poblacin
Por lo menos un 1 % de la poblacin
GaC

Sitio SNP
Secuencia
comn

Secuencia
variante

Protena funcional

Protena funcional

Las sustituciones de nucletidos pueden

ser:

Transiciones.- Son sustituciones de una

purina por otra purina (A, G) de una
pirimidina por otra pirimidina (C, T)
Transversiones.- Son sustituciones de
una purina por una pirimidina o
viceversa (C T ya sea por A G
viceversa)

Las sustituciones en la secuencia de

nucletidos de un gen estructural pueden dar
origen a cambios en la secuencia de
aminocidos del polipptido codificado por el
gen.
Este tipo de mutacin ocasiona la sustitucin
de un aminocido por otro distinto y se
denomina mutaciones errneas; cuando un
triplete que codifica un aminocido se
convierte en un triplete terminal, las
mutaciones se denominan sin sentido.
La adicin o perdida de un nmero de pares de
nucletidos distinto a tres o a un mltiplo de
tres se denomina mutacin de pauta de

SEGN LA CONSECUENCIA EN EL FENOTIPO

a)- mutacin silenciosa: el nuevo triplete codifica
el mismo aminocido. Existe una mutacion, pero no
se manifiesta en el fenotipo.
b)- mutacin neutra: el nuevo triplete codifica un
aminocido distinto al original pero con igual
funcion. El cambio en el ADN no se manifiesta en el
fenotipo.
c)- cambio de sentido: el nuevo triplete codifica un
aminocido diferente con distinta funcin al
original. Aqu se obtiene un fenotipo mutante.
d)- mutacin sin sentido: Cuando se origina un
triplete de terminacin. La ubicacin del triplete
mutado determinar el largo del polipptido. Aqu
se obtiene un fenotipo mutante.

ADN
Normal

Mutacin de
aminocido

Insercin de cambio en
marco de lectura

Supresin de cambio
en marco de lectura

Mutacin terminadora

ARNm

CDIGO GENTICO

Mutaciones hereditarias:
Dominante o recesiva?
Mutaciones recesivas llevan a un producto
gnico con funcin reducida o con prdida
de funcin.
- Para la mayora de los genes, es suficiente el
producto de uno de los alelos (la mitad) para que
se lleve a cabo la funcin normal. Por eso es que
la mayora de los errores innatos del metabolismo
son recesivos.
Mutaciones dominantes llevan a un
producto gnico con ganancia de funcin.
- La ganancia de funcin causa fenotipos
dominantes
porque la presencia del producto normal no
La adquisicin de una nueva funcin es un evento
previene
raro en
que el producto
mutado se comporte
enfermedades hereditarias, pero muy comn en

EJEMPLOS DE
MUTACIONES GNICAS
Albinismo
Anemia falciforme.- Este tipo de anemia sufre
un cambio en un solo nucletido que altera un
aminocido de la Hemoglobina, produciendo
una modificacin en la forma de esta, que
cambia la forma de los glbulos rojos, y genera
esta enfermedad.

Sindrome de Marfan

Es
una
enfermedad
hereditaria
autosmica
dominante,
del
tejido
conectivo, que afecta a
distintas
estructuras:
esqueleto, pulmones, ojos,
corazn y vasos sanguneos.
Se
caracteriza
por
un
aumento
inusual
de
la
longitud de los miembros.
Afectara a una de cada
10.000
personas
y,
a
diferencia de otros problemas
genticos,
no
afecta
negativamente
a
la
inteligencia.
Esta enfermedad se asocia al
gen FBN1 del cromosoma 15.

Albinismo

Anemia
falciforme:
Hemoglobina
HbA se transforma
en HbS
La mutacin es un
cambio del segundo
nucletido en el
codn 6 en la
subunidad beta

Adenina por
Timina
cido glutmico
por valina
HbS
Seleccin Natural
Ventaja

MUTACIONES CROMOSOMICAS

CARIOTIPO HUMANO

IDEOGRAMA HUMANO

 NMERO BSICO: (X) nmero de

cromosomas que constituyen una
dotacin bsica de cromosomas (numero
monoploide).
NMERO GAMTICO (n): nmero de
cromosomas presentes en las gametas.
NMERO SOMTICO (2n): nmero de
cromosomas presentes en las clulas
somticas.

En los animales y en muchas

especies vegetales el nmero bsico
(x) y el nmero gamtico (n)
coinciden, existen situaciones en
donde esto no es as.
Ej. genoma de 8 cromosomas:
individuos diploides
2n = 2x = 16 (AA)
Cada homologo se aparea entre si
formando bivalentes, favoreciendo la
formacin de gametas equilibradas.
n = x = 8 (A)

MUTACIONES CROMOSMICAS:
ALTERACIONES NUMRICAS

Son alteraciones que afectan el

nmero de cromosomas, afectando
a uno o mas cromosomas enteros.
Ocurren tanto espontneamente, o
se pueden inducir en laboratorio con
agente mutagenos especficos.

Los cambios en el numero somtico pueden

abarcar a todos o a algunos de los
cromosomas que constituyen el genoma.
Existen 2 tipos de mutaciones numricas,
segn la cantidad de cromosomas
implicados:

Cambios que afectan a nivel del

juego completo de cromosomas:
EUPLOIDES
Cambios que afectan parcialmente
a una serie cromosomica:
ANEUPLOIDES

EUPLOIDES
Organismos con nmero variable de juegos
cromosmicos haploides completos [n + ploide]

Autopoliploide: juegos de cromosomas

provenientes de la misma especie.
Pueden ser: autotriploide,
autotetraploide, autopentaploide, nploide segn que sus clulas somticas
tengan 3, 4, 5 N juegos idnticos de
cromosomas. Sus nmeros cromosmicos
sern , por tanto 3x, 4x, 5x, Nx, siendo x el
nmero bsico antes definido.
(papa 2n=4x, trbol, remolacha,etc.)

Formacion de un Autotetraploide

Alopoliploide: cromosomas de especies

distintas
(frutilla 2n=8x, trigo 2n=6x,trigo candeal
2n=4x, etc.)

Anfidiploid

Alopoliploid
e,
evolucin
del trigo del
pan

Alotetraploides
Individuos que poseen cuatro juegos
de cromosomas no homlogos (4n).
Por lo general son frtiles, se forman
al unirse dos gametos diplodes de
dos especies diferentes.

Trigo (Triticum
aestivum) 6n=42
(AABBDD). Origen:
2 sets de 3
genomas
ancestrales. En
meiosis aparean
homlogos del
mismo genoma
ancestral

Triticale; este cereal es un hbrido

alotetraploide de trigo (Triticum aestivum) y
centeno (Secale cereale).

A. Espiga de trigo panadero (Triticum aestivum);

B. Espiga de centeno (Secale cereale);
C. Triticale (Triticale).

Consecuencias:
Aumento del tamao celular
(hiperploidas), en algunos casos
mayor rendimiento
Cambios metablicos
Mayor variabilidad
Menor fertilidad (ploidas impares
peor que pares)
Menos respuesta a agentes
mutagnicos

Constitucin cromosmica en diploide con tres

cromosomas (A,B,C) en el juego bsico

Ploidas son mas toleradas en vegetales

que en animales
Mecanismos cromosmicos de
determinacin de sexos son ms
comnes en animales
Plantas pueden mantenerse y
reproducirse vegetativamente
evitando problemas meiticos
antes de duplicacin
cromosmica (anfidiploides)
Plantas tendran ms
oportunidades de hibridacin
interespecfica

b)

Constitucin cromosmica en diploide con tres

cromosomas (A,B,C) en el juego bsico

NO DISYUNCION CROMOSOMICA EN LA MEIOSIS

NO DISYUNCION CROMOSOMICA EN LA MEIOSIS

92

92

Meiosis I
44

48

46

46

Meiosis II

24

24

22

No separacion meiosis I
No separacion meiosis II

22

24

22

23

23

Tipo y nmero de clulas

aneuploides resultantes
dependen del momento en el que
suceda la no disyuncion
(separacin)
Las monosomas de autosomas =
no viables

Por efecto de no disyuncin materna, el huevo tiene 24

cromosomas y el espermatozoide 23, lo que hace un cigoto con

Trisoma 13
- fenotipo

Aneuploida

Tufan y col., 2005

Algunas aneuploidas viables de

cromosomas autosmicos
ms de 75 enfermedades debidas a
alteraciones en los autosomas.
Algunas trisomas para cromosomas
enteros, otras para brazos (p q), otras
en mosaico.
Monosomas 4p (W-H), 5p (cri du chat),
7p, 8q, 9p entre otros
Trisomas 1q, 2q, 3q, 4p, 4q, 5p, 8p, 9p
Tetrasomas 9p, 18p, 12p

Trisoma 21 - Sndrome de
Down
Lejeune y col (1959) inician
citogentica mdica con el hallazgo
de 47 cromosomas en estos
afectados
Incidencia 1/800 en nacidos vivos,
variabilidad depende de edad
materna. En madres <20 aos:
1/2000; madres >40 aos 1/40

Desorden que resulta en retardo

mental, facies caracterstica
(epicanto), hipotona, edema
cuello, problemas cardiacos,
estatura pequea, microcefalia,
pliegue palmar transverso,
hipotona muscular.

Resulta por trisoma libre (en

95% casos derivado
materno), translocacin (4.8%
casos) o mosaicismo (2.7%
casos)
t(14;21) es la t ms comn,
de novo (50% casos padres
con cariotipo normal).
En 50% madre con 45
cromosomas, t (14;21)
t(21;22) la siguiente ms
comn.
A veces mosaicismo. No
disyuncin en embrin

45,X (Sndrome de
Turner)

Resulta de la ausencia total o parcial de un segundo

cromosoma sexual
Caractersticas: talla baja, dficit cognitivo, disgenesia gonadal,
infertilidad, displasia pabellones auriculares, micrognatia,
cuello alado (higroma coli), implantacin baja cabello,
problemas cardiovasculares (aorta), cubitus valgus,
alteraciones renales.
Incidencia: 1/2000-3000 recin nacidas.
Frecuencia de concepciones 45,X es mucho mayor y es muy
comn en abortos espontneos del primer trimestre (99% de
45,X son abortados espontneamente (??)
Cariotipo: 45,X/46,XY
1.5/10,000 cuadro muy variable.
Fenotipo femenino con signos de virilizacin.

Sndrome
de Turner
(X0)

A- muestra ngulo de brazos

B- implantacin baja del

ALTERACIONES EN LOS AUTOSOMAS

SNDROM
E

TIPO DE
MUTACIN

Caractersticas y sntomas de la mutacin

Sndrome
Deficiencia mental, ojos oblicuos, piel rugosa,
Trisoma 21 cara plana y amplia, crecimiento retardado.
de Down

Sndrome
Trisoma 18
de Edwars

Anomalas en la forma de la cabeza, boca

pequea, mentn huido, orejas deformadas,
lesiones cardiacas, membrana interdigital en
los pies, deficiencia mental, retraso del
crecimiento, hipertensin.

Sndrome Trisoma 13
Labio leporino, lesiones cardiacas, polidactilia.
de Patau
15

ALTERACIONES EN LOS CROMOSOMAS SEXUALES

Sndrome
de
Klinefelter

44
Hombres con escaso desarrollo de las gnadas,
autosomas aspecto eunocoide, deficiencia mental, ausencia
+ XXY
de espermatognesis.

44
Hombres con elevada estatura, personalidad
Sndrome
autosomas infantil, deficiencia mental, tendencia a la
del duplo Y
+ XYY
agresividad y al comportamiento antisocial.

Sndrome
de Turner

44
Mujeres con aspecto hombruno, retraso en el
autosomas
crecimiento, atrofia de ovarios, enanismo.
+X

Sndrome
de Triple X

44
Mujeres con escaso desarrollo de las mamas,
autosomas
genitales externos infantiles.
+ XXX

MUTACIONES CROMOSOMICAS
CAMBIOS ESTRUCTURALES

Los cambios estructurales son provocados

por roturas cromosomicas que luego puede
producirse:
1- reunin de las partes siguiendo el orden
genico original.
2- reunin de las partes no restitutiva, dando
origen a nuevos ordenamientos de los
genes, causando:

DELECIONES , DUPLICACIONES ,
INVERSIONES, TRASLOCACIONES.

Estas mutaciones se pueden agrupar

en dos tipos:
a) Las que suponen perdida
duplicacin de segmentos
Delecin
Duplicacin

b) Las que suponen variaciones en la

distribucin de los segmentos
Inversiones
Translocaciones
Insercin

Las translocaciones y las inversiones

acostumbran a afectar poco al portador, ya
que no vara el nmero de genes. Pueden
provocar alteraciones cuando un gen se
separa de las regiones que controlan su
expresin o si se acerca a otras regiones
reguladoras que no le corresponden.
Las delecciones y las duplicaciones pueden
tener consecuencias graves, ya que no es
suficiente poseer todos los genes propios de la
especie, sin que se han de encontrar en el
nmero adecuado para que no se produzcan
desequilibrios.

SINDROME CRI DU CHAT:

DELECIN DEL CROMOSOMA 5

 DELECION: cuando se pierde un

fragmento.
a b c
d e f
a c d e f
DUPLICACION
a b c

d e f

a bb c d e

f
INVERSION: el fragmento roto gira 180
antes de unirse nuevamente.
a b c
d e f

 TRANSLOCACIONES: se
intercambian fragmentos de 2
cromosomas no homlogos.

a bc
j k

d e f

g h i
f

j k

a b c

g h

i e

Leucemia mieloide crnica

Causa: Translocacin de Genes BcrAbl

9

9
(q+)

Ph
22
bcr

(22q)
bcr-abl

abl
Protena de
fusin con
actividad
tirosina
quinasa

Clulas con nmero constante de

cromosomas dependiendo de la
2n= 46 en Homo sapiens
especie.
2n= 8 en Drosophila melanogaster
2n= 78 en perro
2n= 40 en ratn
2n=48 en Pan troglodytes (chimpanz)
2n= 12 en Vicia faba
Nmero cromosomas es constante en divisiones celulares sucesivas
(mitosis).
En meiosis, las divisiones dan la mitad de cromosomas (gametos)
Si hay fallas en estos procesos, se producen aberraciones.
Las fallas constituyen causas importantes de prdidas
reproductivas y problemas que incluyen el cncer

Pero, tambin se dan como grandes

cambios cromosmicos que se detectan a
nivel microscpico (megabases)
A este nivel se consideran mutaciones
cromosmicas:
-cambios en el NUMERO de
cromosomas o en sets completos de
cromosomas
-cambios en la ESTRUCTURA del
Esto puede
afectar el nmero de genes, posicin de genes
cromosoma
Correlacin entre sndromes clnicos dismorfolgicos y
alteraciones cromosmicas

Alteraciones en el nmero: humano

-Variaciones en la ploida: euploida, mltiplo del nmero haploide
Ej n= 23 haploide
2n= 46 diploide
3n= 69 triploide
4n= 92 tetraploide
5n=115 pentaploide .......

Poliploida es cuando el nmero de cromosomas es mltiplo

exacto del nmero haploide. Ej: 92,XXYY
Generalmente producida por falla divisin de gametos, o
fertilizacin de un vulo por dos espermatozoides.
Fetos triploides son abortados (ej: 69,XXY)

Anomalas numricas

Triploid
a
69;XXY

-Se llama aneuploida cuando el nmero de

cromosomas no es mltiplo exacto del nmero
haploide. Variacin en slo uno o algunos cromosomas
Ej: 47,XX,+21

45,X 47,XXY

Habitualmente por no disyuncin de cromtides

hermanas o retraso (lagging) de un cromosoma al
polo opuesto de la clula en anafase
Puede originarse en la meiosis (resultados diferentes
si se produce en meiosis I meiosis II) mitosis

Arabidopsis thaliana

W
T

Mutante

mutierte Fruchtkrper

Drosophila melanogaster

Genes, virus y cncer

Hay varias evidencias que han relacionado durante mucho tiempo el desarrollo del cncer con cambios en el material
gentico. Primero, una vez que una clula se ha transformado en cancerosa, todas las clulas hijas son cancerosas; en otras
palabras, el cncer es una propiedad heredada de las clulas. Segundo, anormalidades cromosmicas, como deleciones y
translocaciones, son frecuentemente visibles en las clulas cancerosas. Tercero, la mayora de los carcingenos (agentes que
se sabe que causan cncer, como los rayos X, la radiacin ultravioleta, el humo del tabaco y una variedad de productos
qumicos) son tambin mutgenos.
El cncer se considera a menudo un grupo de enfermedades antes que una nica enfermedad porque, con pocas excepciones,
cualesquiera de los 200 o ms tipos celulares del cuerpo humano puede transformarse en un tejido maligno. El
comportamiento de las clulas y el pronstico de la enfermedad dependen del tipo de clulas que se hayan transformado en
malignas.
Las tcnicas de DNA recombinante han permitido a los bilogos moleculares estudiar algunos de los cambios de los
cromosomas eucariticos que llevan al cncer. Estos estudios habitualmente se llevan a cabo en clulas que crecen en
cultivos de tejido. Cuando estas clulas se exponen a un agente cancergeno, como un virus, pueden sufrir cambios
caractersticos en sus patrones de crecimiento y en su forma. Se dice que esas clulas han sufrido una transformacin. Las
clulas transformadas pueden producir cnceres cuando se transplantan a animales de laboratorio. Estudios de clulas
transformadas han descubierto un grupo de genes conocidos como oncogenes. Los oncogenes (genes c-onc) se asemejan
mucho a ciertos genes normales (protooncogenes) de las clulas eucariticas en las cuales se encuentran. De acuerdo con la
hiptesis del oncogn, el cncer es causado cuando algo funciona mal en la expresin de estos protooncogenes celulares
normales, como resultado de mutaciones en los propios genes, cambios en la regulacin gnica, o ambos. Cuando el
protooncogen est alterado en alguno de esos modos, se denomina oncogn.
Todos los virus conocidos causantes de cncer son virus que introducen informacin en los cromosomas de las clulas
hospedadoras. Los virus pueden causar cncer de tres maneras diferentes. Primero, simplemente por su presencia en el
cromosoma, los virus pueden alterar la funcin de los genes normales. Segundo, los virus pueden codificar protenas
necesarias para la replicacin viral que tambin afecten la regulacin del ciclo celular.Tercero, algunos retrovirus pueden servir
como vectores de oncogenes. De hecho, los oncogenes se descubrieron cuando el anlisis gentico de retrovirus causantes de
cncer revel la presencia de genes que los virus no necesitaban para su propia multiplicacin. Se encontr posteriormente
que las secuencias de nucletidos de estos oncogenes virales (llamados v-onc) son equivalentes a algunos oncogenes que se
encuentran en clulas tumorales (c-onc) y tambin causan la transformacin maligna de las clulas. La estrecha vinculacin
entre los genes c-onc y los v-onc denota el origen de estos ltimos que, probablemente, hayan sido capturados por el genoma
viral del genoma de la clula hospedadora.
Hasta el momento se han descubierto aproximadamente 50 oncogenes. Sus productos gnicos identificados son protenas
reguladoras, implicadas en el control del crecimiento celular o bien de la divisin celular. El estudio de los oncogenes no slo
nos est acercando al control de uno de nuestros ms viejos y desagradables enemigos, sino que tambin est produciendo
nueva informacin acerca de la cuestin fundamental de la regulacin del crecimiento celular.