ALTERACIONES NEUROENDCRINAS

Y METABLICAS EN RESPUESTA AL
ESTRS CRNICO
Pablo Arias

Profesor Titular Regular,

Ctedra de Fisiologa Humana, FCM-UNR
Profesor Adjunto Interino,
Disciplina FIsiologa, FCM-UNL
Mdico Endocrinlogo,
Centro Integral Cardiovascular de Rosario

drpabloarias@hotmail.com

Ningn estado se beneficia con una

guerra
prolongada

Sun Tzu, El arte de la guerra

(siglo V a.C.)

ESTRS: ALGUNAS DEFINICIONES TILES (1)

Walter Cannon utiliz por vez primera el trmino
stress (en ingls, presin que tiende a deformar un cuerpo
slido)
para definir cualquier situacin que implicara
amenaza de la homeostasis (concepto tambin creado por
l).
Adems, y en forma recproca,
emple la palabra
strain (deformacin atribuible a la aplicacin de dicha
presin)
para definir los cambios resultantes en el organismo,
que atribuy fundamentalmente a mecanismos
autonmicos.
TO FIGHT OR TO FLIGHT!!!
Cannon define al SNA simptico como herramienta que
prepara al individuo para la lucha o para la huda.

ESTRS: ALGUNAS DEFINICIONES TILES

(2)
Hans Selye ampli los mecanismos de respuesta a las
situaciones de amenaza incluyendo al sistema
endcrino, y describi las tres fases clsicas de una
(SI PERSISTE
respuesta adaptativa general.
LA
Alarma

Resistencia

Agotamiento

AMENAZA)

Selye (probablemente por mal manejo idiomtico) aplic

la palabra stress a la respuesta del organismo (ms
apropiadamente, strain) y no al estmulo estresante,
tambin denominado estresor.
Hoy se aplica el trmino de estresante o estresor para
la amenaza, y se dej estrs para la respuesta

Selye dice: LIFE IS STRESS AND STRESS IS LIFE

Pero diferencia eustress de distress!!!

ESTRS: ALGUNAS DEFINICIONES TILES

(3)
Desde 1960, aproximadamente, se agrupan bajo el
nombre de
alostasis (estabilidad por el cambio) los mecanismos
neurales
endocrinos
inmunes
que se ponen en marcha para mantener o recuperar la
homeostasis
Finalmente, la nocin de carga alosttica implica una
sobreexigencia o una respuesta alterada de los sistemas
de alostasis
por activacin frecuente y reiterada
por falta de freno de los mismos
por respuesta desproporcionada

CONSECUENCIAS DE LA AGRESIN
Dependen de:
- Intensidad del agente agresor (NOXA)
- Capacidad de reaccin del organismo agredido
Resultados:
- Muerte del organismo
- Supervivencia en base a la puesta en marcha de
diversos tipos de reaccin o respuesta a la agresin

REACCIN ANTE LA AGRESIN

AGRESIN

AMENAZA
ESTMULO REAL

REACCIN

ESTRS

ADAPTACIN (ALOSTASIS): respuesta

fisiolgica adaptativa
DISTRS (CARGA ALOSTTICA): efectos
desfavorables debidos a la persistencia
inadecuada de la
respuesta inicial intensa

REACCIN NORMAL ANTE UN

EVENTO ESTRESANTE
1 PONER EN MARCHA UNA RESPUESTA ADAPTATIVA
(ALOSTTICA)
2 PONER FIN A ESTA RESPUESTA CUANDO LA
AMENAZA HA PASADO

Respuesta Fisiolgica

Normal

REACCIN
ALTERADA:
DISTRS, CARGA
ALOSTTICA

Estrs

Actividad

Recuperacin

Tiempo
Carga alosttica

Respuesta normal repetida en tiempo

Falta de adaptacin

Respuesta Fisiolgica

Respuesta Fisiolgica

Golpes repetidos

Tiempo

Tiempo

No recuperacin

Tiempo

Respuesta inadecuada
Respuesta Fisiolgica

Respuesta Fisiolgica

Respuesta prolongada

Mc Ewen, NEJM
(1998), 338: 171-179

Adaptacin normal

Tiempo

ESTRS, ADAPTACIN Y CARGA ALOSTTICA

Mc Ewen, NEJM (1998) 338: 171-179
Estresores ambientales
(trabajo, hogar, vecindario)

AmbienteSoporte
social

Diferencias
individuales
(genes, desarrollo, experiencia)

Eventos vitales principales

(fallecimientos, pareja, hijos, desempleo)

Estrs percibido

(familia, amigos, entorno laboral)

(Amenaza
Desamparo o alerta)

Respuestas
fisiolgicas

Alostasis - Adaptacin

Respuestas
conductuales
Carga alosttica

Dao
Proteccin

(conducta
(lucha
o huda)
personal- dieta,
fumar, beber,
sedentarismo)

LA RESPUESTA DE ESTRS INVOLUCRA UN

CONJUNTO DE RESPUESTAS
RESPUESTAS DEL SISTEMA NEUROPSQUICO
CONDUCTUALES
SNC
SNA

RESPUESTAS NEUROENDOCRINAS

RESPUESTAS INMUNITARIAS

FUNCIN NORMAL DEL EJE HHA

Feedback normal
Hipotlamo

<

CRH

+
<
Hipfisis
ACTH

+
Suprarrenal

Cortisol
Unin del cortisol a
globulina transportadora

Accin normal en los tejidos

FUNCIN NORMAL DEL EJE HHA

Reloj

circadiano

Feedback normal
Hipotlamo

<

CRH

+
<
Hipfisis
ACTH

+
Suprarrenal

Cortisol
Unin del cortisol a
globulina transportadora

Accin normal en los tejidos

FUNCIN DEL EJE HHA EN SITUACIONES DE

ESTRS PERSISTENTE
Estrs
Citoquinas

<

Hipotlamo

Feedback reducido

CRH

++
<
Hipfisis
ACTH

++
Suprarrenal

cortisol libre circulante

Accin aumentada en los tejidos

ESTRES CRONICO Y ACTIVACION

NEUROENDOCRINA / SIMPATICA: ALTERACIONES
ENDOCRINAS Y METABOLICAS RESULTANTES

Alerta
CRH
HIPOTALAMO
MEDIOBASAL

TRONCO
ENCEFALICO
Sistema
Nervioso
Autnomo

Anterohipfisis
GH, LH, FSH? Cortisol

REPRODUCCIN APORTE DE AGL

CRECIMIENTO

RTA. CARDIOCIRCULATORIA, RESPIRATORIA, ETC.

ESTRS Y SECRECIN DE GONADOTROFINAS

En el siglo V a. C., Hipcrates de Cos explicaba la impotencia y
la esterilidad de los escitas, un pueblo brbaro que viva en las
planicies del Don, como un resultado de su modo de vida
extremadamente spero:
Los hombres olvidan, a causa del fro y el cansancio extremo,
el impulso sexual...
En las mujeres, la descarga menstrual no es como debiera ser,
sino escasa y separada por intervalos prolongados...

ESTRS Y SECRECIN DE GONADOTROFINAS

En el siglo I d. C., Sorano de Efeso, autor del primer tratado de

ginecologa, obstetricia y perinatologa, estableci los siguientes
elementos para el diagnstico diferencial de las amenorreas:
De aquellas que no menstran, algunas no tienen enfermedad y
es

fisiolgico para ellas no menstruar, debido a su edad escasa

o avanzada, o a que estn embarazadas, o son atletas...

Otras, en cambio, no menstran por una enfermedad del tero, o
del resto del cuerpo, como aquellas con desnutricin, emaciacin
o caquexia, o aquellas con acmulo de carnes grasas, o con
fiebres o sufrimiento prolongados...

Cmo funciona el eje hipotlamohipfiso-gonadal (HHG) en el adulto?

El marcapasosdel eje HHG se encuentra, en los primates, en el
hipotlamo mediobasal
El generador de pulsos hace que se libere un pulso de LHRH
cada 60-100 min al sistema porta hipofisario
Este ritmo ultradiano es fundamental para el funcionamiento
normal del eje HHG en ambos sexos
En la mujer, el generador de pulsos responde al aumento de
estradiol incrementando la frecuencia y, sobre todo, la amplitud de
su descarga para originar el pico preovulatorio de gonadotrofinas

MECANISMOS DE NEUROTRANSMISIN INVOLUCRADOS

EN LA SECRECIN PULSTIL DE LH
Glutamato, NA, NPY?
+

LHRH

GABA, Op, CRH,

Tau, NPY, DA?

LH

MECANISMOS DE NEUROTRANSMISIN INVOLUCRADOS

EN LA SECRECIN PULSTIL DE LH
Glutamato, NA, NPY?
+

LHRH

GABA, Op, CRH,

Tau, NPY, DA?

LH

Los pulsos de LHRH se originan por:

propiedades intrnsecas de la neuronas LHRH
la accin rtmica de factores estimulantes (glutamato) e inhibitorios (GABA)

ESTRS (PSICOLOGICO?) Y SECRECIN PULSTIL DE LH

MECANISMOS HIPOTTICAMENTE INVOLUCRADOS

Glutamato
+

Estrs
psicolgico

LHRH

+
CRH,
Op, GABA
LH

EXCESO DE EJERCICIO Y SECRECIN PULSTIL DE LH

MECANISMOS HIPOTTICAMENTE INVOLUCRADOS

Glutamato
+

Ejercicio
excesivo

LHRH

+
Op, CRH

LH

INFECCIN Y SECRECIN PULSTIL DE LH

MECANISMOS HIPOTTICAMENTE INVOLUCRADOS

Glutamato
+

LHRH

- (?)

IL-1

GABA

+
+

+
LPS

LH

ESTRS INFECCIOSO Y SECRECIN PULSTIL DE LH:

NIVELES PROMEDIO ( SEM) EN ANIMALES INYECTADOS CON LPS O NaCl
0,9%

30

LH (ng/ml RP 2)

LPS 250 g/kg

20

* p < 0.05
** p < 0.01

10

* **
*
**

Control (n= 10)

LPS (n= 10)

0
-10

10

30

50

70

90

110

Tiempo (min tras la inyeccin)

Refojo D, Arias P, et al.; Neuroendocrinology 67:275, 1998

ESTRS INFECCIOSO Y SECRECIN BASAL DE LHRH

EFECTO DE LA ADMINISTRACION DE LPS (PROMEDIO SEM)

postnatal day 60
50

KCl
56 mM

L H R H ( p g /m l)

40
30
20
*
10

*
*

0
1

10

11

12

13

Fraction Period

Feleder C, Arias P, et al.; Neuroinmunomodulation 7:46, 2000

ESTRS INFECCIOSO Y SECRECIN BASAL DE GABA

EFECTO DE LA ADMINISTRACION DE LPS (PROMEDIO SEM)

postnatal day 60
200

KCl
56 mM

*
*

G A B A ( p m o l/F P )

150
*

*
*

100
*
50

0
1

10

11

12

13

Fraction Period

Feleder C, Arias P, et al.; Neuroinmunomodulation 7:46, 2000

ESTRS INFECCIOSO Y SECRECIN BASAL DE GLUTAMATO

EFECTO DE LA ADMINISTRACION DE LPS (PROMEDIO SEM)

Glutamate (pmol/FP)

160
LPS 100 nM

120

80

40

CON
LPS

0
1

Arias P, Jaliffa C. et al.; Neuroinmunomodulation 6:146, 1999

INFECCIN Y SECRECIN PULSTIL DE LH

MECANISMOS HIPOTTICAMENTE INVOLUCRADOS

Glutamato
+

LHRH

- (?)

IL-1

GABA

+
LPS

LH

,
o
s
e
c e
o
El trabajo es uno de los mximos valores
pr asodel sistema
e ac o s
t
es fr urs
de reyc cultural adquirida
Un empleo es una expectativa
pe social
m ciaen lae escuela
u
desde la infancia y reforzada
r n
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El individuo o
que accede
x
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l
p social y personal
posicin yp unaaidentidad
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s ra rid
e
d n e gu
l
E ge se
in

DESEMPLEO
prdida de autoestima,
sentimientos de inseguridad, fracaso y culpa,
experiencia de degradacin social,
prdida del sentimiento de pertenencia,
ruptura de la red de relaciones sociales
apoyo social amortiguacin de los efectos
negativos del estrs sobre la salud

Las personas desempleadas son doblemente vulnerables

a enfermedades fsicas y psquicas relacionadas con el estrs

Globalizacin econmica
(nueva organizacin del trabajo)

Nuevas formas de produccin

(descentralizacin + fragmentacin)

velocidad avances tecnolgicos >

rapidez/oferta de capacitacin

prdida de la calificacin

Flexibilizacin laboral

Nuevas formas de empleo

(inseguras, inestables, peor remuneradas,
con malas condiciones de trabajo)

Precariedad del empleo

Dimensiones

Definicin

Inestabilidad del
empleo

Contratacin temporal
Duracin contratos o cantidad de renovaciones.

Empoderamiento

Manejo de la relacin a nivel institucional

Presencia variable de sindicatos/negociacin colectiva.

Vulnerabilidad

Nivel salarial

Beneficios sociales

Relaciones sociales de poder

Situaciones de indefensin, abuso, trato autoritario.
Dependencia econmica
Privacin material
Reduccin de las prestaciones al periodo de empleo

Capacidad de ejercer
Rasgo de indefensin
derechos

Precariedad laboral como determinante social de salud

Transforma condiciones de vida de asalariados y familias

Aumenta exposicin a determinantes y factores de riesgo.
Afecta al conjunto de trabajadores, pero existen grupos
vulnerables:
- Inmigrantes
- Mujeres
- Jvenes/Nios

Impacto de la transculturacin
sobre el desarrollo de obesidad y diabetes
en miembros de la etnia mapuche

% of adult male
population

30

20

10

Diabetes
Rural

BMI > 29.9

Urba n
Prez-Castro et al., 2001

Permetro de cintura: evolucin a lo largo de

cuatro dcadas en los EUA

Okosun et al., Preventive Medicine 2004

Relacin entre permetro de cintura y riesgo

de desarrollar diabetes mellitus

21
riesgo relativo

18
15
12
9
6
3
0
0

10

decilo PC

Wang et al., Am J CLin Nutr 2005

Prevalencia de Diabetes Mellitus en el Mundo

Una Epidemia que Crece
Casos de diabetes (millones)

300
250
200
150
100
50
0
1995

2000

2010*

Ao
*Estimado.
Amos AF et al. Diabetic Med. 1997;14(suppl 14):S1-S85.
King H et al. Diabetes Care. 1998;21:1414-1431.

2025*

INSULIN