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Boas Prticas de Fabricao

1963:Criao pelo FDA do primeiro guia de


GMP; Decorrente da intoxicao causada por
elixires de sulfas contendo etilenoglicol em
1938.
Pela constatao de problemas referentes
contaminaes
cruzadas
freqentes
na
fabricao de penicilina e dietilbestrol o FDA
oficializa o primeiro Guia de Fabricao de
Medicamentos em 1967, nascendo assim as
GMP.
1967: Assemblia de sade solicita aos seus
membros o cumprimento das GMP;
1971- OMS obriga aos estados membros
seguir o roteiro de BPF;

Boas Prticas de Fabricao


EMPRESAS
Farmacuticas
- Fitoterpicas (377)
- Biolgicas
- Vacinas
- Soros Hiperimunes (80)
- Hemoderivados
- Biomedicamentos
- Alergnios
- Contrastes Radiolgicos (12)
- Parenterais de Grande Volume (26)
- Penicilnicos (24)
- Cefalospornicos (46)
- Hormonais (77)
- Psicotrpicos (53)
Farmoqumicas
- Produtoras de Insumos (121)
- Distribuidoras de Insumos (427)
- Importadoras de Insumos
Transportadoras de Medicamentos
Import. de Medicamentos
(2.598)
Distrib. de Medicamentos
Farmcias de Manipulao (3.779)
Drogarias (54.810)

ANVISA
GGIMP
GIMED

VISAS
INCQS
Gerncias ANVISA
GGMED
GGMEG
...

Boas Prticas de Fabricao


Produtos
MEDICAMENTOS
E CORRELATOS

Servios
HOSPITAIS

NUTRACUTICOS

FARMCIAS
INDSTRIAS

COSMECUTICOS
DISTRIBUIDORAS
IMPORTADORAS

Boas Prticas de Fabricao


Instrumento legal utilizado:
Resoluo-RDC n. 210/03
revoga RDC 500;
Roteiro

de Inspeo (Anexo

III);
Classificao e critrios de
avaliao para os itens do
Roteiro de Inspeo (Anexo
II);
Validao/qualificao/Farma

Boas Prticas de Fabricao


GARANTIA DA QUALIDADE: Conjunto
de questes e aes planejadas e
sistemticas que influem individual
ou coletivamente, na qualidade final
do
produto,
possibilitando
sua
utilizao final.
Amostragem;
Controle de processo;
Controle de qualidade;
Calibrao;
Inspeo;
Validao.

Boas Prticas de Fabricao


Na implantao das Boas Prticas de
Fabricao, se
idealiza todo o projeto tomando por
base trs pilares
Principais e dois acessrios:
Evitar misturas acidentais ;
Evitar
contaminaes/contaminaes
cruzadas ;
Garantir rastreabilidade Fala
implicitamente.

Boas Prticas de Fabricao


Misturas acidentais:
Erro na separao de matriasprimas pesadas para diferentes
lotes;
Mistura de Cartuchos ou material de
embalagem;
Adio de matria-prima diferente
em um lote em processo;
Troca de semi-elaborados ou
granis;
Fluxo de produo e controle de

Boas Prticas de Fabricao


Contaminao cruzada: Evitar que o
resduo ou parte de um produto
fabricado em um mesmo local da
fbrica, em tempos diferentes ou
idnticos, contaminem o lote do
produto subseqentemente
fabricado.

Limpeza
inadequada
de
equipamento, acessrio, local de
fabricao ou servio;
Comportamento
inadequado
do

Boas Prticas de Fabricao


PARA CRESCIMENTO BACTERIANO
NECESSITAMOS;
UMIDADE + NUTRIENTES + TEMPERATURA
Material
poroso:
Madeira,
cimento,
juntas, superfcies, laminados
suporte para microorganismos;
Superfcies de C, N, H (papel, papelo,
madeira, e superfcies
orgnicas; fonte para o crescimento) ;
Contaminao
pelo
microambiente
humano;
Contaminao pelo Ar insuflado na rea

Boas Prticas de Fabricao

Exterior (reas pretas)


Prximo (reas cinzas)
ntimo (reas brancas)
Interlocks ou passthroug

Rastreabilidade: Como, onde e porque??


Impacta na qualidade final do
produto?
exigncia regulamentar?
Pilhas de documentos x registros
eletrnicos;
Reteno, circulao e emisso.

Boas Prticas de Fabricao

Devem existir reas individualizadas


para a produo dos seguintes tipos
de produtos:
Hormnios devem existir instalaes
exclusivas e separadas
Biolgicos e citotxicos instalaes
exclusivas e separadas
Psicotrpicos-nc
beta lactmicos edifcios separados recomendvel
Parenterais infantis
Cosmticos
Veterinrios

Boas Prticas de Fabricao


Garantia de teor e identidade do ativo:
Ar condicionado;
Umidade relativa;
Qualidade dos equipamentos;
Estudos de estabilidade;
Programa de farmacovigilncia;
Anlise de riscos;
Controle de almoxarifados e FIFO;
Controle de qualidade e em processo.

Validao de Processos
Segundo o FDA, Food and Drug
Administration: USA, a validao
seria a evidncia documentada de
que um sistema se encontra em grau
de fazer aquilo que se propem de
forma consistente e dentro das
especificaes
e
atributos
de
qualidade preestabelecidos.
Um processo que funciona por 10
anos est validado?
Clculo de capabilidade de processo
validao?

Validao de Processos
Antes de se iniciar a implantao de
um programa de validao
fundamental:
Adequao da planta s BPFv;
Sistema de HVAC adequado;
Programa
de
manuteno
e
calibrao;
CEP- e capabilidade de processos;
Reviso
de
todos
os
mtodos
analticos;
Adequao
da
documentao
e
programa de limpeza.

Validao de Processos
Tipos de Validao:
Retrospectiva;
Prospectiva;
Concorrente.
Precede a validao do
processo:
Qualificao de fornecedores ;
Preparao do PMV;
IQ e OQ.
Metodologias analticas e
Limpeza.

Validao de Processos
Questo 01: Mtodos analticos
farmacopeicos so
validados?
Resoluo - RDC n 135, de 29 de maio
de 2003
(anexo RDC 899)
Item 1.7 So validadas metodologias
farmacopeicas aceitas pelas ANVISA
(RDC 79/03) Observar parmetros
necessrios.
Transferncia da matriz: Preciso,
especificidade, e
Linearidade;

Validao de Processos
Questo 02: O programa de limpeza
utilizado na
empresa adequado? Racional?
Prev casos excepcionais ?
Solubilidade ?
Toxicidade ?
Excipientes especiais ?
Estabilidade?
Qualificao das instalaes :
Iniciar pela inspeo da planta RDC 210;

Validao de Processos
Verificar a adequao do local de
fabricao ao projeto e s BPFv;
Nesta investigao deve se observar:

Caractersticas
dos
materiais
de
construo do local e adequao
atividade; portas, paredes, piso e teto
painis. Certificar por documentos ou
testes as caractersticas dos mesmos - Se
o piso epxi e o ao inox 316 AISI;
Checar o sistema de HVAC - classificao
ambiental em repouso;
Placas indicativas, EPC, e rede eltrica,
tipos de servios e sua classificao;

Validao de Processos
Qualificao operacional: Checar
todos os equipamentos da fbrica
(apoio, fabricao e do local de
fabricao);
Qualificao de instalao;
Qualificao operacional;
Qualificao de performance.
Qualificao de um tanque de
mistura:
Descrio do sistema (QI);
Objetivo do sistema (QI);
O material usado na construo do
tanque segue a especificao ?

Validao de Processos

Qualificao de um tanque de mistura:


Houve alguma alterao no tanque? O
material utilizado o mesmo de sua
construo (QI)?
Possui No de TAG? Identificao (QI)?
Foi instalado com rodzios? So estes
adequados para o peso mximo de carga
do tanque (QI)?
A vlvula de sada de produto original ou
foi instalada no tanque (QI) ?
A tampa possui vedao (QI)?
A rotao do motor de xxx rpm (manual)
QI?
A tenso de alimentao a especificada

Validao de Processos
Docs; memoriais descritivos, manuais,
esquemas eltricos, manuteno e
calibrao (QI);
Existe aterramento?
A potncia do motor corresponde ao
memorial descritivo (QI)?
Os rodzios operam normalmente tanto
com o tanque cheio ou vazio (QO)?
A vlvula de sada de produto
funcional? Opera normalmente (QO)?
O motor liga de imediato? Opera
normalmente (QO)?
Existe sistema de interrupo de
funcionamento do motor em caso de

Validao de Processos
A tenso eltrica e amperagem do
motor corresponde ao especificado
quando em funcionamento (QO)?
Os rodzios funcionam normalmente
com o tanque carregado (QP)?;
A vlvula de sada possui uma vazo
adequada em termos de alimentao
da
bomba
de
engrenagem
ou
mquina de envase (QP)?;
A rotao do motor varia com e seu
carga - 3800 rpm (QP)?;
A capacidade do tanque de 1500L

Validao de Processos
Validao retrospectiva - Capabilidade
do processo: Determina prioridades em
termos de validao.
Processo sob controle estatstico: As
variaes verificadas
so atribudas causas comuns
apenas.
Causas Comuns: So observadas em
todas as corridas
do processo. So aleatrias;
Causas especiais: Provocam variaes
apenas em parte
do
processo;
so
intermitentes,
instveis, e imprevisveis.

Validao de Processos
A capabilidade
determinada
pela capacidade do processo
fabricar
o
produto
desejado
dentro
dos
atributos
de
qualidade estabelecidos para o
mesmo. Neste clculo se inserem
as variveis de origem especial e
comum;
Cp = LSE - LIE / 6 ; Cp > 2.0
mnimo
= ( xi - Xmed / n - 1) 1/2 Uso de
valores de n maiores

Validao de Processos
Validao retrospectiva
Escolha do produto:
Processo estvel e robusto;
Sem alterao por um perodo de
tempo longo;
20 lotes consecutivos (arbitrrio);
Sem alterao de excipientes ou
ativos;
Sem alterao de equipamentos;
Processo de fabricao.
A Garantia da Qualidade, em
colaborao com a produo a
principal responsvel pelo trabalho
(veracidade dos fatos).

Validao de Processos
Preparao do Procedimento escrito:
Responsabilidades do grupo de
validao;
Produtos a serem validados por
ordem de prioridade (vendas, fora
de linha, teor de ativo e tipo de
formulao);
Seleo de etapas crticas e
parmetros a serem medidos;
Periodicidade de reunies do grupo
de trabalho e seu lder;
Follow up para achados
inesperados e aprovaes.
Localizar os arquivos e preparar o

Validao de Processos
CONSIDERAES GERAIS:
Considerar informaes do SAC;
No observar rendimento como
medida (soma de influncias);
Qualificao de fornecedores
(ajuste de especificaes) e
variabilidade de caractersticas
das matrias-primas. Quando se
iniciaram?
Loog Books e alteraes da
planta = Pode desqualificar um
processo;
Avaliar a veracidade dos batch

Validao de Processos
Validao concorrente
Preparar o diagrama de processo
com as variveis possveis para
cada operao unitria;
Preparar fluxograma de processo;
Determinar os pontos crticos e
limites de especificao;
Acompanhar cada passo do
processo;
Procedimento de teste e
amostragem (desafio) ;
3 lotes consecutivos e dentro das

Validao de Processos

Validao de Processos
Documentao:
Manual de Gesto da Qualidade ;
Plano
mestre
de
validao
(cronograma/agenda,
glossrio,
aprovaes e
responsabilidades, descrio do sistema e
como se vai conduzir o
processo/ amostragem);
Protocolos gerais:
Processo;
Equipamento;
Instalaes;
Anlise;
Limpeza.
Protocolos e relatrios especficos.

Validao de Processos

VALIDAO PROSPECTIVA
Etapas iniciais:
Desenvolvimento
da
formulao;
Desenvolvimento do processo.
Desing do processo:
Preparar diagrama de processo; Matriz de
influncias;
Procedimentos experimentais; Protocolos.
Caracterizao:
Identificar as variveis crticas para cada
etapa;
Estabelecer as tolerncias mximas e
mnimas;

Validao de Processos
Verificao:
Ajustar o protocolo de validao;
Determinar as variaes do
processo em condies de
operao;
Prepara documentos de
transferncia de processo;
Finalizar as especificaes de
processo.
Conduzir fabricao de 3 lotes
piloto;
3 Lotes de validao formal.

Validao de Processos
Sistema de tratamento de gua - Validao:
QI - Instalao de acordo com os
esquemas da engenharia e fabricante;
QO - Demonstra que cada unidade e
ponto crtico funciona como especificado
e atendendo aos requisitos de projeto;
QD: Verifica se o sistema produz a gua
desejada independente de perturbaes
de alimentao, temperatura ou
funcionamento do sistema dentro do
especificado;
Amostragem: Realizada por 30dias em
cada ponto de uso e unidade
diariamente. Depende da anlise de
resultados de 1 ano inteiro, aps os 30
dias inicias.

Validao de processos de limpeza


Estabelecer o programa de limpeza Escrito; cpias nos setores;
Frmacos; excipientes; detergentes;
Registros por escrito;
Automatizado (CIP) ou manual;
Dissoluo e limpeza mecnica;
Reaes qumicas e enzimticas;
Mais complexa a formulao mais
complexo o agente de limpeza
Dissoluo: pH, detergentes e
temperatura;
Reaes qumicas: Oxidao, hidrlises e
enzimticas;

Validao de processos de limpeza


Vrios cenrios com o mesmo agente de
limpeza- flexibilidade; NaOH; detergente;
formol;
Ideal: agente de limpeza neutro;
Alcalino para gorduras e excipientes para
comprimidos.
Hipoclorito alcalino:remoo de resduos
proticos;
Agente de limpeza cido: Remoo de
acares- biofilme;
ESTRATGIAS DE LIMPEZA:
O que limpo? Quanto limpo o limpo?

Validao de processos de limpeza


PARMETROS:
Solubilidade;
DL50;
Tipo de equipamentos;
Limite de aceitao;
Tipo de Produtos fabricados;
CONTAMINAO CRUZADA
Focos:
Custo do produto;
Volume de produo;
Toxicidade;
Alergenicidade;

Validao de processos de limpeza


Potncia;
Worst Case para cada grupo:
Mais txico;
Equipamento mais difcil;
Agulhas de enchimento/ punes
Separar equipamentos por funo;
Tanques: suspenso; cremes; solues;
Preparar o PMV;
Preparar os protocolos de validao;
Determinar os limites de aceitao;
Determinar mtodo de amostragem- recovery
factor;
Tcnica de anlise.

Validao de processos de limpeza

PROTOCOLO DE VALIDAO:
Como limpar;
Base cientfica da tcnica de limpeza;
Sistema eletrnico -CIP;
temp. fluxo; conc. detergente
distribuio da gua;
Caractersticas do equipamento;
Mtodos de anlise;
Amostragem
Limites de aceitao.

Validao de processos de limpeza


LIMITES DE ACEITAO:
Foco: ativo detergente e excipientes
secundrios;
Reduo a 10 ppm - 10 mg por Kg;
Dose teraputica mxima diria do
produto fabricado pode conter:
0,1% do frmaco anterior (slidos);
0,01% -lquidos;
0,001% - cremes;
0,0001% injetveis

Validao de processos de limpeza


Toxicidade: NOEL dose mnima efetiva
fator de segurana (20a40) rea
amostrada = g/cm2;
Farmacolgico: Menor dose clnica fator
de segurana (10 a 1000) = g/cm2;
Dados pouco disponveis.
Capacidade de limpeza: Menor nvel de
limpeza possvel rea amostrada =
g/cm2
Tcnica de anlise:
1-CLAE;
2-CCF;
3-UV;
4-TOC;
5-pH;

Validao de processos de limpeza

Vantagens e desvantagens:
1-Especfico; alta sensibilidade e
quantitativo x anlise longa e custosa ;
padres;
2-Especfico e de alta sensibilidade x no
quantitativo demorado e padro;
3- alta sensibilidade varredura x no
especfico;
4- Amplo espectro, on-line; fcil e rpido
preparo de amostra x no especfico e
solventes somente aquosos
5- Rpido, barato, on-line x no
especfico e solventes somente aquosos,
baixa sensibilidade;

Validao de processos de limpeza