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LE VIRUS DE LA RAGE

Rhabdoviridae
Famille: Rhabdoviridae, genre Lyssavirus, 7 gnotypes
diffrents.
Taille: environ 60 nm de large x 120-180 nm de long.
Gnome:
ARN monocatnaire non segment, de polarit
ngative
Multiplication cytoplasmique
Capside: tubulaire symtrie hlicodale
Enveloppe: drive de la membrane cytoplasmique,
hrisse de spicules forms par la glycoprotine G.

Morphologie du virus
Le virus rabique a la forme allonge avec une
extrmit plate et lautre arrondie.
En microscopie lectronique ( fig. B), le virus a
laspect dun obus ou dune balle de revolver.
Sa surface prsente des stries et des spicules
(fig. 1, A).
Le virus a 2 principaux composants structuraux: la
nuclocapside et lenveloppe.

Fig 1. Virus Vu en microscopie lectronique

Fig 1. Morphologie du virus


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Structure antignique du virus


Son gnome comprend une rgion leader de 50
nuclotides lextrmit 3 et une rgion noncodante de 60 nuclotides lextrmit 5.
LARN viral, monocatnaire, est associ une
ARN polymrase ARN-dpendante (ou protine L).
Il comprend 5 gnes et code chacun une protine
structurale: N,NS, M, G et L (fig.2).

La nucloprotine N, la phosphoprotine NS et
la protine L sont associes lARN viral,
formant la nuclocapside, symtrie
hlicodale.
La protine M et la glycoprotine G, en
association avec des lipides de la cellule hte,
constituent lenveloppe. La protine M est
localise sur la face interne.
La glycoprotine G se trouve dans la
membrane lipidique, et forme des spicules; elle
a des proprits hmagglutinantes. Elle est
responsable de linduction des anticorps
neutralisants.

A temprature ambiante, dans les tissus infects


ou dans le glycrol, le virus est inactiv par le
soleil, les solvants des lipides, les savons, les
ammoniums quaternaires.
En cas de morsure, le lavage leau
savonneuse, le rinage et la dsinfection, est
ncessaire, pour tenter dliminer linoculum
viral.
Le genre Lyssavirus contient 4 srotypes
principaux et 7 gnotypes diffrents (tab 1 et 2).

Tableau 2. Les cas de rage humaine en fonction des types de


lyssavirus rapports ce jour et lefficacit du vaccin spcifique
usage humain vis--vis des diffrents gnotypes
Virus

Gnotype

Cas humain

Efficacit du
vaccin

Rage

70 000/an dont
quelques dizaines
attribuables aux
chauves-souris

Oui

Lagos bat

Aucun ce jour

Non

Mokola

2 (Nigria, 1969,
1971)

Non

Duvenhage

1 (Afrique du Sud,
1971)

Non

EBL-1 (a-b)

2 (Russie, 1985)

Partielle

EBL-2 (a-b)

1 (Finlande, 1985)

Oui

ABL

2 (Australie, 1997,
1998)

Oui

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Multiplication
Le virus de la rage est capable dinfecter tous
les animaux sang chaud, et les mammifres
terrestres ou volants (chauves-souris ou
chiroptres).
Le virus est inactiv par dessication pour
prparer le vaccin.

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Le virus pntre dans la cellule par endocytose


aprs interaction entre la glycoprotine G et des
rcepteurs cellulaires.
In vivo, le virus de la rage possde 3 rcepteurs
de nature protique qui sont prsents la
surface des neurones: le rcepteur nicotinique
de lactylcholine (nAchR), le rcepteur basse
affinit du nerve growth factor ou NGF (p75 NTR )
et le rcepteur NCAM (neural cell adhesion
molecule).

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Ensuite, la pntration du virus rabique


lintrieur dune cellule dpend de la nature des
rcepteurs et leur rpartition la surface de la
cellule.
Une fois fix, le virus pntre dans des vsicules
endosomiques. Lenvironnement acide de
lendosome entrane un changement de
conformation de la protine G, qui acquiert des
proprits fusogniques (fig.3).
La fusion des membranes virales et cellulaires
libre les nuclocapsides dans le cytoplasme.

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La transcription primaire laide de la


transcriptase L et de la phosphoprotine P
permet la synthse des ARNm des 5 protines,
suivie de leur traduction.
Lorsque la quantit de protines est suffisante,
la rplication du gnome dbute, lARN positif
servant de matrice pour les ARN ngatif
gnomiques.
Les molcules dARN nosynthtises sont
encapsides et la maturation des particules
virales commence.
Toutes ces tapes sont cytoplasmiques.
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Les corps de Negri observs dans les cellules


infectes proviennent de laccumulation des
nuclocapsides dans le cytoplasme et sont
caractristiques de linfection rabique.
Ce sont des inclusions arrondies et bien
limites, en immunofluorescence ou
immunoproxydase (fig.4).
Les particules virales sont libres par
bourgeonnement, la membrane cytoplasmique
qui fusionnent ensuite avec la membrane
cytoplasmique.

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Pouvoir pathogne chez lhomme


Le virus se multiplie localement au point
dinoculation quand il pntre par effraction de la
barrire cutanomuqueuse.
Puis, il entre dans les neurones priphriques.
Aprs passage trans-synaptique, le virus infecte les
neurones connects aux neurones infects, qui
continuent de fonctionner 2 3 jours, et ainsi il
gagne le systme nerveux central, en particulier
lhippocampe et le lobe temporal.
Les lsions de lhypocampe entrane un
comportement dagressivit, et pousse lanimal
mordre ses congnres.
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Lincubation varie, selon le lieu de linoculation et


limportance de linoculum, de 1 semaine
(morsure dlabrante la face) plus de 6
mois, ou plusieurs annes. Le delai moyen
dincubation est de 1-2 mois. Le dernier
gnotype dcouvert (Australian Bat
Lyssavirus) a donn une rage humaine
aprs 27 mois dincubation.
Les prodromes sont : insomnie, anxit,
hyperesthsie gnralise.

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Larophobie est un spasme facio-cervical


extensif.
Lencphalite proprement dite est plus tardive.
A noter que 10% des cas de rage humaine sont
purement paralytique, sans hydrophobie, sous
forme de paralysies ascendantes voquante de
faon trompeuse la poliomylite ou le syndrome
de Guillain-Barr.
Les mesures de ranimation ne font que
retarder le mort.
La vaccination (ou sro-vaccination) postexposition est absolue , chez une personne
mordue par un animal, de retour de voyage en
zone dendmie rabique.
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Pouvoir pathogne chez lanimal


Les manifestations de la rage diffrent selon les
espces. Il existe 2 formes de rage, la rage
furieuse et la rage paralytique.
Chez le chien et le chat, la rage est le plus
souvent spastique et furieuse.
Latteinte larynge donne au chien un aboiement
bitonal. Chez les bovins et les ovins, la rage est
calme, paisible, marque par une salivation
excessive et des troubles de la dglutition. Puis les
paralysies sinstallent et la mort survient en 15
jours.
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Chez les animaux sauvages, le renard, le 1er


signe est la perte de linstinct de conservation.
Lanimal perd sa mfiance pour lhomme,
pntre dans les agglomrations, les btiments,
les moyens de transport, et mord les animaux
ou hommes, qui lapprochent. Les animaux
dcdent dans les 30 jours.
Chez les chauves-souris, quelles soient
hmatophages (vampires) ou insectivores, le
diagnostic est difficile, du fait dun portage
asymptomatique ou d une incubation trs
longue.

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Il y a un changement de comportement:
agression diurne, morsures, difficults voler,
prostration, cris inhabituels.
Le plus souvent, les chauves-souris
dcouvertes enrages ont t trouves sur le
sol, dans limpossibilit de voler.

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36 Tableau 3. Estimation des cas annuels de rage mumaine dane le monde le aout 1997 ( daprs le
Centre de Rfrence de Ilstitut Pasteur de Paris).

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Diagnostic au laboratoire
Le diagnostic de rage ne peut tre effectu que
dans un Centre de Rfrence, cest--dire
lInstitut Pasteur de Paris, .
La manipulation du virus seffectue dans un
laboratoire de haute scurit pour viter les
contaminations du personnel par arosol.
Les prlvements doivent tre envoys dans un
double emballage en enceinte tanche
rfrigre.

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Le diagnostic de rage est au nombre de 4: faire


le diagnostic de lencphalite rabique,
dterminer le statut immunitaire dun individu
expos et dj vaccin, faire le diagnostic de
rage chez lanimal contact pour poursuivre ou
non la prophylaxie, identifier et typer les isolats
de Lyssavirus pour un but pidmiologique et
sanitaire.
- Diagnostic positif: Les prlvements chez
lhomme vivant comprennent la salive, le
LCR, des biopsies cutanes. Aprs la mort,
cest lenvoi du cortex crbral, de
lhippocampe, du bulbe rachidien.
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Chez lanimal mort, cest la tte qui est prleve


et expdie, ou lanimal entier sil est de petite
taille.
Les prlvements sont examins par au moins 3
techniques diffrentes, pour obtenir rapidement
un diagnostic de certitude.
LIF (immunofluorescence) sur les biopsies
cutanes, de bulbe, de cortex, est la technique
de rfrence , et montre la prsence des
antignes rabiques sous forme dinclusions
intracytoplasmique (corps de Negri).
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Lisolement de virus en culture de cellules de


neuroblastome murin est un test trs sensible et
rapide (rsultat en 24 heures).
La dtection des antignes sur broyat de
cerveau par technique ELISA est fonde sur la
capture de la nuclocapside par des anticorps
polyclonaux antinuclocapside.
La recherche de lARN viral par RT-PCR est
possible partir de la salive et du LCR des
patients.

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- Diagnostic indirect: cest la recherche des


anticorps chez les sujets en cours de traitement
ou vaccins prventivement.
La recherche a peu dintrt dans le diagnostic de
rage, les anticorps napparaissent quen phase
terminale.
La technique de rfrence est la
sroneutralisation en culture cellulaire (rduction
des foyers fluorescents).
Mais les tests ELISA titrant les anticorps humain
anti-glycoprotine G sont plus pratiques.
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Traitement
Traitement curatif:
Le traitement non spcifique a pour but de
rduire linoculum.
Les Anciens ont cautris la plaie au fer rouge.
Maintenant, on fait le lavage abondant leau
savonneuse, le rinage, la dsinfection, le
parage sans suture. Aussi, on y associe la
prophylaxie antittanique et antibiothrapie.

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Le traitement spcifique est ralis dans les


Centres de Traitement Antirabique et comprend
la vaccination et la srothrapie antirabique.
Le vaccin humain utilis est un vaccin inactiv
prpar en culture de cellules Vero, soit aprs
exposition, soit en prvention en dehors de toute
exposition. Les immunoglobulines spcifiques
sont dorigine humaine, ou quines purifies.

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La vaccination se fait sur lvaluation de la


disponibilit de lanimal mordeur et de la
localisation de la blessure (tab. 5).
On utilise limmunoglobulines spcifiques si la
plaie sige dans une zone exposant une
incubation courte (face, mains, organes
gnitaux) ou sil sagit dune morsure de
catgories III de lOMS (Organisation Mondiale
de la Sant).

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Il existe 2 protocoles de vaccinations, lun en 5


injections (Jo, J3, J7,J14, J28), lautre en 4
injections ( 2 Jo en 2 points diffrents, puis J7
et J21). Les injections sont faites par voie
intramusculaire profonde dans le deltode.
La surveillance de lanimal mordeur par
observation vtrinaire est essentielle et impose
3 visites: J1, J8 et J15.

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Vaccination prventive chez lhomme:


cest le mme vaccin, en 3 injections par voie
intramusculaire: Jo, J7 et J21 ou 28, rappel 1 an
plus tard et tous les 5 ans.
La vaccination prventive est rserve aux
professions exposes: personnel des services
vtrinaires, des abattoirs, personnel des
laboratoires manipulant du matriel contamin,
gardes-chasse, gardes forestiers, les mdecins
exposs (ranimateurs, ), les
agriculteurs..

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On travaille actuellement la prparation de


vaccins valences multiples pour protger
contre lensemble des Lyssavirus, associant des
glycoprotines de plusieurs gnotypes et la
nucloprotine N dantignicit plus large.

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Lutte contre la rage animale


On fait la vaccination des chiens, chats et betail
dans les zones endmiques.
Aussi, on fait la vaccination orale du renard par
des appts (croquettes au got du renard)
contenant du vaccin vivant dans une ampoule
de verre dont les clats inoculent le virus
travers la muqueuse buccale (fig.10).
Ces appts sont largus par hlicoptre au
cours de campagnes de vaccination bi-annuelle,
au printemps et lautomne.
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Actuellement, le risque potentiel demeure sous


3 formes:
La rapparition de maladie la frontire et la
concertation transfrontalire.
Limportation danimaux en incubation partir
des zones dendmie.
Lapparition de cas sporadiques chez la
chauve-souris.

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vaccins tus ou vaccins inactivs: les vaccins


utilisant des germes tus sont trs nombreux.
Pour tuer les microbes, on emploie l'ther, liode,
le fluorure de sodium, l'acide phnique, la
chaleur, le froid ou l'action combine de la
chaleur et d'un antiseptique. Example: vaccin
anticholrique, antipesteux de l'Institut Pasteur,
antityphique de Durand et Giroud, les vaccins
antipoliomylitiques de Salt ou de Lpine.

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vaccins vivants ou vaccins attnus: les germes


vivants utiliss doivent tre attnus pour perdre
leur virulence. On part du germe de la maladie
elle-mme, et il faut faire une attnuation
artificielle. Example: le cas du bacille du
charbon, on le rend non virulent en le cultivant
pendant 2 ou 3 semaines 42.5oC, cette
temprature l' empche de produire des spores.
Example: vaccin antirabique de Pasteur,
antipoliomylitique de Sabin, antipesteux de
Girand, antityphique de Blanc et Laigret.

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