Esclerosis lateral

amiotrfica

A-mio-trfica
A:Sin o carente.
Mio: Msculos.
Trfica:
Alimentacin.
Sin
alimentacin a
los msculos

Lateral

Esclerosis

Identifica
las
reas
de
la
mdula espinal
donde
se
localizan partes
de las clulas
nerviosas
que
dan seales y
controlan
los
msculos.

Cicatrizacin o
endurecimiento.

Por qu a la ELA se le llama en ocasiones enfermedad de Lou

Gehrig?

Lou Gehrig jug para los Yankees de Nueva York y se le conoca como el
caballo de hierro del beisbol, habiendo jugado el mayor nmero de
juegos consecutivos en la historia (hasta que el rcord fue roto en 1995).
Pero en 1939, empez a notar problemas fsicos y dej de jugar para bien
del equipo.

Al poco tiempo fue diagnosticado con ELA, y muri dos aos despus.

Su popularidad y experiencia con la enfermedad ha ayudado a millones de

estadounidenses a saber ms acerca de la ELA y a apoyar la investigacin
y el tratamiento.

Lou Gehrig

Quin la descubri?

FUNDAMENTENTO MOLECULAR
ALTERACIONES
DEL
METABOLSMO

HIPOTESIS

HIPTESIS DE
LOS RADICALES
LIBRES.
DEFECTOS EN
LAS
MITOCONDRIAS
FACTOR
AMBIENTAL

EXCITOXICIDAD
Y ELA

ALTERACIONES DEL
METABOLSMO
EL GLUTAMATO ES
EL PRINCIPAL
NEUROTRANSMISO
R UTILIZADO POR
LAS NEURONAS
PARA GENERAR
SEALES
EXCITADORAS.

EN LA ELA SE HA
OBSERVADO UNA
ALTERACIN EN EL
METABOLISMO DEL
GLUTAMATO, QUE
PODRA DEBERSE AL
TRANSPORTE
INADECUADO DE ESTA
SUSTANCIA LEJOS DE
LAS CLULAS
NERVIOSAS, AL
FINALIZAR EL ENVO DE
SEALES

SEGN ESTA HIPTESIS,

LA ELA SE PRODUCE
POR UN EXCESO DE
GLUTAMATO. STE ES
UN AMINOCIDO
ESENCIAL, NECESARIO
PARA LA TRANSMISIN
DE LOS IMPULSOS
NERVIOSOS, QUE SI SE
SOBREPASAN CIERTOS
NIVELES, PUEDEN
DAAR LAS
MOTONEURONAS.

EL GLUTAMATO
EJERCE SU ACCIN
FISIOLGICA
SOBRE LAS
NEURONAS A
TRAVS DE
RECEPTORES
METABOTRPICOS

HIPTESIS DE LOS RADICALES

LIBRES.
SEGN ESTA HIPTESIS,
POR UN EXCESO DE
RADICALES LIBRES. LAS
CLULAS LIBERAN UNOS
METABOLITOS TXICOS
EN FORMA DE
RADICALES LIBRES, QUE
DESTRUYEN EL OXGENO
QUE LA CLULA UTILIZA
PARA LUCHAR CONTRA
LA ENFERMEDAD.

LOS RADICALES LIBRES

JUEGAN UN
IMPORTANTE PAPEL,
TANTO EN LA SALUD
COMO EN LA
ENFERMEDAD, Y HAN
SIDO IMPLICADOS EN
INNUMERABLES
PROCESOS DE
ENFERMEDADES
HUMANAS.

UNA SOBREPRODUCCIN
DE RADICALES LIBRES
DE OXIGENO PUEDE
RESULTAR EN DAO
CELULAR Y MUERTE.
COMO PUEDE SER
ESPERADO, ALGUNAS
DEFENSAS CONTRA ESTE
PROCESO EXISTE, UNA
DE LAS MAYORES ES LA
ENZIMA SPER OXIDODISMUTASA (SOD-1)

UN RADICAL
LIBRE TIENE
TRES ETAPAS:
a) LA ETAPA DE
INICIACIN.
b)LA ETAPA DE
PROPAGACIN.
c)LA ETAPA DE
TERMINACIN.

DEFECTOS EN LAS MITOCONDRIAS

LAS MITOCONDRIAS SE ENCUENTRAN EN
LAS CLULAS Y ESTN ENCARGADAS DE LA
PRODUCCIN DE ENERGA. LA ACTIVIDAD
QUE REALIZAN LAS MITOCONDRIAS SE
RELACIONA CON LA PRODUCCIN DE
RADICALES LIBRES QUE DAAN LA CLULA.
LAS MITOCONDRIAS TIENEN SU PROPIO
MATERIAL GENTICO (ADN). SE PARECE UN
POCO AL OTRO ADN DE LA CLULA QUE SE
ORGANIZA EN CROMOSOMAS EN EL
NCLEO DE LA CLULA.

DEBIDO A QUE LOS PROCESOS QUE SE

REALIZAN EN EL INTERIOR DE LAS
MITOCONDRIAS PRODUCEN RADICALES
LIBRES PELIGROSAS, EL ADN
MITOCONDRIACO EST SIEMPRE EN
PELIGRO DE SUFRIR DAOS

Fisiopatologa molecular y celular:

A.

Papel de la SOD1:(familia oxido-reductosa)

SOD1

Catalizan la neutralizacin del radical libre con los productos finales peroxido de
hidrgeno y oxigeno molecular , poseen metaloides o metales coordinados con
residuos de histina.

SOD2
SOD3

Es intracelular, de expresin ubicua, y su centro cataltico posee cobre y zinc.

FUNCIN: Es una enzima que en los humanos esta codificada por el gen SOD1 ,
localizada en el cromosoma 21.
SOD1

La isoenzima es una protena citoplasmtica y espacio mitocondrial soluble , acta

como un homodmero para convertir de origen natural, pero dainos, los radicales
superxido a oxgeno molecular y perxido de hidrgeno.

El SOD1 es propia de las eucariotas pero se a encontrado en una procariota (PHOTOBACTERIUM

LEIOGHANTHI).

MECANISMOS QUE REPLICAN LA DISFUNCIN DE SOD1 EN EL ELA:

Posible toxicidad del cobre (cupropata).

Prdida de la funcin superxidodismutasa.

Conservacin e hiperfuncin de la actividad peroxidasa.

Generacin de peroxinitrito, por la reactividad entre NO y superxido.

Desestabilizacin de la protena.

SIGNIFICADO CLNICO:

Deleciones en 2 casos familiares de queratocomo.

Las mutaciones se relacionan con este gen ,las mutaciones

mas frecuentes son: A4V,H46R,y el modelo murino G93A.

Una sola copia del mutante del gen SOD1 causa la

enfermedad.

MUTACIONES:

A4V:

Mutacin que causa en la poblacin de EEUU (10%) ,ocurri hace 540 generaciones.

Surgi en los antepasados asiticos de los nativos americanos, que llegaron a las Amricas a travs del
estrecho de Bering.

H46R:

Es la ms comn ALS mutacin que causa en la poblacin japonesa, con aproximadamente el 40%.

Provoca una profunda prdida de cobre de unin en el sitio activo de la SOD1, y como tal, H46R es
enzimticamente inactiva.

G93A:

Fue la primera mutacin para ser modelado en ratones.

Es una mutacin pseudo-WT que sale de la actividad de la enzima intacta.

Ciertas caractersticas patolgicas del ratn G93A se deben a artefactos sobreexpresin, en

particular los relativos a la vacuolizacin mitocondrial.

SOD2

SOD3

Es mitocondrial, y su centro cataltico posee manganeso

Es extracelular, siendo producida y secretada preferencialmente

por el hgado hacia los tejidos, como un reactante de fase aguda.
Se encuentra unida a proteinglicanos ricos en heparn sulfato, de
la matriz extracelular.

Otros genes ocasionan la ALS

El gene del cromosoma 2 codifica para la protena alsina. Cuando un nio hereda de ambos
padres un defecto en este gene (patrn recesivo de herencia), l o ella podran desarrollar
una forma de ALS de inicio en la niez.

Un gene en el cromosoma 9 que codifica para la protena senataxina, cuando ha mutado,

puede causar una forma de ALS de inicio en la juventud, que puede heredarse de un slo
padre (patrn dominante de herencia).

Las mutaciones en un gene para la protena VAPB, en el cromosoma 20, causan una forma
de ALS de inicio en la edad adulta que se hereda en un patrn dominante, como lo hacen
tambin las mutaciones en un gene del cromosoma 14 que codifica para la protena
angiogenina.

HIPTESIS
INMUNOLGICA
El Sistema Nervioso es el responsable de la
respuesta inmunolgica que se produce ante la
lesin de las neuronas. La respuesta puede ser
reparadora, eliminando las clulas destruidas, o
producir un dao celular.

La ELA sera la consecuencia de una respuesta

inmunolgica inadecuada. Se cree que la ELA se
produce porque los anticuerpos atacan, por
equivocacin, los propios tejidos y, por ello,
daaran las neuronas motoras, interfiriendo en
la transmisin de las seales desde el cerebro
hasta los msculos.

Existen grupos de
investigadores que
consideran que en
la ELA, al igual que
en otras
enfermedades
degenerativas del
sistema nervioso
como el Parkinson o
el Alzheimer, hay
una importante
respuesta local
inmunitaria.

HIPTESIS DE LA DEFICIENCIA DEL

FACTOR NEUROTRFICO
El Factor neurotrfico es una protena que en los humanos est
codificada por el gen BDNF,quien acta como factor de crecimiento
de la familia de las neurotrofinas asociadas al factor de crecimiento
nervioso.Estas neurotrofinas se encuentran en el cerebro y el tejido
perifrico.

Estos factores importantes para el crecimiento y mantenimiento de

las neuronas motoras en seres humanos,han demostrado mejorar la
sobrevida en ratones que padecen de una variedad de desordenes en
las neuronas motoras.

Aunque pruebas
clnicas iniciales con
el factor neurotrfico
ciliar (CNTF) o el
factor neurotrfico
derivado del cerebro
(BDNF) fallaron para
alterar el curso de
ALS, esto podra
haber sido porque
estos factores
neurotrficos fallaron
en alcanzar las
neuronas motoras
daadas.

HIPTESIS DE METABOLISMO DE NEUROFILAMENTO

ALTERADO
Un sello particular del dao a las neuronas motoras en ALS es la acumulacin de
neurofilamentos- protenas importantes de las neuronas que se cree son responsables de
mantener la estructura y forma normal de las neuronas.

Usando ratones como modelos en lo cual

protenas individuales de neurofilamentos han
sido puestas a propsito en exceso,
investigadores en Montreal han demostrado
que una simple alteracin en la cantidad de
neurofilamentos adentro de la neurona puede
conducir a un sndrome parecido al ALS.

Otros en Montreal han demostrado que

interferir en la manera como los
neurofilamentos se comunican de uno a otro en
cultivos de clulas produce agregados de
neurofilamentos similares a esos observados en
ALS.