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Opiides e Antagonistas

Controlam a dor
Inibem os reflexos fisiolgicos ao
estmulo doloroso

Opiides e Antagonistas
extrato de papoula:
composto opiide mais antigo utilizado
em medicina
Inicialmente foi empregado para
controlar diarrias
entretanto suas propriedades
analgsicas logo foram observadas

Opiides e Antagonistas
Nomenclatura deste grupo de frmacos tem se
alterado no decorrer dos anos
Inicialmente designados como narcticos (inclua no
s as substncias derivadas da morfina, mas tambm
outras que produziam sonolncia)
Passou-se ento a designar os derivados naturais de
opiceos e os derivados sintticos de opiides
A tendncia atual designar todo o grupo, de forma
genrica, como agentes opiides

Opiides e Antagonistas
A racionalizao no uso de opiides
derivou do conhecimento dos
receptores, e portanto
esclarecimento de seu principal
mecanismo de ao

RECEPTORES E PEPTDEOS
OPIIDES ENDGENOS
O receptor um conceito
fundamental em farmacologia
moderna
Trata-se de uma macromolcula
especfica no tecido alvo (uma
protena que se liga droga,
resultando desta ligao sua

RECEPTORES E PEPTDEOS
OPIIDES ENDGENOS
A macromolcula um local de
reconhecimento para a droga e um
intermedirio entre sua presena na biofase e o
evento bioqumico ou biofsico, que
corresponde a sua ao biolgica
Quando uma droga desencadeia esta reao
chamada de agonista
Se a interao no desencadeia nenhum efeito,
mas impede o acesso de qualquer agonista, a
substncia chamada de antagonista

RECEPTORES E PEPTDEOS
OPIIDES ENDGENOS
O antagonista um composto suficientemente
semelhante em sua estrutura ao agonista para
conseguir combinao com o stio reconhecedor,
mas sem capacidade para conseguir a mudana
conformacional que produz o efeito biolgico

RECEPTORES E PEPTDEOS
OPIIDES ENDGENOS
A estimulao contnua de um receptor por um
agonista resulta em um estado de dessensibilizao
(tambm conhecido como refratariedade).
Neste estado o efeito obtido por exposio
subseqente da mesma concentrao de droga
menor. Diversos mecanismos podem ser responsveis
por este fenmeno, tais como, alterao do receptor,
sua destruio, relocalizao na clula

RECEPTORES E PEPTDEOS
OPIIDES ENDGENOS
De forma inversa, um estado de
hiperreatividade, supersensibilidade
do receptor ao agonista
freqentemente observado aps
reduo da estimulao crnica
(administrao prolongada de
antagonista, por exemplo)

RECEPTORES E PEPTDEOS
OPIIDES ENDGENOS
A identificao de receptores opiides na dcada
de 70 foi tambm acompanhada da identificao
de substncias endgenas que se ligavam a eles
Estas substncias so peptdeos, divididos em 3
famlias cada uma originada de um gene
distinto.

RECEPTORES E PEPTDEOS
OPIIDES ENDGENOS
Pro-opiomelanocortina que d origem ao
hormnio melanoctico estimulante, ACTH e
-endorfina.
Segundo grupo de peptdeos opiides deriva
do precursor pro-encefalina, que d origem
a metionina encefalina (met-encefalina) e
leucina encefalina (leu-encefalina).
Terceiro precursor a pro-dinorfina que
origina as dinorfinas (com cadeias de
aminocidos de diferentes comprimentos)

RECEPTORES E PEPTDEOS
OPIIDES ENDGENOS
Os ligantes endgenos dos
receptores opiides no so s
diferentes em suas origens
genticas, mas aparecem em clulas
e reas diversas do sistema nervoso
central.

RECEPTORES E PEPTDEOS
OPIIDES ENDGENOS
-endorfina : esta presente na hipfise anterior, lobo
intermedirio, em ncleos do hipotlamo basal e medial e clulas
do ncleo do trato solitrio (centro simptico primrio para os
arcos reflexos dos baro e quimiorreceptores).
Encefalinas :encontradas no sistema nervoso central e na
periferia, como medula adrenal, no trato gastrintestinal
(especialmente no plexo mientrico), medula espinhal , diversas
regies supraespinhais do sistema nervoso central, em particular
corpos celulares do globo plido, ncleos supra-pticos e
paraventriculares do hipotlamo, amgdala e neocrtex. Por sua
ampla distribuio supe-se um grande nmero de funes para
as encefalinas, mas suas projees esto ainda incompletamente
mapeadas.
Dinorfinas : identificadas no intestino, hipotlamo, hipfise
posterior, tronco enceflico e medula espinhal

RECEPTORES E PEPTDEOS
OPIIDES ENDGENOS
Antes que estes agonistas endgenos fossem
completamente identificados, sugeria-se a
existncia de diferentes classes de receptores.
Muitos receptores foram propostos.
Entretanto, a maioria dos autores da rea
trabalha com 3 bem estabelecidos: mu
dividido em 2 subclasses mu1 e mu2, delta e
kapa
os receptores epsilon e sigma no parecem
ter papel relevante no mecanismo de
analgesia

RECEPTORES E PEPTDEOS
OPIIDES ENDGENOS
As ligaes com o receptor mu so
feitas pela -endorfina, metencefalina e dinorfina A1-13; o
receptor delta liga-se com endorfina, leu-encefalina e dinorfina
A1-8; o receptor kappa o alvo
principal de ligao das dinorfinas.

RECEPTORES E PEPTDEOS
OPIIDES ENDGENOS
A analgesia dos opiides mediada
por uma interao complexa entre os
receptores mu, delta e kappa. Em
relao a ao supra-espinhal os
receptores mu parecem ter a
influncia mais importante, enquanto
que os receptores delta e kappa
esto envolvidos com a analgesia
espinhal

RECEPTORES E PEPTDEOS
OPIIDES ENDGENOS

DISTRIBUIO DOS RECEPTORES NO


SISTEMA NERVOSO CENTRAL
Os receptores mu esto amplamente distribudos em todo
o encfalo, e sua funo relaciona-se com a integrao
motora-sensorial e percepo dolorosa.
Os receptores delta so mais limitados em sua distribuio
e encontram-se nas reas relacionadas olfao,
neocrtex, caudado-putamen, ncleo acumbens e
amgdala. Parecem ter papel na integrao motora, olfao
e funo cognitiva.
Os receptores kappa so observados nos ncleo caudadoputamen, acumbens, amgdala, hipotlamo, neurohipfise,
eminncia mdia e ncleo do trato solitrio. Suas provveis
funes relacionam-se com balano hdrico, ingesta
alimentar, percepo dolorosa e atividade neuroendcrina

MECANISMO DE AO DOS
OPIIDES
Os opiides ligam-se aos receptores, tanto no
sistema nervoso central como em outros
tecidos. Somente a forma levo-rotatria
possue atividade agonista.A existncia da
forma ionizada necessria para a interao
com o ligante aninico do receptor.
A ligao de um opiide endgeno ou exgeno
com o receptor promove a inibio do segundo
mensageiro, altera o transporte do clcio na
membrana celular e atua pr-sinapticamente
impedindo a liberao de neurotransmissor.

OPIIDES
CLASSIFICAO
OPIIDES NATURAIS:
ALCALIDES
DERIVADOS DO PIO

DERIVADOS FENANTRNICOS:
MORFINA E CODEINA

OPIIDES SEMI-SINTTICOS:
METILMORFINA E DIACETILMORFINA ( HERONA )
OPIIDES SINTTICOS
DERIVADOS DA FENILPIRIDINA ( N. FENANTRNICO )
FENTANIL, ALFENTANIL, SUFENTANIL E REMIFENTANIL

CLASSIFICAO DOS
OPIIDES

FARMACOLOGIA DOS
OPIIDES
O ndice teraputico (DL50/DE50) a
relao entre a dose de uma droga
que produz efeitos letais em 50% dos
animais testados e a dose que produz
os efeitos desejados em 50% dos
animais. Os opiides possuem, em
geral, uma ampla margem de
segurana (ndice teraputico) quando
testados em modelos animais.

FARMACOLOGIA DOS
OPIIDES

FARMACOLOGIA DOS
OPIIDES
Para que um frmaco produza seu
efeito, necessita atravessar
membranas e alcanar o receptor
A velocidade e extenso com as quais
um frmaco penetra atravs de
membranas so determinadas por:
peso molecular, solubilidade lipdica,
ligao a protenas plasmticas e
grau de ionizao

FARMACOLOGIA DOS
OPIIDES
Uma molcula pequena tende a passar mais
rapidamente atravs das membranas celulares
A maior solubilidade lipdica permite ao
frmaco passar pelo contedo lipdico das
membranas biolgicas, inclusive a barreira
hemato-enceflica, com maior facilidade
A ligao s protenas plasmticas e
membranas das hemcias deixa menos
frmaco livre para penetrar e alcanar os
receptores

FARMACOLOGIA DOS
OPIIDES
A ionizao de um frmaco diminui
sua habilidade de atravessar
membranas;
Molculas carregadas sero repelidas
por cargas iguais nas membranas ou
atradas por cargas oposta
Em ambos os casos a efetividade de
atravess-las e ligar-se ao receptor
diminui

FARMACOLOGIA DOS
OPIIDES
Os opiides tm, de forma geral, um
pequeno tamanho molecular

FARMACOLOGIA DOS
OPIIDES
Solubilidade lipdica (coeficiente octanol/gua)
de 1,4 para a morfina, 813 para o fentanil, 145
para o alfentanil e 1778 para o sufentanil. A
morfina possui a menor lipossolubilidade o que
resulta numa lenta penetrao atravs das
membranas; isto faz com que chegue ao sistema
nervoso central lentamente, exibindo um incio de
ao mais demorado.
O sufentanil, fentanil e em menor grau o alfentanil
possuem uma alta lipossolubilidade e portanto um
rpido incio de ao aps injeo venosa

FARMACOLOGIA DOS
OPIIDES
A porcentagem de ligao protica (incluindo albumina e a1glicoprotena cida), em pH 7,4, de 30 para a morfina, 84
para o fentanil, 92 para o alfentanil e 93 para o sufentanil.
Fentanil, alfentanil e sufentanil ligam-se principalmente a a1glicoprotena cida, enquanto que a morfina liga-se,
principalmente, albumina
Os opiides mais recentes possuem um alto grau de ligao
protica, conseqentemente uma menor quantidade do
frmaco est disponvel na forma livre, estado no qual h a
penetrao no sistema nervoso central e produo do efeito
A alta taxa de ligao protica tambm contribui para um
menor volume de distribuio e limita a quantidade de droga
livre disponvel para eliminao pelos sistemas heptico e
renal, o que reduz a taxa de depurao

FARMACOLOGIA DOS
OPIIDES
A porcentagem de frmaco no
ionizado (em pH 7,4) de 23 para a
morfina, 10 para o fentanil, 20 para o
sufentanil e 90 para o alfentanil.
O pequeno grau de ionizao do
alfentanil contribui para sua
mobilizao atravs das membranas
e explica, parcialmente, seu rpido
incio de ao.

FARMACOLOGIA DOS
OPIIDES
A solubilidade lipdica tambm desempenha um
papel na eliminao de uma substncia. Um
frmaco com alto grau de lipossolubilidade ser
facilmente estocado em tecidos que contenham
lipdeos, sendo liberado lentamente destes tecidos
para o plasma, resultando numa baixa velocidade
de eliminao.
Frmacos com altos graus de lipossolubilidade
tero meia-vida de eliminao maiores do que
aqueles com menor lipossolubilidade. A menor
lipossolubilidade do alfentanil contribui para sua
meia-vida menor

FARMACOLOGIA DOS
OPIIDES

FARMACOLOGIA DOS
OPIIDES
Os opiides agonistas apresentam
aes farmacodinmicas
semelhantes, que incluem analgesia,
sedao, sonolncia, inconscincia,
supresso da resposta vegetativa e
endcrina ao estresse

FARMACOLOGIA DOS
OPIIDES
Algumas variveis interferem com o
comportamento farmacocintico e
farmacodinmico dos opiides: a
idade do paciente, funo heptica,
obesidade, funo renal, consumo de
drogas com atividade no sistema
nervoso central (por exemplo lcool
e tranqilizantes)

FARMACOLOGIA DOS
OPIIDES
A meia-vida de eliminao dos opiides est
aumentada nos pacientes idosos,
provavelmente em decorrncia do aumento no
volume de distribuio e diminuio da
depurao plasmtica.
O fentanil no mostrou alterao em relao
ao volume de distribuio, quando foram
comparados pacientes idosos e adultos jovens;
portanto prolongamento de sua meia-vida de
eliminao nos idosos, deve ser decorrente da
diminuio da depurao

FARMACOLOGIA DOS
OPIIDES
Aumento da meia-vida de eliminao e
diminuio da depurao tambm
observado com o uso de alguns
opiides (fentanil, sufentanil) em
recm-nascidos, quando comparados
com crianas maiores. Esta modificao
farmacocinticas pode ser decorrente
de reduo enzimtica ou de fluxo
sanguneo heptico no perodo neonatal

Morfina
Opiide natural derivado do
fenantreno
Droga utilizada como medida central
para comparao entre opiides.

Morfina
Dose:
Intramuscular (IM): 0,1-0,2 mg/kg, com pico de ao
em 30-60 minutos e durao de 3-4 horas
Endovenosa (EV): titular pequenas doses em bolus
de 1-2mg, com dose total de 0,1-0,2mg/kg, com
pico de ao rpido, visto que o maior determinante
da latncia da droga sua baixa lipossolubilidade e
lenta passagem pela barreira hematoenceflica.
Intratecal: 1% da dose EV (1 -2 microgramas/kg)
Epidural : 10% da dose EV (10-20 microgramas/kg)
Outras vias: oral, subcutnea (SC) e retal.

Morfina
Farmacocintica:
Extensamente metabolizada pela mucosa intestinal e
fgado em morfina-3-glucurondeo (M3G, 70%), morfina-6glucurondeo (M6G, 10%) e em sulfatos conjugados. O
metablito M6G 10 a 20 vezes mais potente que a
morfina e possui excreo renal, assim a insuficincia
renal pode determinar o acmulo de M6G e aumento da
sensibilidade morfina.
Os neonatos so mais sensveis morfina, pois
apresentam capacidade de conjugao heptica reduzida.
Os idosos alcanam maiores picos plasmticos de morfina
por apresentarem menor volume de distribuio

Morfina
Efeitos:
A morfina um potente analgsico com boa ao
sedativa e ansioltica, efeitos mediados pelos
receptores MOP. Outros possveis efeitos so
euforia, disforia e alucinaes, alm de depresso
respiratria e supresso do reflexo da tosse. Apesar
dos mnimos efeitos cardiovasculares, a morfina
pode levar bradicardia e hipotenso. Nuseas e
vmitos so efeitos colaterais comuns, bem como
miose. A liberao de histamina pela morfina pode
causar rash, prurido e broncoespasmo em pacientes
suscetveis. Pode causar tolerncia e dependncia.

Papaveretum
Composto que contm uma mistura
de sais de hidrocloretos de alcalides
opiides: hidrocloreto de morfina,
hidrocloreto de codena e hidrocloreto
de papaverina.
At 1993, a noscapina fazia parte da
composio do papaveretum, sendo
retirada aps a comprovao de seus
efeitos teratognicos em animais

Papaveretum
Dose:
Utilizado para tratamento da dor
moderada a intensa e como
medicao sedativa pr-anestsica,
pode ser administrado via
subcutnea, intramuscular e
endovenosa
A dose de 15,4mg de papaveretum
equivale a 10mg de morfina.

Papaveretum
Efeitos:
Comparado morfina, confere maior grau de
sedao e menos efeitos colaterais
gastrointestinais. Doses mais elevadas esto
associadas cefalia transitria intensa,
sendo esse efeito provavelmente relacionado
papaverina. A maioria dos anestesiologistas
acredita que gastos com essa medicao no
so justificveis, pois a morfina seria o nico
elemento em concentrao efetiva.

Codena
Opiide natural
Um dos principais alcalides
derivados do pio.
Possui baixa afinidade com
receptores opiides

Codena
Dose:
Pode ser administrada via oral ou IM.
Dose teraputica em adultos de 30-60mg
com intervalos de 6 horas, independente da via
de administrao. Doses variveis de codena
(8- 30mg) podem ser adicionadas a compostos
contendo antiinflamatrios no hormonais para
o tratamento de dor leve moderada.
Pode ser utilizada tambm em medicaes
antitussgenas e antidiarricas.

Codena
Farmacocintica:
A biodisponibilidade oral da codena de 50%.
Aproximadamente 10% metabolizada em
morfina, o restante em compostos conjugados
inativos.
Essa metabolizao em morfina realizada por
uma isoforma do citocromo P450 que possui
polimorfismo, por isso aproximadamente 10%
da populao no metaboliza adequadamente a
codena em morfina, resultando em tratamento
ineficaz da dor

Codena
Efeitos:
Pode causar discreta euforia,
desorientao e ansiedade, mas possui
baixo potencial como droga de abuso.
Causa menos sedao e menos
depresso respiratria que a morfina
A constipao um efeito colateral
comum.

Diamorfina
Opiide semi-sinttico, sendo um
anlogo diacetilado da morfina com
potncia de 1,5 a 2 vezes a potncia
da mesma.
uma pr-droga, convertida pelas
esterases hepticas, plasmticas e
do SNC em compostos ativos, a
acetilmorfina e a morfina

Diamorfina
Dose:
Pode ser administrada atravs das mesmas vias que
a morfina, com dose reduzida pela metade
Possui maior lipossolubilidade, por isso apresenta
menor risco de depresso respiratria tardia quando
administrada no espao epidural ou subaracnideo
Pode ser diluda em uma soluo de menor volume
que a dose equivalente de morfina para ser
administrada IM ou SC, fator relevante em pacientes
com doenas terminais que exigem altas doses de
opiide para alvio da dor.

Diamorfina
Farmacocintica:
200 vezes mais lipossolvel que a
morfina, apresentando maior potncia e
mais rpido incio de ao, pois
atravessa mais rapidamente a barreira
hematoenceflica e no SNC convertida
em morfina. Como h intenso
metabolismo de primeira passagem,
possui baixa biodisponibilidade.

Diamorfina
Efeitos:
Compartilha dos mesmos efeitos
opiides da morfina, porm com
maior tendncia euforia e
dependncia.
Apresenta menor incidncia de
nuseas e vmitos que a morfina.

Petidina
Derivado sinttico da fenilpiperidina,
desenvolvido inicialmente como
agente antimuscarnico.

Petidina
Dose:
Disponvel via oral em comprimidos de
50mg ou atravs de ampolas em
diferentes concentraes (10 a
50mg/mL)
Para a dor aguda, pode ser administrada
via oral (50 a 150mg), SC (50 a 100mg),
IM (50 a 100mg) e EV (25 a 100mg) com
intervalo de 4 horas entre as doses.

Petidina
Farmacocintica:
30 vezes mais lipossolvel que a morfina, com
biodisponibilidade oral de 50%. Ela sofre hidrlise
heptica resultando em norpetidina e cido
petidnico, compostos excretados na urina que
podem se acumular em caso de insuficincia renal.
Em maiores concentraes, a norpetidina pode
ocasionar alucinaes e convulses. O cido
petidnico inativo.
Utilizada para analgesia de parto, porm ultrapassa
facilmente a barreira placentria e pode ser
encontrada em altos nveis na circulao fetal.

Petidina
Efeitos:
A petidina causa taquicardia, xerostomia e discreta miose.
Em idosos e pacientes hipovolmicos, pode causar hipotenso
importante
Menor incidncia de espasmo do trato biliar em relao
morfina
H contra indicao absoluta ao uso da petidina em pacientes
que utilizam os inibidores da monoamino oxidase (IMAO), pois
a associao pode desencadear graves efeitos colaterais como
hipotenso ou hipertenso, hiperpirexia, convulso e coma. O
mecanismo da interao entre esses medicamentos ainda no
foi esclarecido, porm pode estar relacionado reduo do
metabolismo da petidina pelos IMAO e consequente efeito da
petidina no turnover da 5-hidroxitriptamina no crebro.

Fentanil
Derivado sinttico da fenilpiperidina
que 100 vezes mais potente que a
morfina

Fentanil
Dose:
Disponvel em solues incolores de 50 microgramas
(mcg)/mL, em ampolas de 2 e 10mL. Administrado em doses
baixas (1-2mcg/kg) para o tratamento de dor associada
cirurgia de pequeno porte, possui rpido incio de ao, curta
durao (30minutos) e discreto efeito sedativo. Doses mais
altas so utilizadas para inibir a resposta simptica a
estmulos como a laringoscopia e intubao traqueal. Pode
ser utilizado para amplificar os efeitos dos anestsicos locais
na analgesia subaracnide e epidural em doses de 10 a
25mcg e 25 a 100 mcg, respectivamente.
Disponvel como adesivos transdrmicos para uso na dor
crnica e como pirulito para uso peditrico como prmedicao.

Fentanil
Farmacocintica:
500 vezes mais lipossolvel que a morfina, por isso
apresenta rpida e extensa distribuio sistmica. Em
baixas doses, a concentrao no plasma e no SNC cai
rapidamente para nveis abaixo do nvel efetivo na fase de
redistribuio. Todavia, aps a infuso contnua prolongada
ou administrao de altas doses seu tempo de ao
aumenta significativamente. Nesses casos, ao final da fase
de redistribuio os nveis plasmticos ainda so elevados.
O tempo de recuperao depende ento da lenta
eliminao sistmica do fentanil (3,5 horas de meia vida).
O fentanil sofre metabolizao heptica em um composto
inativo, o norfentanil, excretado por dias na urina

Fentanil
Efeitos:
Muitas propriedades do fentanil so
similares s da morfina.
Produz depresso respiratria de
intensidade dose-dependente.
Altas doses pode causar profunda
sedao, inconscincia e rigidez
muscular, que pode afetar a ventilao

Alfentanil
Derivado sinttico da fenilpiperidina
que estruturalmente similar ao
fentanil, porm com 10 a 20% de sua
potncia

Alfentanil
Dose:
Est disponvel como soluo incolor em
concentraes de 500mcg/mL ou 5mg/mL.
Pode ser administrado em bolus ou infuso
contnua. Bolus de 10mcg/kg so teis para
analgesia de curta durao e atenuao da
resposta cardiovascular intubao. Infuses
contnuas (0,5 a 2mcg/kg/min) so utilizadas
nas unidades de tratamento intensivo para
sedar os pacientes sob ventilao mecnica.

Alfentanil
Farmacocintica:
Embora apresente lipossolubilidade muito mais baixa do que
o fentanil, mais alfentanil est presente sob a forma noionizada no plasma comparada com o fentanil (89% versus
9%). Consequentemente, seu incio e ao mais rpido. Da
mesma forma, por causa de sua baixa lipossolubilidade,
menos alfentanil se distribui para msculo e gordura. Assim,
seu volume de distribuio relativamente pequeno e maior
proporo de uma dose administrada permanece no
compartimento intravascular de onde pode ser eliminada
atravs de metabolismo heptico. Assim, embora o alfentanil
apresente menor taxa de depurao heptica, por possuir
baixo volume de distribuio, sua vida-mdia de eliminao
relativamente curta.

Alfentanil
Efeitos:
A maior parte dos efeitos similar
aos do fentanil, porm com incio
mais rpido e durao mais curta

Remifentanil
Fenilpiperidina sinttica derivada do fentanil,
com potncia similar, porm durao
ultracurta.
Dose:
Disponvel como p branco cristalino, em
frascos contendo 1,2 a 5mg de hidrocloreto
de remifentanil.
A taxa de infuso utilizada para manuteno
da analgesia em pacientes sob ventilao
mecnica pode variar de 0,05 a 2mcg/kg/min

Remifentanil
Farmacocintica:
Rapidamente degradado por esterases
plasmticas e teciduais, o que determina
uma curta meia vida de eliminao (3-10
minutos). Diferente dos demais opiides, o
remifentanil no apresenta alteraes
farmacocinticas relacionadas meia vida
contexto sensitiva. A meia vida, o clearence
e a distribuio do remifentanil no
dependem da durao e doses de infuso

Remifentanil
Efeitos:
Determinadas propriedades, como a curta latncia e
tempo de ao, a metabolizao plasmtica e tecidual e
a ausncia de acmulo sistmico da droga, fazem do
remifentanil uma droga com ampla aplicabilidade em
anestesiologia.
Infuses em altas doses exigem maior cautela pela
possibilidade de efeitos colaterais, como bradicardia,
hipotenso, apnia e rigidez muscular
Como no h efeito analgsico residual, o planejamento
da analgesia ps-operatria deve ser idealizado e
iniciado antes do fim da infuso de remifentanil.

Tramadol
Fenilpiperidina anloga da codena
classificado como agonista fraco dos
receptores opiides
Inibe a recaptao neuronal de
norepinefrina, inibe as vias
descendentes nociceptivas e
potencializa a liberao de
serotonina

Tramadol
Dose:
As doses via oral e parenteral so
similares, 50-100mg a cada 4 horas.

Tramadol
Farmacocintica:
Apresenta alta biodisponibilidade oral (70%)
que pode ser aumentada (at 100%) pelo uso
contnuo e reduo do efeito de primeira
passagem. Apresenta ligao protica de 20%,
volume de distribuio de 4L/kg e meia vida de
eliminao de 4-6 horas.
Metabolizado pelo fgado atravs da
demetilao em diversos metablitos, desses
apenas o O-desmetiltramadol possui ao
analgsica

Tramadol
Efeitos:
A gravidade da depresso respiratria e
cardiovascular aps o uso de tramadol muito
reduzida quando comparada a de doses
equipotentes de morfina.
A constipao menos frequente.
Compartilha os mesmos efeitos colaterais que
os demais opiides (tontura, nuseas e vmitos)
e deve ser contraindicado em pacientes em uso
de IMAO ou histria de epilepsia.

Metadona
Opiide com alto potencial analgsico,
boa absoro e biodisponibilidade oral
(75%)
Utilizado principalmente como substituto
de opiides, como a diamorfina (herona),
nos casos de abuso, pois sua alta latncia
e durao prolongada reduzem a
incidncia dos sintomas de abstinncia.
Pode causar dependncia.

ANTAGONISTAS
OPIIDES
O naloxone e seus derivados de ao
prolongada, como o naltrexone, ocupam
os receptores opiides sem exercer sobre
eles qualquer atividade intrnseca. Doses
moderadas administradas na ausncia de
opiides no produzem efeitos, porm
altas doses podem desencadear efeitos
colaterais pelo antagonismo de opiides
endgenos (endorfinas).

Naloxone
Antagonista opiide puro
Droga de escolha no tratamento da depresso respiratria induzida por
opiides. A dose total usual de 200-400mcg endovenoso, fracionado at
obteno do efeito desejado. Menores doses (0,5 a 1mcg/kg) podem ser
utilizadas gradualmente para reverter efeitos colaterais dos opiides como
prurido aps a injeo intratecal ou epidural, sem alterar o nvel de
analgesia.
A durao do antagonismo efetivo de 30 minutos, por isso quando
utilizado para reverter os efeitos de agonistas de ao prolongada, novos
bolus ou infuso contnua devem ser administrados para manuteno do
nvel plasmtico do antagonista.
Em pacientes dependentes de opiides, faz-se necessria cautela ao
administrar o naloxone pela possibilidade de desencadear estado de
abstinncia aguda com hipertenso, edema pulmonar, arritmias cardacas.
Efeitos antianalgsicos podem ser observados em pacientes que recebem
naloxone sem estarem em uso de opiides.

Naltrexone
O naltrexone apresenta mecanismo de
ao similar, porm com algumas
vantagens farmacocinticas comparado
ao naloxone. O naltrexone apresenta
meia vida prolongada, prxima a 24
horas se administrado via oral. Foi
utilizado para tratamento de
dependncia de opiides e compulso
alimentar em pacientes com obesidade
mrbida.

DEFINIES
pio: mistura alcalide extrada da planta papoula
Papaver Somniferum
Opiide: qualquer composto natural, semi-sinttico
ou sinttico que se ligue especificamente aos
receptores opiides e possua propriedades similares
s dos opiides endgenos.
Opiceo: qualquer opiide natural derivado do pio
(ex. morfina).
Narctico: do grego torpor. Termo utilizado como
sinnimo de opiides, porm pode referir-se a
diversas outras drogas de abuso que no pertencem
classe opiide.

MECANISMO DE AO
Os opiides atuam a nvel celular ligando-se
aos receptores opiides presentes em todo
sistema nervoso central (SNC), especialmente
no ncleo do trato solitrio, rea cinzenta
periaquedutal, crtex cerebral, tlamo e
substncia gelatinosa da medula espinhal.
Receptores opiides podem tambm estar
presentes em terminaes nervosas aferentes
perifricas e em diversos outros rgos

MECANISMO DE AO
A eficcia de opiides administrados diretamente ao
compartimento central evidente, porm em caso de
administrao perifrica em situaes de ps-trauma ou
estado inflamatrio sua eficcia no to confivel.
Os receptores opiides so ligados s protenas G
inibitrias. A ativao dessa protena desencadeia uma
cascata de eventos: fechamento de canais de clcio
voltagem dependentes, reduo na produo de
monofosfato de adenosina cclico (AMPs) e estmulo ao
efluxo de potssio resultando em hiperpolarizao
celular. Assim, o efeito final a reduo da
excitabilidade neuronal, resultando em reduo da
neurotransmisso de impulsos nociceptivos.

MECANISMO DE AO
Agonistas opiides puros (morfina, diamorfina,
petidina, fentanil) apresentam alta afinidade
com os receptores opiides e elevada atividade
intrnseca a nvel celular
Agonistas parciais (buprenorfina, pentazocina)
ao ligarem-se aos receptores opiides
produzem efeito submximo quando
comparados aos agonistas puros.
Antagonistas opiides (naloxone, naltrexone)
possuem afinidade com os receptores, porm
nenhuma atividade intrnseca.

RECEPTORES OPIIDE
Desde sua identificao, diversas denominaes foram
utilizadas para os receptores opiides. A nomenclatura
atual, aprovada pela Unio Internacional de
Farmacologia, para a identificao dos receptores
opiide a seguinte: MOP (receptor peptdico opiide
um) KOP (receptor peptdico opiide kappa) DOP
(receptor peptdico opiide delta) NOP (receptor
peptdico FQ de nociceptinas orfanina)
O receptor sigma no preenche todos os critrios para
ser considerado um receptor opiide, por isso
atualmente no pertence a essa classe. Existem
diversos subtipos de receptores opiides, sendo dois
MOP, trs KOP e dois DOP.

Opiides
Opiides naturais so encontrados em plantas (morfina) ou
produzidos pelo corpo humano (opiides endgenos), onde so
amplamente distribudos por todo SNC. Esses opiides
endgenos so peptdeos que apresentam diferentes potncias
e afinidades com cada grupo de receptores opiides. Suas
aes incluem a modulao da dor e controle do sistema
cardiovascular, principalmente em situaes crticas. Embora a
compreenso de sua farmacologia seja importante, os opiides
endgenos no possuem destaque clnico. Opiides sintticos
e semi-sintticos so amplamente utilizados na prtica clnica,
especialmente pela sua ao analgsica. Os peptdeos
opiides endgenos e drogas derivadas de opiides mais
utilizadas e sua afinidade com os diferentes tipos de
receptores opiides so mostradas na tabela 1.

AES FARMACOLGICAS DOS


AGONISTAS OPIIDES
Sistema nervoso central
Analgesia: eficazes para alvio de dores
leves, contnuas e sem localizao
especfica proveniente de rgos internos,
como intestinos. Menos eficaz para dores
superficiais tipo pontada. As dores
neuropticas podem ser resistentes,
porm os pacientes referem discreta
reduo na intensidade e melhora em
relao ao desconforto gerado pela dor.

Sedao: dificuldade de concentrao


e sonolncia so efeitos comuns. O
alvio da dor pode ocasionar o sono.
Opiides no atuam como hipnticos
Euforia e disforia: morfina e os demais
opiides geram uma sensao de bem
estar (euforia). Caso no haja dor, a
morfina pode causar agitao e
inquietao (disforia).

Alucinaes: principalmente aps o uso de opiides


agonistas KOP, porm agonistas MOP, como a morfina,
tambm podem desencadear alucinaes
Tolerncia e dependncia: tolerncia a reduo do efeito
gerado por uma mesma dose da droga, quando repetidas
doses so administradas. O mecanismo ainda no foi
totalmente esclarecido, porm provvel que o processo de
down regulation de receptores opiides ou que a reduo
da produo de opiides endgenos estejam envolvidos. A
dependncia ocorre quando aps o uso prolongado de
opiides a droga suspensa abruptamente desencadeando
diversos sinais fsicos e psicolgicos, como a agitao,
irritabilidade, salivao excessiva, lacrimejamento,
sudorese, cibras, vmitos e diarria.

Sistema cardiovascular
Discreta bradicardia pela reduo do
tnus simptico e efeito direto sobre
o n sinoatrial.
Vasodilatao perifrica causada
pela liberao de histamina e
reduo do tnus simptico que pode
levar hipotenso, principalmente
em caso de hipovolemia associada.

Sistema respiratrio
Depresso respiratria mediada pelos receptores
MOP localizados no centro respiratrio do tronco
cerebral. Ocorre a diminuio na freqncia
respiratria e a dessensibilizao dos
quimiorreceptores centrais s alteraes de presso
parcial de dixido de carbono. Os quimiorreceptores
perifricos mantm sua sensibilidade hipoxemia,
porm com a administrao de oxignio suplementar
pode haver piora do quadro ventilatrio. O uso de
opiides associados a drogas depressoras do SNC,
como benzodiazepnicos e halogenados, pode
agravar a depresso respiratria.

Sistema respiratrio
Supresso do reflexo da tosse.
Morfina e diamorfina so utilizadas
no tratamento da dispnia
paroxstica noturna por causarem
sedao, reduzirem a pr-carga e
reduzirem o drive respiratrio
anormal. A codena suprime a tosse
tanto quanto a morfina, porm
possui menor potncia analgsica.

Sistema gastrointestinal
A ativao de receptores opiides
localizados na zona quimiorreceptora
de gatilho do vmito pode
desencadear nuseas e vmitos
Aumento do tnus da musculatura
lisa e reduo da motilidade,
resultando em retardo na
absoro,aumento da presso no
sistema biliar (espasmo do esfncter
de Oddi) e constipao.

Sistema endcrino
Inibio da secreo de ACTH,
prolactina e hormnios
gonadotrficos.
Aumento na secreo de ADH.

Efeitos oftalmolgicos
A estimulao do ncleo do nervo
oculomotor mediada pelos
receptores MOP e KOP leva miose.

Prurido
Alguns opiides desencadeiam a liberao
de histamina pelos mastcitos resultando
em urticria, prurido, broncoespasmo e
hipotenso. O prurido, que se manifesta
principalmente em face, nariz e dorso, um
sintoma mediado pelo SNC e sua incidncia
aumenta quando opiides so administrados
via intratecal. Pode-se reverter esse sintoma
com a administrao de antagonistas dos
opiides, como o naloxone.

Rigidez muscular
Altas doses de opiide podem
ocasionar rigidez muscular
generalizada, especialmente na
musculatura da parede torcica o
que pode interferir na ventilao.

Imunidade
Depresso do sistema imunolgico
aps uso prolongado de opiides

Efeitos na gestao e
neonatos
Todos os opiides atravessam a barreira
placentria e, se usados durante o parto,
podem causar depresso respiratria no
neonato.
O uso crnico pela gestante pode resultar
em dependncia fsica fetal, com sndrome
de abstinncia grave no ps-parto
imediato
At o momento no foram descritos efeitos
teratognicos

FARMACOCINTICA DOS
AGONISTAS OPIIDES
Os opiides possuem diferentes
propriedades farmacocinticas e
farmacodinmicas, portanto a
utilizao dessas drogas deve ser
individualizada.

OPIIDES

USO CLNICO

Potentes analgsicos
nibem os reflexos fisiolgicos aos estmulos doloroso
INDICAES

VIAS DE ADMINISTRAO

Anestesia geral
Bloqueios espinhais
Bloqueios perifricos
Analgesia ps-operatria
Tratamento da dor aguda
Tratamento da dor crnica

IV
Intratecal, Epidural
Oral, SL, Retal
Transdrmica, SC
Nasal
IM

MECANISMO DE AO DOS OPIIDES


Os opiides ligam-se a receptores especficos
localizados ao longo do SNC e outros tecidos.

RECEPTORES OPIIDES
1 analgesia supra-espinhal e miose
2 - analgesia espinhal, depresso
respiratria, bradicardia, sedao, alteraes
GI, euforia (ocasionalmente), dependncia.
- analgesia espinhal, miose, sedao.
- modulao da atividade dos receptores
opiides.

SISTEMA OPIIDE ENDGENO

RECEPTORES + OPIIDES ENDGENOS


(mu)
k (kappa)
(delta)
(sigma)
(epsilon)

Endorfinas
Encefalinas
Dinorfinas

CLASSIFICAO DOS OPIIDES

Agonistas puros

Morfina, petidina (meperidina),


fentanil, alfentanil, sufentanil,
metadona, cloridrato de tramadol
e remifentanil

Agonista-antagonistas Nalbufina e nalorfina


Agonistas parciais

Buprenorfina

Antagonistas

Naloxona, naltrexona

FARMACODINMICA DOS OPIIDES

ANALGESIA POTENTE
SNC

Analgesia, depresso respiratria, sedao,


nuseas e vmitos, dependncia qumica.

AR

Diminuem a FR e o volume-minuto
Diminuem a resposta ao CO2
Rigidez torcica
Morfina e petidina: broncoespasmo

ACV

Pequena ou nenhuma depresso direta sobre o


miocrdio. Estabilidade hemodinmica, mas
diminuem a atividade simptica, causando
bradicardia e venodilatao

FARMACODINMICA DOS OPIIDES

AGI

Aumenta o tnus da musculatura lisa GI e


contrao do esfncter de Oddi aumenta presso
do trato biliar, diminui motilidade GI, prolonga o
esvaziamento gstrico. Constipao intestinal.
Nuseas e vmitos

AGU

Aumenta o tnus do esfncter vesical Reteno


urinria

OUTROS
EFEITOS

Bloqueiam a secreo de catecolaminas e cortisol,


diminuindo a resposta ao estresse cirrgico
Rigidez da musculatura esqueltica,
principalmente abdominal e torcica

OPIIDES UTILIZADOS EM ANESTESIA

OPIIDE

POTNCIA

Petidina
(Meperidina)

0,1

Morfina

Alfentanil

10-20

Remifentanil

50-100

Fentanil

100

Sufentanil

500-1000

MORFINA

Prottipo dos agonistas opiides


Metabolizao heptica
Libera histamina Hipotenso arterial

PETIDINA (MEPERIDINA)

Agonista sinttico
Um dcimo da potncia da morfina
Rpida metabolizao heptica
normeperidina
Ao anestsica local
Apresenta semelhana estrutural com a
atropina atividade cronotrpica positiva
Libera histamina vasodilatao arteriolar
transitria, venodilatao mais prolongada e
hipotenso arterial
Uso clnico: analgesia no pr e psoperatrio, atenuao de tremores. No deve

FENTANIL

Potente agonista opiide


Elevada lipossolubilidade e grande VD
Rpido incio de ao e durao mais
prolongada, quando administrado por via
IV

ALFENTANIL

pido incio e curta durao de ao


m efeito cumulativo
de ser usado em infuso contnua ou doses intermite
tabolizao heptica
SUFENTANIL

Mais potente agonista opiide disponvel clinicamen


Efeitos clnicos semelhantes ao fentanil e alfentanil

REMIFENTANIL

Rapidamente metabolizado no sangue e


tecidos por esterases inespecficas
Eliminao rpida
Ideal para infuso contnua
Sem efeito residual

CLASSIFICAO DOS
OPIIDES
Existem diversas classificaes para os
opiides
Tradicional: baseada na potncia analgsica.
O grupo mais potente composto por
agonistas opiides puros, enquanto o grupo
intermedirio composto por agonistas
parciais.
Origem da droga: quanto etiologia natural
ou sinttica
Funcional: quanto ao no receptor opiide.