FARMACOCINTICA

FARMACOCINTICA
Depto Farmacologia CCB / UFSC

Prof. Anicleto Poli

Modelo farmacocintico linear

Os processos de transferncia/reao do modelo
proposto forem de 1 ordem.
As
velocidades
de
transferncia
forem
diretamente proporcionais concentrao ou
diferena
de
concentraes
entre
os
compartimentos.
A linearidade - relao linear entre a dose (i.v.) e a
concentrao
plasmtica
observada
num
determinado momento, ou, mais precisamente, a
rea sob a curva de concentrao plasmtica em
funo do tempo (ASC).

Farmacocintica de Modelo Aberto Monocompartimental

- Administrao Intravenosa Rpida (in bolus)
- Dados de Concentrao Sangnea

Half lives and Kinetics Order

rate = k

rate = k[A]

t = [Ao] / 2k

t = 0.693 / k

Concentration versus Time

Linear Plot

Ln Linear Plot

Anlise Compartimental - Modelo Aberto Monocompartimental

Via Intravenosa Rpida
Corpo

Cp

Vd

Cp

Dc

Cintica de
1a. Ordem

kel = km + ke
km = Excreo por metabolismo

-k
2,303

Log C

A partir de dados do sangue

Dc = Dose no corpo
Vd = Vol. distrib.
Dc = Droga no corpo
Cp = Conc. plasmtica
kel = Cte Vel. eliminao

ke = Excreo renal

AUC
t (h)

Anlise Compartimental - Modelo Aberto Monocompartimental

Via Intravenosa Rpida
dDc/dt = -kDc (Eq. 1)
A integrao da Eq.1 por transformao de Laplace dar:

Dc = Dc0e-kt (Eq. 2)

Expressa por log temos:

Ln Dc = Ln Dc0 kt (Eq. 3)
Log Dc = log Dc0 kt/2,303 (Eq. 3)
Vd = Dose/Cp, onde a dose

Q ou Dc

Cp = Dc/Vd ou Dc = Vd . Cp (Eq. 4)
Subst. Eq. 3 com Eq. 4, teremos:

Modelo Aberto Monocompartimental Via I.V. (Continuao)

Log Dc = log Dc0 kt/2,303 (Eq. 3)
Dc = Vd . Cp (Eq. 4)
Log (Vd . Cp) = Log Dc0 kt/2,303
Log Vd + Log Cp = Log Dc0 kt/2,303
Log Cp = Log Dc0 - Log Vd kt/2,303
Log Cp = Log (Dc0 / Vd) kt/2,303
Cp = Cp0 e-kt ( Eq. 5) ou
Ln Cp = Ln Cp0 - kt ( Eq. 5) ou
Log Cp = Log Cp0 kt/2,303 ( Eq. 5)

Clculo do Volume Aparente de Distribuio Via I. V.

Vd = Dc0/Cp0, onde Dc0 a dose e Cp0 a concentrao
plasmtica no tempo zero.
Clculo de Vd a partir de Dose, k e AUC[0]
dDc/dt = kDc; Como Dc = Vd . Cp
dDc/dt = k . Vd . Cp;
dDc= k . Vd . Cp . dt; Como k e Vd so constantes:
0 Dc = k . Vd . 0 Cp . dt; Como 0 Cp . dt = AUC[0]
Dc (dose) = k . Vd . AUC[0]
Vd = Dc (dose) / k . AUC[0]

Clculo da rea sob a curva de concentrao

plasmtica vs tempo (ASC, AUC)

AUC Calculada a partir da Concentrao e kel

Volume of Distribution Calculated from Dose, AUC and kel

Clculo da rea sob a curva de concentrao

plasmtica vs tempo Mtodo trapezoidal

Clculo da rea sob a curva de concentrao

plasmtica vs tempo Mtodo trapezoidal

Clculo da AUC

Clculo da AUC
Tempo (hr)

Concentrao
(g/ml)

delta AUC

AUC (g.hr/ml)

100

71

85.5

85.5

50

60.5

146.0

35

42.5

188.5

25

30.0

218.5

12

37.0

255.5

6.2

18.2

273.7

10

3.1

9.3

283.0

8.9

291.9

Total

Meia-vida
Outro parmetro importante da cintica de
primeira ordem a meia-vida de eliminao t.
A meia-vida o tempo necessrio para a
concentrao plasmtica decair para a metade do
seu valor original. Assim, se Cp = concentrao no
incio e CP/2 a concentrao de uma meia-vida
mais tarde...
Meia-vida de eliminao plasmtica
Meia-vida biolgica de eliminao

Meia-vida

ln 2 = kel * t

Meia-vida

Meia-vida
CP -> Cp/2 em 1 meia-vida ou seja, 50,0%; perdido 50,0%
CP -> Cp/4 em 2 meias-vidas ou seja, 25,0%; perdido 75,0%
CP -> Cp/8 em 3 meias-vidas ou seja, 12,5%; perdido 87,5%
CP -> Cp/16 em 4 meia-vidas ou seja, 6,25%; perdido 93,75%
CP -> Cp/32 em 5 meia-vidas ou seja, 3,125%; perdido 96,875%
CP -> Cp/64 em 6 meias-vidas ou seja, 1,563%; perdido 98,438%
CP -> Cp/128 em 7 meias-vidas ou seja, 0,781%; perdido 99,219%

AUC Calculada a partir da Concentrao e kel

Volume of Distribution Calculated from Dose, AUC and kel

Farmacocintica de Modelo Aberto Monocompartimental

- Administrao Oral (Extra-Vascular)
- Dados de Concentrao Sangnea

Modelo Aberto Monocompartimental - Via Oral

(Extra-vascular)
Para o Modelo de absoro de primeira ordem (ka)

Cp =

FD0ka
Vd (ka - k)

(e-kt - e-kat) (Eq. 1)

F = % absorvida
ka = Cte. de absoro

Corpo

DGI

Absoro

A partir de dados do sangue

ka

Eliminao

Dc Vd Cp

De
F = % absorvida
ka = Cte. de absoro

Log C (ug/ml)

Intercepto =

FD0ka
Vd (ka - k)

FD k
Cp = V (k0 -a k)(e-kt - e-kat) (Eq. 1)
d
a

-k
2,303

AUC

t (h)

Clculo de tabs e ka pelo mtodo dos residuais

Log Cp (g/ml)

A Cp0'Cp1'
Cp2'
Cp3' 4'
Cp
a
Cp4
Cp3
Cp2

AUC

Sem tempo de latncia lag time

Ka = 0,693 / tabs
-k
2,303

A = a = Cp0

Cp1
Cp0
t0 t 1 t 2 t 3 t4
tabs

t (h)

Clculo de tabs e ka pelo mtodo dos residuais

Log Cp (g/ml)

A Cp0'Cp1'
Cp2'
Cp3' 4'
Cp
a
Cp4
Cp3
Cp2

AUC

Com tempo de latncia t0 t1

Ka = 0,693 / tabs
-k
2,303

A = a = Cp1

Cp1

Cp0

lag

t0 t 1 t 2 t 3 t4
tabs

t (h)

Farmacocintica de Modelo Aberto Multicompartimental

- Administrao Intravenosa Rpida (in bolus)
Dados de Concentrao Sangnea

Farmacocintica - Modelo Aberto Multicompartimental

(Bicompartimental)
Os modelos multicompartimentais so necessrios para
explicar porque aps uma injeo IV rpida a curva de
concentrao plasmtica x tempo no declina linearmente
como um processo de 1 ordem. Neste modelo a
concentrao da droga nos compartimentos envolvidos
equilibra de modo mais lento do que no modelo
monocompartimental, pois a droga se distribui com
velocidades diferentes nos vrios tipos de tecidos. Se
considerarmos um modelo bicompartimental teremos: O
compartimento central constitudo do Sangue + tecidos
(rgos) + fluido extra-celular, altamente perfundidos que
se equilibram rapidamente.

Modelo Aberto Bicompartimental (Continuao 1)

Enquanto a distribuio inicial da droga ocorre, a droga
liberada para um ou mais compartimentos perifricos
constitudos de grupos de tecidos que apresentam fluxo
sangneo e afinidade pela droga, mais baixos porm,
similares. Estas diferenas levam ao aparecimento de uma
curva log da concentrao plasmtica x tempo a ter uma
relao no linear. Aps o equilbrio da droga nestes tecidos
perifricos a curva de concentrao plasmtica x tempo
reflete uma eliminao linear (1 ordem) da droga do corpo.

Modelo Aberto Bicompartimental (Continuao 2)

A droga se concentrar no tecido de acordo com a sua
afinidade por aquele tecido. Por ex., drogas lipossolveis
tendem a se acumular na gordura. Drogas que se ligam as
protenas plasmticas podem estar mais concentradas no
plasma, pois no pode se difundir para os tecidos. As drogas
podem ligar-se as protenas teciduais e outras
macromolculas, como o DNA e melanina.
Para aplicar a anlise cintica de um modelo
multicompartimental, deve-se assumir que todos os
processos de velocidade para a passagem da droga para
dentro ou para fora dos compartimentos so processos de 1
ordem. Ao se assumir esta premissa, a curva de
concentrao plasmtica x tempo de uma droga que segue
um modelo multicompartimental melhor descrita pela
soma de vrios processos de 1 ordem.

Modelo Aberto Bicompartimental (Continuao 3)

Como exemplo, num modelo bicompartimental no caso de
injeo intravenosa rpida, a curva de concentrao
plasmtica x tempo no declina num nico processo
exponencial de 1 ordem. bi-exponencial ou seja a soma
de 2 processos de 1 ordem. Neste caso no equilibra
rapidamente como no modelo monocompartimental. O 1
declnio conhecido como a fase de predomnio da
distribuio ou fase (alfa ou a) e o 2 declnio conhecido
como a fase de predomnio da eliminao ou fase (beta ou
b).

Modelo A - Prev a eliminao renal e heptica

1

Central

k12

Dp Vp Cp

k21

Tecidos

Dt Vt Ct

k10

Modelo B - Eliminao biliar, saliva, suor

1

Central

k12

Dp Vp Cp

k21

Tecidos

Dt Vt Ct
k20

Modelo C - Eliminao dos modelos A e B juntos

1

Central

k12

Dp Vp Cp

k21

k10

Tecidos

Dt Vt Ct
k20

Modelo Bicompartimental
Via I. V.

Cp(g/ml)

100

Reta bi-exponencial

Reta b ou
Reta a ou

10

0.1

10

Tempo (h)

12

14

16

Farmacocintica: Assumindo como processos de 1 ordem

tambm para k12 e k21, teremos:
k12 e k21 - constantes de 1 ordem.
dCt/dt = k12*Cp - k21*Ct (1)
Cp = Dp/Vp (2) e Ct = Dt/Vt (3)

Dc = Droga no corpo
Cp = Conc. plasma (Central 1)
Ct = Conc. tecidos (Perifrico 2)
Vd = Vol. distribuio
k12 = Cte Transf. de 1 para 2
k21= Cte Transf. de 2 para 1

dCt/dt = k21* Dt/Vt - k12* Dp/Vp - k*Dp/Vt (4)

dCt/dt = k12* Dp/Vp - k21* Dt/Vt ( 5)
Resolvendo Eq. 4 e 5
Cp = Dp/Vp [k21- a/b - a *e-at + k21 - b/a - b*e-bt] (6)

Ct = Dp0/Vt [k12/b - a *e-at + k21/a - b * e-bt] (7)

a + b = k12 + k21 + k (8)
ab = k21*k (9)
Da Eq. 6 (transformada) em:
Cp = A e-at + B e-bt (10)
Ln Cp = Ln A - at + Ln B - bt (11)
Log Cp = Log A - at/2,3 + Log B - bt/2,3 (12), ainda:
A = D0 (a - k21)/Vp (a - b)

B = D0 (k21 - b)/Vp (a - b)

A e B (Intercepto em Y) p/ linhas a e b, obtidos pelo mtodo

dos residuais ou por programa de computador.