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Centro de Genética
Médica
UNIFESP-EPM
Um pediatra...
mutação
Gene alterado
óvulo espermatozóide
Células ósseas alteradas Células ósseas normais
Mutação ocorre
ovo mutação
Etiologia
Fatores ambientais
Genéticos
Avaliação específica
Protocolos particulares a cada família
Câncer, doença familiar
Critérios diagnósticos
Ocorrência específica de determinados tumores na
mesma família
Características
Câncer, doença familiar
óvulo espermatozóide
Mutação ocorre
ovo mutação
Diagnóstico
Identificação de portadores
Rastreamento
Detecção precoce
Câncer, doença genética
Célula óssea normal
mutação
Gene alterado
CA ESPORÁDICO
Diagnóstico, Prognóstico
Predição de resposta,
Alvo e Controle terapêutico
Câncer, doença genética
Oncogenes
Formas alteradas de
proto-oncogenes
Efeito dominante a
nível celular
Neoplasias Endócrinas
Múltiplas
Gene supressor de tumor
Oncogene
MEN
Complexo de Carney
Síndrome de MEN 1
McCune-Albright
Neurofibromatose
tipo 1
MEN
MEN2
1:30.000
Tumores
– Feocromocitoma
– Adenoma/hiperplasia de paratireóide
– Carcinoma medular de tireóide
MEN2
Critérios diagnósticos
MEN2A
2 ou mais dos tumores endócrinos específicos
MEN2B
CMT
Neuroma de mucosa labial e língua
Fascies atípica com lábios grossos e hábito marfanóide
CMTF – carcinoma medular de tireóide familiar
4 casos de CMT na família
ausência dos outros tumores endócrinos
Não classificado
2 ou 3 casos de CMT
sem documentação de triagem para outros tumores endócrinos
MEN2
MEN2A
CMT em adultos jovens - 95%
Feocromocitoma - 50%
Alterações de paratireóide - 20-30%
MEN2B
CMT na infância precoce
Feocromocitoma - 50%
Goldman: Cecil Textbook of Medicine, 22nd ed., Copyright © 2004 W. B. Saunders Company
MEN 2
MEN2
Manejo
Prevenção primária
Tireoidectomia profilática
Avaliação anual de CMT recorrente
mesmo após cirurgia
Triagem de hipoparatireoidismo
Triagem adenoma/hiperplasia paratireóide
Triagem de feocromocitoma
Avaliação bioquímica anual até 35 anos
MEN 2 CA HEREDITÁRIO
Diagnóstico
Identificação de portadores
Rastreamento
Detecção precoce
DETECÇÃO MUTAÇÃO
Diagnóstico
Detecção portadores
Conduta terapêutica
Quiz
Comportamento recessivo de
desenvolvimento de câncer na célula
Modelo de Knudson
RB RB RB RB RB RB
Retinoblastoma + + + - - -
esporádico
Célula da =
Células
retina ao tumor
somáticas
nascimento
RB RB RB RB
Retinoblastoma + - + -
RB RB
- -
hereditário
= tumor
Célula Célula da retina Células
germinativa ao nascimento somáticas
Genes supressores de tumor
Perda de heterozigosidade
Comportamento recessivo
Perda de função
RB RB RB RB
+ - - -
Câncer de mama e
ovário hereditários
Genes supressores de tumores
Síndrome de câncer de mama e ovário
hereditários
Início 46 anos
Ca mama
Início 52 anos Início 58 anos
Ca ovário
Início 38 anos
SMOH
BRCA1 BRCA2
Cromossomo 17q21 Cromossomo 13
Tumores associados
Tumores associados
Ca mama
Ca mama / masculino
Ca ovário
Ca ovário
Ca próstata
Ca próstata
Ca cólon
Ca endométrio
Penetrância do gene 70 a
Melanoma
Ca mama – 57%
Ca pâncreas familial
Ca ovário – 40%
Anemia de Fanconi FANCD1
Penetrância do gene 70 a
Ca mama – 49%
Ca ovário – 18%
Rastreamento SMOH NCCN
Auto exame das mamas mensal
Exame clínico por mastologista semestral
A partir dos 25 anos
Mamografia anual e RM mamas
A partir dos 25 anos ou individualizada
Discutir opções de cirurgia redutora de risco
US pélvico transvaginal e CA125 semestralmente
A partir dos 35 anos ou 5-10 a antes da idade mais
precoce de diagnóstico de câncer de ovário na família,
dias 1 a 10 do ciclo em mulheres pré-menopausa
Discutir opções de quimioprevenção
Síndrome de câncer de mama e ovário
hereditários
Detecção de portadores
Início 46 anos
Ca mama
Início 52 anos Início 58 anos
CA HEREDITÁRIO
Ca ovário
Diagnóstico
Início 38 anos
Identificação de portadores
Rastreamento
Detecção precoce
Genes de reparo do DNA
Genes de reparo do DNA
Lesões no DNA
Causas
Espontâneas
Toxicidade por produtos do metabolismo celular
Toxicidade ambiental
Conseqüências
Mutações
Aberrações cromossômicas
Genes de reparo do DNA
Genes de reparo do DNA
Câncer colorretal
hereditário não polipóide
Genes de reparo do DNA
Câncer colorretal hereditário não-polipóide
Nomenclatura
Câncer colorretal hereditário não-polipóide – HNPCC
Outros tipos tumorais
Síndrome de Lynch
Consenso
Lynch I – somente CCR
Lynch II – CCR e tumores extracolônicos
Autossômica dominante
Tumores sincrônicos e/ou
metacrônicos
Tumores colônicos &
extra-colônicos Idade precoce
Diagnóstico – Amsterdam II
MSI Alto
> 30-40%
com instabilidade
MSI Baixo
< 30-40%
com instabilidade
MSS
estabilidade
Síndrome de Lynch
Genes envolvidos
hMLH1 - 3p21
PMS1 – 7p22
hMSH2 - 2p16
PMS2 – 7p22
hMSH6 - 2p16
hMLH3 – 14q24.3
DETECÇÃO MUTAÇÃO
diagnóstico
detecção portadores
Avaliação oncogenética e
testes moleculares
Avaliação oncogenética
Avaliação de risco
Início 38 anos
Ca mama
Ca ovário
Teste molecular
Indivíduo afetado
Serviço de Oncogenética
Hospital Albert Einstein
fernandatl@einstein.br