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Cycle de Krebs

1ire anne Pharmacie, 2014- 2015


Biochimie mtabolique
Pr Bouhsain Sanae

Plan

Introduction
Les ractions du cycle de Krebs
Le bilan nergtique
La rgulation
Les Fonctions mtaboliques du cycle
de Krebs
Les principales anomalies
Conclusion

1- introduction

Dfinition
Le cycle de Krebs: cycle de lacide citrique, cycle
tricarboxylique
Voie du catabolisme oxydatif arobie du
groupement actyle sous forme active: actylcoenzyme A
Oxydatif: enlvement datomes dH2 ( accepteurs: NAD+ et
FAD)
Arobie: en prsence doxygne
Actyl-coenzyme A (actyl-CoA): point de convergence
du catabolisme des glucides, des lipides et des protines

Voie finale, COMMUNE de loxydation des molcules


nergtiques : acides amins, acides gras, glucides

Intrts
Voie mitochondriale productrice dnergie:
La roxydation des coenzymes rduits NADH,H + et
FADH2 par la chaine respiratoire mitochondriale produit
de lATP

Les intermdiaires du cycle sont:


Le point de dpart de certains anabolismes menant
des molcules dintrt biologique (acides amins,
porphyrines, nuclotides puriques et pyrimidiques,)
Le point de dpart de certains catabolismes (acides
amins glucoformateurs, acides gras nombre impair
datomes de carbone);

2- Les ractions du cycle


de Krebs

Vue densemble des


ractions

8 ractions, la dernire rgnre le substrat de la premire,


loxaloactate (C4)
Premire raction: condensation oxaloactate et Actyl-CoA
Origine actyl-CoA: triple
lipidique: catabolisme des acides gras et des corps ctoniques
glucidique: glycolyse produit le pyruvate, transform dans la
mitochondrie en actyl-CoA par la pyruvate dshydrognase
(PDH)
protique: catabolisme des acides amins en pyruvate ou en
actyl-CoA
tape prliminaire au cycle de Krebs: Dcarboxylation Oxydative
du Pyruvate en Acetyl CoA

Dcarboxylation Oxydative du Pyruvate en Acetyl CoA

COO

NAD+

C O + HSCoA
CH3
pyruvate

NADH + H + O

++++

Pyruvate
dehydrogenase
complex

H3C C ~SCoA + CO2


Acetyl CoA

Raction irrevesible
Dans la mitochondrie

Le complexe Pyruvate
dshydrognase +++ :
E1 pyruvate dshydrogenase
Es (3)

E2 dihydrolipoyl transactylase
E3 dihydrolipoyl dshydrogenase
Thiamine PyroPhosphate, TPP

(VitB1)
HSCoA (Vit B5)
cofacteurs (5)

Acide lipoique

HSCoA

NAD+ (Vit B3)


FAD (VitB2)
NAD+

Intervention coordonne des 3


enzymes

E1- La Pyruvate dshydrognase:

Dcarboxylation du pyruvate, transfert du rsidu CO2 sur le


TPP, oxydation du rsidu en actyl

E2- La dihydrolipoyl transactylase

Transfre lactyle et les quivalents rducteurs sur le lipoate


qui passe ltat rduit (dihydrolipoate)
Transfre le rsidu actyl au CoA formant lactyl CoA.
Reste le dihydrolipoate oxyder

E3- La dihydrolipoyl dshydrognase

Roxyde le dihydrolipoate en lipoate


Les quivalents rducteurs sont capts par le FAD, avant
dtre cds au NAD+ formant le NADH,H+

Raction 1: citrate synthase


Formation acide citrique : premier acide
tricarboxylique du cycle
Raction utilise lnergie libre par lhydrolyse
trs exergonique de la liaison thioester de
lactyl-CoA
Consomme une molcule deau
Raction: irrversible, limitante

Raction 2: aconitase
Isomrisation du citrate en isocitrate: deuxime
acide tricarboxylique du cycle
A lieu en 2 temps:
Dshydratation du citrate en acide tricaboxylique
intermdiaire insatur: cis-aconitate;
Rhydraatation du cis-aconitate en isocitrate

Raction rversible

Raction 3: isocitrate
dshydrognase
Dcarboxylation oxydative de lisocitrate en ctoglutarate
Raction en 2 temps:
Dshydrognation de lisocitrate en oxalosuccinate
(instable)
Dcarboxylation de oxalosuccinate en -ctoglutarate

Raction produit: une molcule de CO2 et de NADH,H+


Raction: irrversible, limitante

Raction 4: -ctoglutarate
dshydrognase

Dcarboxylation oxydative de lctoglutarate en succinyl-CoA


Complexe multienzymatique :

3 enzymes
5 coenzymes: TPP, acide lipoique, CoA, FAD et NAD)

Consomme une molcule de CoA


Raction produit: une molcule de CO2 et de
NADH,H+

Raction: irrversible, limitante

Raction 5: succinyl-CoA
synthtase
Phosphorylation lie au substrat du GDP par
le succinyl CoA qui est transform en succinate
Production dune molcule de GTP ultrieurement
converti en ATP

Raction 6: succinate
dshydrognase
Dshydrognation du succinate en fumarate
Enzyme: protine intrinsque de la membrane
interne mitochondriale et appartenant au
complexe II de la CRM
Produit une molcule de FADH2
Raction rversible

Raction 7: Fumarase
Hydratation du Fumarate en Malate
Consomme une molcule de H2O
Raction rversible

Raction 8: malate
dshydrognase
Dshydrognation du malate en oxaloactate
Oxaloactate rgnr repart pour un autre cycle
en prsence dactyl-CoA
Produit une molcule de NADH,H+
Raction rversible

Bilan du cycle de lacide


citrique

La raction globale est:


actylCoA+3NAD+
+FAD+GDP+Pi+2H2O
2CO2+3NADH+3H+
Bilan nergtique :
1+FADH
ATP 2+GTP+ HSCoA
3NADH+ soit 3 x3 ATP (CRM)
FADH2 soit 1 X 2 ATP (CRM)
Loxydation complte dune molcule
dactyl CoA conduit lquivalent

Rcapitulatif du cycle de
Krebs
Ensemble coordonn de 8 ractions catalyses par 8
enzymes:
Voie cyclique: la dernire raction rgnre le substrat de
la premire raction: loxaloactate (C4)
4 des 8 ractions: ractions doxydation dont lnergie est
conserve dans des coenzymes rduits (NADH,H+ et
FADH2)
Une seule raction produit directement le GTP

Les 2 atomes de C limins sous forme de CO2 ne sont


pas ceux du groupement actyl-CoA qui entre dans le
cycle mais ceux de lOAA. Les 2 atomes de l actyl-CoA
seront limins lors du cycle suivant.

3- Rgulation du cycle de Krebs

Objectif et moyens de
rgulation
Objectif: adapter la vitesse du cycle de Krebs aux
besoins de la cellule en nergie (ATP)
Moyens: Enzymes cls de loxydation arobique
Complexe Pyruvate Dshydrogenase: raction
commande le flux dentre dans le cycle de lactyl-CoA
dorigine glucidique
Enzymes cls du cycle de Krebs:
Citrate synthase
Isocitrate dshydrognase
-ctoglutarate dshydrogenase

Rgulation de la pyruvate dshydrognase


covalente et allostrique

Enzyme sous 2 formes interconvertibles:


Forme phosphoryle inactive
Forme non phosphoryle active soumise rgulation
allostrique:
Activateurs: NAD, AMP ( ADP)
Activateurs: ATP, NADH,H+, actyl-CoA

La phosphorylation (inactivation) est catalyse par la


pyruvate dshydrognase kinase, soumise un contrle
allostrique:
Activateurs: ATP, NADH,H+ et actyl-CoA: tmoins de
lactivit de la dgradation des acides gras
Inhibiteurs: ADP, NAD

La dphosphorylation (activation) est catalyse par la


pyruvate dshydrognase phosphatase, soumise un
contrle allostrique

Complexe Pyruvate dshydrogenase


allosteric activators:
AMP, CoA,
NAD+,Ca2+

allosteric inhibitors:
ATP, acetyl CoA,
NADH, FA
Pyruvate dehydrogenase
(active form)
Pi

ATP

pyruvate dehydrogenase
phosphatase
H2O
(Muscle)
2+

Ca ,insulin

pyruvate dehydrogenase
kinase
ADP

pyruvate dehydrogenase P
(inactive form)

(tissu adipeux)

acetyl CoA,
NADH

ADP,
NAD+

4- Fonctions mtaboliques du
cycle de Krebs

Le cycle de krebs est amphibole: assure fonctions


cataboliques et anaboliques
Fournit des prcurseurs importants pour des voies
anaboliques:

Oxaloactate et malate: noglucognse


Succinyl CoA: Porphyrines
Oxaloactate et ctoglutarate: acides amins
Actyl CoA: acides gras

Existe ractions mtaboliques anaplrotiques: regarnissent


le cycle de Krebs:
viter puisement intermdiaires du cycle
Dgradation des acides amins fournit pyruvate ou intermdiaire s
His, Glu, Arg: 2-ctoglutarate
Ile, Val, Met: succinyl CoA
Asp, Phe, Tyr: fumarate
Ala, Ser, Gly: puruvate

Source de prcursseurs

5- Anomalies du cycle de
Krebs

Le dficit en PDH
Reprsentent la premire cause dacidose lactique congnitale
primitive.
Blocage de la transformation du pyruvate en actyl-CoA: les
sources dATP sont limites surtout au niveau du systme nerveux
central o lactivit de PDH est la plus forte.
Est une des causes majeures de perturbation du
mtabolisme nergtique chez lenfant. Il provoque :
une augmentation anormale du lactate dans le sang et le liquide cphalorachidien (hyperlactacidmie).
Un dveloppement anormal du systme nerveux central.

Les dficiences en PDH rsultent essentiellement de mutations sur


les gnes de la composante E1, (PDH dont le cofacteur est TPP) du
complexe multi-enzymatique.

Dficit en vitamine B1:


Bribri

Ce quil faut retenir

Ce quil faut retenir du cycle du citrate

Plaque tournante du mtabolisme


Ensemble coordonn de 8 ractions catalyses par 8
enzymes:
Voie cyclique: la dernire raction rgnre le substrat
de la premire raction: loxaloactate (C4)
4 des 8 ractions: ractions doxydation dont lnergie
est conserve dans des coenzymes rduits (NADH,H+
et FADH2)
Une seule raction produit directement le GTP
Les 2 atomes de C limins sous forme de CO2 ne
sont pas ceux du groupement actyl-CoA qui entre
dans le cycle mais ceux de lOAA. Les 2 atomes de l
actyl-CoA seront limins lors du cycle suivant.

Rgulation++++