Vous êtes sur la page 1sur 77

MÉMOIRE DE FIN D’ÉTUDE EN VU DE

L’OBTENTION DU DIPLÔME DE PHARMACIEN


D’ETAT

ETUDE PHARMACOCHIMIQUE
DES ANTIRETROVIRAUX
CAS DES ANTI-VIH-1

M elle Boufetima
Feriel
M elle Kedaya
Bouchra
01 INTRODUCTION
En quelques décennies, le virus
d'immunodéficience humaine a provoqué
l'épidémie la plus ravageuse de l'histoire
contemporaine. Les derniers bilans faisant état de
la progression du SIDA dans le monde parlent
maintenant de plus de 38 millions de personnes
infectées et de plus de 20 millions de décès
depuis que l'on a recensé les premiers cas de la
maladie en 1981. L'épidémie touche de manière
inégale les différentes régions de la planète,
atteignant, par exemple, des proportions
apocalyptiques dans certains pays d'Afrique
subsaharienne. Des efforts doivent, en outre, être
soutenus dans la recherche de vaccins ou de
nouveaux traitements anti-VIH.
02 Le Virus d ’ Immunodéficience
Humaine
LE VIRALE
E

• Le VIH est un
rétrovirus appartient à
la famille Lentivirus

• Il possède une
enveloppe constituée
d’une bicouche
lipidique

• 2brins d’ARN viral,


protégées par une
nucléocapside
• 3 Enzymes virales
•(la transcriptase inverse,

l’intégrase, la protéase)
E VIRALE

• Gène gag : code pour la capside, la


nucléocapside et la matrice
• Gène pol : code pour les trois
enzymes : la transcriptase inverse,
l’intégrase et la protéase
• Gène Env:codepour gp160 clive par la
suite en gp de surface (gp41 et
3 - décapsidation
ALE

2 - entrée
1 - attachement

4 - transcription
inverse

5 6 7
-intégratio -transcripti -assemblag 8 - maturation
n on e et
bourgeonnement
IE DE VIH

• Le virus se
maladie transmet par :

Ø Voie sexuelle
nistes •

Ø voie sanguine

Ø voie materno-fœtale

IE DE VIH
N

maladie
peut être symptomatique ou
asymptomatique .Lorsqu’elle est
symptomatique elle se manifeste par
des signes généraux peu spécifiques.
nistes
peut être très prolongée (10 à 15 ans
Le virus se réplique continuellement
dans les organes lymphoïdes : les
lymphocytes T vont lentement
diminuer.

Le syndrome d'immunodéficience
apparaît. Les manifestations les plus
fréquentes sont des infections
opportunistes.
IE DE VIH

maladie

nistes •Le diagnostic du sida dépend à la fois du nombre de


cellules CD4+/mm3 de sang (on distingue trois
catégories : >350 ; entre 200 et 350 ; <200) et de la
présence de maladies opportunistes caractéristiques.
•Le diagnostic sérologique est basé sur un test de dépistage

effectué trois mois après le risque de contamination. La


recherche des anticorps anti-VIH est réalisée par des tests
ELISA.
•Si la recherche est positive, le résultat doit être confirmé

par Western Blot


IE DE VIH

•Les infections opportunistes les plus


de la maladie fréquentes sont
•La pneumonie par Pneumocystis
carinii. On remarque aussi des
pneumonies bactériennes dues au
Streptococcus et Haemophilus. Et la
nistes tuberculose

Infections bactériennes du tube digestif dues à Salmonella,


Campylobacter, Shigella ou d'autres bactéries
Infections fongiques, ou mycoses, sont fréquemment observées chez
les patients (La candidose orale)
Les infections opportunistes virales, spécialement par des membres de
la famille des virus de l'herpès (cytomégalovirus (CMV), le virus
Epstein-Barr)
De nombreux malades du SIDA développent des cancers, dont les
plus communs sont le sarcome de Kaposi et le lymphome malin
(ou hématosarcome) à cellules B.
03 LES DIFFÉRENTS
INHIBITEURS DU VIH
3.5 3.6

ptase inverse
La Rétro Transcriptase (RT)

Enzyme responsable de la

transformation du matériel
génétique du virus constitué
d’ARN, en ADN double brin.
Un domaine polymérase (ADN ou

ARN dépendant responsable de la


rétrotranscription)

Un domaine lui conférant son


activité ARNase H (dégradation du


ARN retrotranscrit )

Les différents inhibiteurs

Les inhibiteurs de la transcriptase inverse sont des


composés qui perturbent (retardent ou arrêtent)


l’action de l’enzyme transcriptase inverse. Ils agissent
de manière à prévenir la conversion de l’ARN viral
en ADN.
Ø Les inhibiteurs nucléosidiques
Ø Les inhibiteurs nucléotidiques

Les inhibiteurs nucléosidiques
S o n t d e s co m p o sé s a n a lo g u e s a u x
d é soxyn u clé o sid e s n a tu re ls.
Zidovudine


• Le premier INTI (AZT ou zidovudine [Rétrovir]
• C’est un analogue de la thymidine

O O
CH3 CH3
HN HN

O N O N

CH2OH CH2OH
O O

OH N3 DS: 3’-azido-3’ déoxythymidine


DCI: Zidovudine
Thymidine Zidovudine ND: Rétrovir®
Mécanisme d’action 
•Pour réaliser l’effet inhibiteur ces
médicaments nécessitent une
métabolisation intracellulaire en
dérives triphosphorylés.
•Les métabolites phosphoryléset

actifs entrent en compétition avec


les nucléosides naturel comme un
substrat alternatif en agissant en
bloquant la formation de liaison
3`5`phosphodiesther de l’ADN
proviral
•cette action conduit a

l’interruption de l’élongation de la
chaine d’ADN proviral.
Préparation
Effets indésirables
des manifestations digestives : nausées et vomissement

qui semblent bien imputable ; diarrhées, pancréatites,


atteintes hépatiques.

des manifestations générales : asthénie, anorexie,


fièvre, malaise céphalées, myalgie, insomnie, anxiété,


dépression, éruptions cutanées

des accidents sanguins : neutropénies, leucopénies,


anémies. Ce sont les plus spécifiques de la zidovudine


en monothérapie comme en association.
Les autres inhibiteurs nucléosidiques
structure nomenclature Indication Effets
Indésirables
Didanosine 2'-3'-dideoxyinosie ou (DDI) En association avec d’autres Pancréatites, d’autant plus
Videx® antirétroviraux dans le traitement fréquentes et graves que les doses
des patients infectés par le VIH. sont élevées
Neuropathie périphérique.
Trouble digestive de type
diarrhée.

Stavudine 2'-3'-didehydro-2'-3'- Traitement des patients infectés Dans 15 a 20% des cas, on
Zerit® dideoxy-thymidine ou (d4T) par le VIH-1 en association avec observe l’apparition d’une
d’autres antirétroviraux ; comme neuropathie périphérique, qui se
les autres antirétroviraux ne doit traduit par un engourdissement,
pas être utilise en monothérapie. des fourmillements ou des
douleurs des extrémités. Des cas
de pancréatites ont également été
Analogue de la thymidine. signalés.

Lamivudine 2',3'-didéoxy-3'-thiacytidine, En association à la zidovudine Pancréatites, d’autant plus


Evipir® (3TC) pour retarder l’émergence des fréquentes et graves que les doses
souches résistantes a la sont élevées
zidovudine chez les patients sans
traitement antirétroviral
préalable
Analogue de la cytidine

Zalcitabine 2`-3` dideoxycytidine, (ddC) Chez l’adulte infecte par le VIH, Neuropathie périphérique,
Hivid® en association à d’autres sensitivomotrice, pancréatites
antirétroviraux. Ulcérations œsophagiennes
Atteintes myocardiopathique,
avec défaillance cardiaque.
Analogue de la cytosine

Abacavir [(1S, 4R)-4-[2-amino-6 Traitement de patients adultes Outre les effets de la classe on
Ziagen® (cyclopropyl-amino)-9H- infectes par le VIH en note des réactions
association avec d’autre d’hypersensibilités chez 3% de
purin-9-yl] cyclopent-2- antirétroviraux .les bénéfices de patients pouvant mettre en jeu le
ényl] méthanol l’abacavir ont surtouts été établis pronostic vital.
chez des patients qui n’avaient
pas reçu de traitement antérieurs.
Les inhibiteurs nucléotidiques 

Tenofovir
Il s'agit de nucléotides acycliques. Ces composés se comportent dans la

cellule comme des inhibiteurs compétitifs du dATP


CH(CH3)2

O
NH2
• O
O N
• N

• O O O N N

(H3C)2HC P O
O O O •

• •DS: L (R)-9-(2-phosphonylméthoxy-propyl) adénine


•DCI: Tenofovir


•ND: Viread®

•Effets Indésirables
•Troubles gastro-intestinaux minimes à modérés

•Hypophosphatémie
Les propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques

Tmax : temps d’obtention du pic plasmatique en heures ; Fp : fixation aux


protéines plasmatiques ; T½ : demivie en heures ; S : repas sans effet
cliniquement significatif / R : repas augmentant la biodisponibilité / A : à jeun
(le repas diminue la biodisponibilité).
05 06

s
Mécanisme d’action
Ils ont une très grande affinité pour une petite poche

hydrophobe de la TI, proche du site actif de l’enzyme. La


poche de fixation des NNRTIs est localisée à proximité du
site catalytique polymérase.

•leur fixation provoque un changement de configuration de


l’enzyme TI, diminue sa mobilité et empêche, de ce fait, la
réaction de polymérisation de l’ADN.

Trois INNTI sont disponibles à ce jour : névirapin,


éfavirenz et delavirdine

Ces trois agents interagissent avec le même domaine de la


TI et leur mode d’action est identique.


Névirapine Efavirenz
H3C H
O N
H
O N
O
Cl
N
F3C C
N
C
N

DS: 11-cyclopropyl-5, 11-dihydro-4-methyl- 6H-dipyrido DS: (S)-6-chloro-4-(cyclopropylethynyl) -1,4-dihydro-


[3, 4- (trifluoromethyl) -2H-3,1-benzoxazin-2-one.
2-b: 2’, 3’-f] [l, 4] diazepin-6-one. DCI: Efavirenz
DCI: Névirapine. ND: Sustiva®, Stocrin®
ND: Viramune®

Délavirdine
H
O N O
S
O
N N DS :(1-(5-méthanesulfonamido-1H-indol-2-yl-carbonyl) - 4-
H [3-(1-méthyléthyl-amino) pyridinyl] pipérazine
N monométhane sulfonate.
N DCI: Delaviridine
HN ND: Rescriptor®
Effets indésirables
Général : éruption cutanée, nausée, fatigue, maux de tête,

somnolence, diarrhée, douleur abdominale, douleur musculaire


Syndrome de lipodystrophie : un éventail de symptômes qui risquent


de se manifester au fil du temps chez les personnes en multithérapie


antirétrovirale.

•Perte de graisse sous-cutanée (lipoatrophie)


•du visage : aspect émacié des joues et des zones temporales.

•des bras et des jambes : migreur, visualisation anormale des raiseaux

veineux

•Accumulation de graisse (lipohypertrophie)


•adiposité central : augmentation du volume abdominal

•hypertrophie mammaire.

•À l’arrière du cou (« bosse de bison ») ou à la base du cou (« col de

cheval »)
Les données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques

Tmax : temps d.obtention du pic plasmatique en heures ; Fp : fixation aux protéines


plasmatiques ; T½ : demivie en heures ; S : repas sans effet cliniquement
significatif / R : repas augmentant la biodisponibilité / A : à jeun (le repas diminue la
biodisponibilité).
05 06
La protéase
virale 

Enzyme avec 2 sous-unités


symétriques
•C ’est une aspartyl-protéase
Le site actif de l’enzyme formé de

deux aspartates catalytiques


Les deux volets se referment sur le

substrat permettant son orientation


dans le site catalytique
la forme dimérique, seule active, est

stabilisée par un feuillet beta


antiparallèle formé entre les extrémités
N- et C- terminales des deux
monomères

FONCTION
• VIH synthétise une fois son patrimoine génétique intégré dans un long
polypeptide non fonctionnel précurseur de différentes protéines structurales et
enzymatiques essentielles pour former les particules virales.

• Le clivage de ce précurseur sous l’action catalytique de la PR est une étape


indispensable dans la maturation des particules virales.

• Le mécanisme postulé pour l'hydrolyse des liaisons peptidiques catalysée par


la PR se fait par l’action des aspartatescatalytiques sur des site privilégié par
l’intermédiaire d’une molécule d’eau en passant par un stade tetraédrique pour
donné a la fin de la réaction un acide et une amine.

R R
H O O
• H H R
N O
N N
H O R' N OH H2N
H N
• HO O R'
H O R'
HOH
Intermédiaire teraédrique
Acide Amine

H O O O O
O O
O OH O OH O
O
ASP25
125
ASP ASP 25 ASP125 ASP 25 ASP125
LES DIFFÉRENTS INHIBITEURS  

• 3 stratégies pour développer des inhibiteurs de protéases


du VIH-1:

nt le site actif :

métiques

métiques •
Ces inhibiteurs de la PR sont des analogues de l'état de
réversibles transition qui ciblent le site actif.

• Ils miment l'état de transition de la réaction de


protéolyse. Un échange isostérique au niveau de l'unité
peptidique hydrolysable du substrat, permet d'éviter la
réaction d'hydrolyse .
• Sept molécules sont déjà utilisées en thérapie clinique


SAQUINAVIR  :
• premier inhibiteur de la protéase du VIH-1 à avoir été
commercialisé (décembre 1995) par Roche.

O
H
N
N N N
H
O OH
NH2 H
O O N
Me Me
Me

DS Cis-N-tert-butyl-decahydro-2-[2(R)-hydroxy-4-phenyl-3(S) -[[N-2-
quinolylcarbonyl-L-asparaginyl]-amino]butyl]-(4aS, 8aS) -isoquinoline-
3(S)-carboxamide méthane sulfonate.
DCI Saquinavir
ND Rortovase®, Invirase®
Mécanisme d ’ action
IIe50 IIe 150
N N
H H

O
P3 H H

O
P2 P 1' O
HN P3'
N
H
P1 OH P 2'

O O

O- HO
125
ASP ASP 25

• Basé sur l'analogie avec le substrat naturel contenant le site de


clivage, remplacé ici par une hydroxyéthylamine. Pour éviter la
réaction d‘ hydrolyse par la PR


1.SOCl2/CH3OH
2. ClCOOCH3 O
H2N COOH
H3CO NH OCH3
CH2O O

Préparation HCl
BrCH2Cl /(-78°C)
BuLi/TMSCl

HN
O
COOH
H3CO NH Cl
COCl2 O
tBuNH2
Al(OPr)3
iPrOH
1.H2/Ru
H
HN 2.150bar H O
CONHtBu 150°C HN
CONHtBu H3CO NH Cl
OH

1.NaOH
N COOH 2.EtOH/ 60°C
1. DCC/N-Hydroxysuccinimide
2. Asn

COOH CONHtBu
NH
N H2N N
O CONH2 H
OH
H

1. DCC/N-Hydroxypyridone
2. CH3SO3H

CONHtBu
O
NH HN N
N H
O OH
CONH2 H
Saquinavir
Effets indésirables
•Diarrhée, gêne abdominale, nausées,Éruption cutanée.
• Céphalées, engourdissement des extrémités.
•Modification de la répartition des graisses

(lipodystrophies)
• Hypercholestérolémie et/ou hypertriglycéridémie.
• Hyperglycémie et aggravation du diabète préexistant.
•Chez les patients hémophiles : risque accru de

saignements
Molécules Structure Mécanisme d’action Effets indésirables

1ére génération
Nelfinavir Mécanisme d’action •Diarrhée
Viracept® comparable à celui du •élévation des transaminases et
Saquinavir mais de meilleures CPK
propriétés pharmacocinétique •lipodystrophie

•hyperglycémie
H H
•dyslipidémie.

N OH
O OH
NH NH

S O
Ritonavir Des peptidomimétiques •Nausées, diarrhées,

Norvir® symétriques présentant une •Erythème

plus grande sélectivité a la •Céphalée

forme dimérique symétrique de •Lipodystrophies


S N
N S
la protéase. •Hypercholestérolémie

•Hypertriglycéridémie

H3C N •Hyperglycémie

O O
O HN
HN OH
HN
Indinavir O Basé sur l'analogie avec le •Nausées, diarrhées
Crixivan® substrat naturel de la PR, •céphalées, asthénie,
remplacée par un •Lithiase urinaire avec

Hydroxyéthylène. Indinavir.
•Trouble hépatique

•Lipodystrophie

O
HN NH
O HO N
OH
N

N
2éme génération
Lopinavir Mécanisme d’action •Diarrhée – asthénie
ABT-378 ® HN comparable à celui du •troubles cutanés

O N
O
Ritonavir mais de •Lipodystrophie

HN
meilleures propriétés •Hyperglycémie

HO
pharmacocinétique •dyslipidémie.
O
O
N
H

Amprenavir Basé sur l’analogie avec le •Nausées


Agenerase® substrat naturel remplacé •Lipodystrophie
par un isostére •Hyperglycémie

Hydroxyéthylsulfona •dyslipidémie
O
OH
mide
NH N O
O S
O O
Fosamprénavir H2N
pro-drogue de l'Amprénavir
Lexiva® .le clivage d'un phosphate •Nausées
greffé sur le groupement •Lipodystrophie
•Hyperglycémie
OH central ameliore la
•dyslipidémie
HO OH sonubilité en ½ aqueux.
P
O O
O
NH N O
O S
O O

H2N
3éme génération

Atazanavir Basé sur l’analogie


Reyatase® avec le substrat naturel •Troubles digestifs
remplacé par un •hyperbilirubinémie.

isostére aza
N dipeptidique
qui entraîne une perte
de chiralité et réduction
O
H
N
OH
N
O
H
N OCH3
de flexibilité du
H3CO N
H
O
N
H
O
peptide
le site actif :

iques

métiques

réversibles
• Une nouvelle génération des inhibiteurs du site
actifs de protéase, ayant une nature non peptidique
• Ils ont un mécanisme d’action comparable a celui
des peptidomémetiques mais ils n’agissent pas par
compétition.

Les coumarines  Les urées
cycliques O
O O P2 P2 '
P2

P1 P1 P 1'

P1 OH HO OH

Qui ont servit de base a la conception de nouvelle molécules


trés puissantes.au faite, le passage de composés
peptidomimétiques linéaires et flexibles à des molécules
cycliques plus contraintes devait entraîner un gain entropique
non négligeable.ainsi qu’une meilleure biodisponobilité.

Un exemple représentatif issu de cette approche est le composé


PNU-140690 ou Tipranavir

O O
O O
S
N
H
OH N
CF3
leApproche
site actif : irréversible

iques

imétiques

rsibles

Très peu nombreux, conduisent à une inactivation


permanente de l'enzyme par suite d ’un lien covalent
avec un acide aminé du site actif
Ex: la cérulénine ,époxyde….
Approche
rface irréversible
de diméresiation

  L'objectif est de créer des inhibiteurs capables de


se fixer sur l'extrémité N- ou C-terminale du
monomère modifiant la Cystéine du feuillet beta
antiparallèle afin d'empêcher la formation de la forme
dimérique active de l’enzyme . Aucun résultat n’est
encore obtenu.
3 . Inhibiteurs p

A.Composés métallo-organiques
La liaison de certains ions métalliques (Pb2+ ou Zn2+ Cu2+ et
Hg2+ ) peut mener à l'inactivation de la PR , soit via un processus
d'oxydation catalysé par le métal soit en perturbant la structure du
site actif, empêchant ainsi la liaison du substrat

B. Inhibiteurs agissant au niveau des flaps :


Les volets mobiles de la protéase(les flaps) assurent la liaison
et l'orientation du substrat dans le site actif .ces inhibiteurs
s'interférent avec le mouvement naturel de ces flaps pour perturber
l'interaction enzyme/substrat.
NH2
OH
H H
Ex : DURANAVIR O
O N N
S
O O O
Ph
O

Bis- THF
Les données pharmacocinétiques

Tmax : temps d’obtention du pic plasmatique en heures ; Fp: fixation aux


protéines plasmatiques ; T½ : demi vie en heures ; S : repas sans effet
cliniquement significatif / R : repas augmentant la biodisponibilité / A : à
jeun (le repas diminue la biodisponibilité).
3.5 3.6
L’intégrase virale
L’IN est une enzyme tetramerique de

32kD comprenent 3 domaines :


Le domaine N-terminal et Le domaine


C-terminal impliqué dans la


multimérisation de l’IN.

•Le domaine central catalytique coordine


les métaux divalents dont le Mg2+ ou le
Mn2+, cofacteurs essentiels à la catalyse.

•Elle permet l’intégration de l’ADN


proviraldouble brin dans l’ADN de la
cellule cible selon 2 étapes
•le clivage de l’extrémité 3’ de l’ADN

virale ou «3’-end processing»


•le transfert de brin


Les différents inhibiteurs
Inhibiteurs d’intégrase non sélectifs

• les polyphénols
• Styrylquinoléines
•inhibent souvent aussi efficacement les 2 étapes d’intégration 3’-P et

le transfert de brin

Inhibiteurs sélectifs du transfert de brins


• Les dicétoacides et dérivés


• Les hydroxyquinoléines
•sont des inhibiteurs sélectifs de la seconde étape catalysée par

l’intégrase, c’est-à-dire le transfert de brins.



RALTEGRAVIR
Inhibiteur de transfert de brins c’est le seul inhibiteur de

cette classe breveté par la FAD, a obtenu son AMM


européenne le 20 décembre 2007.

O
Me
Me OK
O N
H
N N O F
N N
O Me Me HN

DS N-(2-(4-(4-fluorobenzylcarbamoyl) -5-hydroxy-1-methyl-6-
oxo-1,6-dihydropyrimidin -2-yl)propan-2-yl)-5-methyl -1,3,4-
oxadiazole-2-carboxamide.
DCI
ND Raltégravir
Isentress®
Mécanisme d’action 
Raltégravir chélate les deux cations métalliques via une

interaction directe avec les oxygènes de la portion


dicéto de la molécule .Ainsi, la séquestration
fonctionnelle des cofacteurs métalliques serait à
l’origine de l’inhibition.
Préparation
H
Ph O N CN
HO CN NH3 H 2N CN PhH2, OCOCl

i-Pr2NEt O H3C CH3


H3C CH3 H3 C CH3

NH2OH
O
OH H3C O O
HN NH2
C C H
H
Ph O N O O O CH3 Ph O N OH
N CH3 N

O H3C CH3 O O H3C CH3

Met, Mg (OMe)2

O F O
H3C OH H3 C OH F
N H2N N
H H H
Ph O N O Ph O N N
N CH3 N
O H 3C CH3 O O H3C CH3 O

H2 ,Pd /C
O
N F
H3 C N CH3 H3C OH
N N
H 3C N N N
N N O ClCOCO2Et H
N NH N
Et3N H 3C N
O O
O
O H 3C CH3 O
65 °C
N N
N N
1) KOH Cl 1) NMM, THF
O CH3 H 3C
H3C O 2) KOH
O 2) (COCl)2 O
O

O
H 3C OH F
N
H
H2N N
N
H3C CH3 O Raltegeavir
Effet indésirables

• Réactions allergiques : éruption cutanée


• Troubles gastriques : douleur, nausées,
vomissements, brûlures.
• Troubles hépatiques.
• Troubles rénales.
• Neutropénie plus ou moins grave

Molécules en cours de
développement

ELVITEGRAVIR 

H
Me

• HO Me
MeO N

O
Cl
F O H2O

DS
DCI
ND GS-9137®
6-(3-chloro-2-fluorobenzyl)
Elvitegravir -1-[(2S)-1hydroxy-3-methylbutan-2-yl]-7 -methoxy-4-
oxo-1,4-dihydroquinoline -3-carboxylic acid
05 06

e
• Le mécanisme de l’entrée

•L'entrée du VIH dans la cellule hôte comporte 2 étapes presque


simultanées, fixation puis fusion ponctuelle de leurs membranes,
par l'intermédiaire de leurs protéines de surface, notamment :
•gp120, ou unité de surface, est responsable de l’attachement initial

au CD4 et de l’interaction avec un des deux corécepteurs le CXCR4


ou le CCR5.
•gp41 unité transmembranaire est responsable de la fusion des

membranes virales et cellulaires


Les différents inhibiteurs
• Les inhibiteurs d'entrée du VIH se divisent en
– inhibiteurs de la fixation agissant sur la gp 120 ou la
protéine CD4
– les antagonistes des corécepteurs CCR5 ou CXCR4.
– inhibiteurs de la fusion.

1-Inhibiteurs du récepteur CXCR4
•Mécanisme d’action

•Ils agissent comme des antagonistes allostériques par


l’occupation sur le corécepteur CXCR4 d’un site différent
du site de liaison de la gp120 et empêche ainsi l’entrée du
virus dans la cellule.

•L’inhibition des virus X4 est un objectif à atteindre dans la


thérapeutique anti-VIH mais l’importance des fonctions
homéostatiques que régule le CXCR4 rend très difficile la
mise au point d’un médicament spécifique dépourvu
d’effets secondaires indésirables.

Le développement des inhibiteurs du CXCR4 se trouve


ainsi en retard par rapport aux progrès réalisés dans le


blocage du CCR5.

AMD3100
C’est le seul inhibiteur du CXCR4 à atteindre les essais
cliniques mais il a été abandonné vue sa toxicité
cardiaque

-
NH HN NH HN

NH N N HN

molécules en voie de développement


AMD070
KRH3955,
KRH3955 KRH3140
AMD3451
• 2- Inhibiteurs du récepteur CCR5

• Mécanisme d’action

•Fixation de l’antagoniste dans région transmembranaire →


Modificationconformationnelle de la partie N-terminale et
desboucles extracellulaires duCCR5 →gênant la fixation de
la gp 120

De nombreuses molécules ont pu atteindre les essais


cliniques mais leurs développement a été abandonné a


cause de la gravité des effets secondaires qu’il engendrent

O
H3C CH3

N
H CH3
N H 3C F N H3C N
Cl
H3C O N F
F N N
H 3C O
O CH3

TAK779 SCH - D
SCH417690
( Vicriviroc )

O OH

H3 C N
O H
NH
HO N
O
O

Aplaviroc ( GW873140® )
MARAVIROC (UK427, 857®)

F F

H 3C
O NH CH3

N
N
N
N
H 3C

•C’est la seule molécule en phase III d’études


cliniques
• Aucun effet indésirable majeur ne lui a été

attribué lors de son administration


prolongée.
05 06

ns
Inhibiteurs de fusion
•la liaison de gp120 avec le CD4
et le récepteur aux chimiokines
déclenche des changements
conformationnels de la gp41,
conduisant à la fusion de la
membrane cellulaire et virale.
•Ce changement permet un

dépliement de l’extrémité N-
terminale de la gp41 et de se
fusionner dans la membrane
cellulaire. Ce repliement est
rendus possible grâce aux deux
domaines peptidiques du gp 41
(HR1 et HR2)
Enfuvirtide, Fuzéon (T-20 ®)
•C’est le seul inhibiteur de fusion approuvé par la FDA
(2003), pour le traitement de l’infection par le VIH-1.
•Ce médicament est une petite molécule de 36 acides

aminés en se fixant sur sa région N-HR il empêche le


repliement de gp41 et la formation du pore de fusion

.


Autres cibles :

1.Les inhibiteurs de maturation


•Ciblant l’étape de bourgeonnement en bloqunat

formation de la capside

•2. Les cytokines


•Sont des protéines produites par différentes cellules

du système immunitaire responsable de stimuler la


synthèse d’anticorps IL2

3.Thérapie génique
•Consiste a introduire un gène capable de contrôler la

synthèse d’une protéine ou d’un ARN qui rendent les


virus répliqués défectueux et non viables, ou qui
rendent les lymphocytes résistants à l’infection.
ü Depuis 1987, plus de 80
essais de phase I et II ont été
réalisés, Les stratégies
développées pour créer un
vaccin contre le VIH
consistent à utiliser des
fragments de protéines
virales ; des portions de
matériel génétique du virus
« ADN » nu ou contenu dans
des placmide .
ü Mais à l’heure actuelle,
l’approche vaccinale reste très
limitée par l’importance des
mutations génétiques du virus.

04 L A R É S IS T A N C E A U X
A N T IR É T R O V IR A U X
la classe de molécules la plus confrontée à ce problème

majeur reste la famille des INRT


•Le mécanisme le plus classique consiste en une


mutation ponctuelle dont les conséquences sont de
diminuer l’affinité et/ou la vitesse d’incorporation de
l’inhibiteur par rapport au substrat.

•Le deuxième mécanisme de résistance est la


phosphorolyse ou l’ATPlyse. De manière surprenante,
ces mutations favorisent l’ATP-lyse, et transforme des
inhibiteur de forme triphosphate a la forme mono
phosphate instable dans la chaine d’ADN. C’est le cas
pour l’azt

05 LES STRATÉGIES THÉRAPEUTIQUES
Quant débuter un traitement Antirétrovirale?
Paramètres à prendre en Indication de traitement Remarques
compte antirétroviral

Patients asymptomatiques

CD4 < 200/mm3 Oui Débuter sans délai

200 < CD4 < 350/mm3 Oui A partir de 350 CD4/mm3 ne


différer la mise sous traitement
que si le patient n’est pas encore
prêt

CD4 > 350/mm3 Non En cas de charge virale élevée


(> 5 log10 cop/mL), la discussion
de mise sous traitement doit se
faire au cas par cas
La trithérapie

• Combinaisons de traitements en première intention


• 2 INTI + 1 IP

• 2 INTI + 1 INNTI

• 3 INTI, en cas de contre indication aux associations

précédentes et si la charge virale est < 5 log10


copies/mL


C O N C LU S IO N
M a lg ré u n e d im in u tio n
n o ta b le , d a n s le s p a ys
o ccid e n ta u x , d e la m o rb id ité
e t la m o rta lité d u e s a u V IH d u
fa it d e s th é ra p ie s
a n tiré tro vira le s, l'é m e rg e n ce
d e viru s ré sista n ts, le s e ffe ts
se co n d a ire s d e s tra ite m e n ts
e t su rto u t l'im p a ct
d ra m a tiq u e d e la p a n d é m ie
d e sid a d a n s le m o n d e ,
n é ce ssite n t d e m a in te n ir u n
Merci de
votre aimable
attention