¿Qué es la gluconeogenesis?

¿Por qué gluconeogénesis?

 Gluconeogénesis

• Sintésis de glucosa a partir de precursores simples

(lactato o piruvato)
• Ocurre principalmente en el hígado en mamíferos
(cortex renal)
• También ocurre en otros animales, plantas, hongos y
microorganismos.
• Su función principal es proveer de glucosa a otros
organos cuando ésta se ha agotado.
• Está regulada por glucagon, enzima producida por el
páncreas como señal de baja glucosa.
• Es necesaria en mamíferos, ya que el cerebro (120
g/día), el sistema nervioso, los eritrocitos, testículos,
médula renal y el tejido embrionario requieren glucosa
de la sangre como su única o principal fuente de
energía.
Breve revisión
Glucosa
de glucólisis Hexocinasa ATP
G6P
Fosfoglucosa isomerasa

F6P
Fosfofructocinasa ATP
F1,6BP
Aldolasa
Triosafosfato
Dihidroxiacetona fosfato isomerasa G3P
G3P deshidrogenasa NADH (x2)
1,3BPGlicerato
Fosfoglicerato kinasa ATP (x2)
3PG
Fosfogliceromutasa

2PG
Enolasa

PEP
Piruvato cinasa ATP (x2)
Piruvato
 Los pasos en que difieren la glucólisis y la gluconeogénesis
son, al mismo tiempo, los puntos de regulación y vinculación
con otras rutas.
Breve revisión
de glucólisis Glucosa
Hexocinasa ATP
G6P
Fosfoglucosa isomerasa

F6P
Fosfofructocinasa ATP
Aldolasa
F1,6BP
Triosafosfato
Dihidroxiacetona fosfato isomerasa G3P
G3P deshidrogenasa NADH (x2)
1,3BPGlicerato
Fosfoglicerato kinasa ATP (x2)
3PG
Fosfogliceromutasa

2PG
Enolasa

PEP
Piruvato cinasa ATP (x2)
Piruvato
 Glucosa
(Hexokinasa) G6P fosfatasa

G6P
Fosfoglucosa isomerasa

F6P
(Fosfofructokinasa) Fructosa 1,6-Bifosfatasa

F1,6BP
Triosafosfato
isomerasa G3P DHAP Glicerol
G3P deshidrogenasa
1,3DPG
Fosfoglicerato kinasa

3PG
Fosfogliceromutasa

Enolasa
2PG

PEP
PEP carboxikinasa
(En lugar de la Algunos AAs
piruvato cinasa) Oxaloacetate
Piruvato carboxilasa (requiere biotina carboxilada por acetilCoA en
PC)
Lactato Piruvato Algunos AAs
 Los pasos en que difieren la glucólisis y la gluconeogénesis
son, al mismo tiempo, los puntos de regulación y vinculación
con otras rutas.
Regulación.

Si no hay regulación es posible que la glucólisis (que

usa glucosa) y la gluconeogénesis (que la forma)
entren en un ciclo futil. El ciclo futil resulta en la
hidrólisis de ATP y generación de calor.
NADH/NADcyt es 105
menor que
NADH/NADmit
 Citosol

Mitocondria Decarboxilación
Rearreglo electrónico

Aquí participa la biotina como acarreador de

CO2 de manera análoga a la participación de
la tiaminaPP en las reacciones de TK.
-Piruvato carboxilasa: Depende
de AcCoA, que la activa
alostéricamente, ya que el
oxaloacetato es un intermediario
en gluconeogénesis pero
también en el TCA.
- Niveles altos de AcetilCoA
indican necesidad de
oxaloacetato.
- Niveles altos de ATP permiten
que el oxaloacetato se consuma
en gluconeogénesis, pero si el
ATP está bajo, el oxaloacetato
entrará en el TCA tras condensar
con AcetilCoA.
Anaplerótica - Interviene en
gluconeogénesis y TAMBIEN
controla niveles de intermediarios
del TCA a nivel del oxaloacetato.
 Rojo: Bacteria y Archae Azul: Animales Verde: Plantas y levaduras Naranja: regulación

Reacción primer by-pass: Piruvato + ATP + GTP + HCO3- --->

PEP + ADP + GDP + Pi + CO2
 Glucosa 6 fosfatasa

Fructosa 1,6 bifosfatasa

Hidrólisis del fosfato
 Segundo by-pass

Glucosa
Hexocinasa ATP
G6P
Fosfoglucosa isomerasa

Aquí, por acción F6P

de PFK-2 se Fosfofructocinasa ATP
puede formar
F2,6BP F1,6BP
Los niveles de regulación son varios, uno de ellos se basa
en la regulación alostérica de la fosfofructokinasa por la
F2,6BP (producida por PFK2, regulador cuyo nivel
depende del glucagon en sangre, baja glc aumenta
glucagon)
Tanto el AMP como la Concepto de ciclo de sustrato
F2,6BP estimulan a la
PFK, promoviendo la
producción de ATP vía
glicólisis. F6P

AMP ↑ AMP ↓
F2,6P ↑ F2,6P ↓
Citrato ↓ Citrato ↑

Si los niveles de F2,6BP

F1,6BP son bajos, se estimula la
acción de la bifosfatasa
lo que estimula la
gluconeogénesis.
 Regulación por F2,6BP

β -D-fructosa 2,6-bifosfato - Se produce en niveles elevados de

F6P (y por ende la glucosa), activa a la PFK y por lo tanto la
glucólisis.
Ambas PFK2 (que forma F2,6BP) y FBP2 (que lo transforma en F6P), son parte de la
misma proteína bifuncional (53 KDa), controlada recíprocamente por fosforilación de una
serina.

Cuando la glucemia se eleva, la enzima se

defosforila y la actividad PFK2 predomina,
aumentando los niveles de F2,6BP y
estimulando la glucólisis.

Cuando la glucosa está baja en sangre, el

glucagón se secreta y la cascada de señales
estimula la fosforilación y ésta a su vez
favorece la actividad de la FBPasa2 e inhibe
la PFK2, bajando los niveles de F2,6BP y
estimulando la gluconeogénesis.
 Gluconeogénesis & glucólisis
Control recíproco

Piruvato cinasa - Inhibida por ATP

Glicolisis Estimulada por F1,6BP

Piruvato carboxilasa - Inhibida por ADP

Gluconeogen 1er bypass Estimulada por acetilCo

PEP carboxicinasa - Inhibida por ADP

Fosfofructokinasa 1- Estimulada por AMP

F1,6BP bifosfatasa 1 - Inhibida por F2,6BP

 Tercer “by pass” Conversión de glucosa 6 P a Glucosa

Glucosa 6P + H2O  glucosa + Pi

•Reacción catalizada por la glucosa 6-fosfatasa

•Enzima activada por Mg2+ solo presente en hepatocitos y
células renales
•No presente en músculo o cerebro
 Gluconeogenesis

2 piruvato + 4 ATP +2GTP + 2NADH + 4H2O ----->

glucosa + 4ADP + 2GDP + 6Pi + 2NAD+ + 2H+

∆ Ggluconeog énesis =-16kJ/mol

∆ Gglicolisis=-63kJ/mol
 El ciclo de Cori
Las lactato deshidrogenasas son diferentes en diferentes tejidos

Glucosa Glucosa
Cuesta 6 Produce 2
Enlaces fosfatos Enlaces fosfatos

Piruvato Sangre Piruvato

Lactato Lactato

Hígado Músculo
COO- COO-
| |
C=O + NADH + H+ H-C-OH + NAD+ + H+
| |
CH3 CH3
 Los aminoácidos como precursores de glucosa

Según punto de entrada

 Posibles rutas de uso de glucosa en células de
plantas superiores y animles

Glucógeno, almidón, sacarosa

Almacenamiento

Glucosa
Oxidación vía PPP Oxidación vía glicolisis

Ribosa 5 fosfato Piruvato

Metabolismo de glucógeno
 Diagrama de la estructura del
glucógeno Homopolímero de glucosa de hasta
50,000 unidades con ramificaciones
cada 24 a 30 residuos

α -1,4

α -1,6

Gránulos electrón-densos de
glucógeno en hepatocitos
(100-400 Å)
 Enzimas que participan en la degradación de glucógeno

Una buena parte de las enzimas necesarias para la

degradación YA están en los gránulos, y son reguladas por
fosforilaciones reversibles que aumentan o disminuyen su
actividad catalítica en respuesta a señales celulares (cAMP)

Fosforilasa
Transferasa
Forman parte del mismo
α -1,6-glucosidasa polipéptido de 160 kDa.
 Degradación de glucógeno

Fosforolisis: Ruptura de un enlace por ortofosfato, en contraste con

la hidrólisis que se refiere a rompimiento por agua.
Ventajas de fosforólisis versus hidrólisis.
Costo (glucosa ya fosforilada)
Difusión de G1P ionizada hacia exterior es baja.

La G1P entonces es transformada en G6P por acción de la enzima

fosfoglucomutasa, probablemente a través de un intermediario G1,6BP.
A su vez, para la formación de glucosa libre, el hígado, a diferencia del
músculo, posee una G6P fosfatasa (en el lumen del RE).
 Participación del piridoxal fosfato

Lisina en sitio activo de fosforilasa

ε amino (formando una base de Schiff)

PLP (derivado de B6 - piridoxina)

Ión carbonio

ortofosfato

Donador y aceptor de protones

Debranching enzyme
 Síntesis de glucógeno
La degradación y la síntesis de glucógeno (y la de casi cualquier
otro compuesto) proceden por vías alternas que pueden ser reguladas
de manera independiente.

Azucar nucleótidos
•Azucares activados
•Su formación es
irreversible
•El grupo nucleotidil facilita
la transferencia al facilitar el
ataque nucleofílico
•Los azúcares activados
forman una reserva aparte
de otros azúcares que
serán destinados a otras
cosas
 Generación de los precursores del glucógeno

Reacción neta: G6P + UTP -----> UDP-glucosa + 2 Pi

 Síntesis de glucógeno
1- G6P G1P (fosfoglucomutasa)
2- G1P + UTP UDP-G + PPi (UDP-glucosa pirofosforilasa)
3- PPi + H2O 2Pi (pirofosfatasa)
4- UDP-G + glucógenon glucógenon+1 + UDP (sintasa)
5- UDP + ATP UTP + ADP (nucleósido difosfocinasa)

Total
G6P +ATP + glucógenon + H2O glucógenon+1 + ADP +
2Pi
En total, la oxidación completa de una molécula de G6P
produce 37 ATP
Generación de las cadenas principales
(enlaces α -1,4) del glucógeno

Glucógeno sintasa
 Generación de las cadenas laterales (ramificaciones,
enlaces α -1,6) del glucógeno

Se transfieren bloques de aprox. 7 residuos en 1,4 (incluyendo un

extremo no reductor y tienen que provenir de una cadena de por lo
menos 11 residuos) a un punto de ramificación NO MAS cercano
de 4 residuos de otro punto de ramificación.
Por lo tanto la "ramificasa" y la "desramificasa" NO catalizan
exactamente la misma reacción.
¿Por qué ramificaciones?

Incrementan la solubilidad del glucógeno

Incrementan la velocidad de síntesis y degradación

El proceso completo
 Regulación

La regulación de síntesis & degradación gira en torno a cAMP y

hormonas.
Epinefrina y glucagón son glucogenolíticas (a nivel de
músculo e hígado, respectivamente).

La insulina, glucogenogénica, sobre todo a nivel de hígado.

La armonización entre síntesis & degradación se opera por

fosforilación en serina de la fosforilasa por una fosforilasa kinasa
(dando fosforilasa a - activa) mientras que una fosforilasa fosfatasa la
inactiva por defosforilación (fosforilasa b).
 Regulación
Cascada de regulación:
1- Hormonas (epi & glcgn) activan a la adenilato ciclasa.
2- El cAMP generado activa una proteína cinasa (alostéricamente).
3- La cinasa fosforila a la fosforilasa Y a la sintasa, con efectos opuestos. La primera
es ACTIVADA y la segunda INACTIVADA.
4- Los efectos opuestos, mediados también por hormonas en respuesta a niveles de
glucosa circulantes, se logran mediante activación de fosfatasas, que directa o
indirectamente activan la actividad de fosforilasa revirtiendo la fosforilación
mediada por la cinasa.
5- A nivel de hígado, la fosforilasa es el sensor de glucosa mediante;
A- Comunicación entre la Ser-fosfato y el sitio alostérico para glucosa.
B- Uso de la MISMA fosfatasa para inactivar fosforilasa y activar la sintasa.
C- La unión de la fosfatasa a la fosforilasa a para evitar su activación.
Fosforilasa a

Favorece fosforolisis sobre hidrólisis

Fosforilasa b
VON