Principios bsicos de las BPM

Produccin estril

Parte Tres

Produccin estril
Objetivos

Revisar los requisitos bsicos de las BPM en la

fabricacin de productos estriles
Revisar la clasificacin del aire para las actividades
relacionadas con la fabricacin de productos
estriles
Revisar los diferentes tipos de mtodos de
esterilizacin
Revisar los mtodos de garanta de calidad en la
fabricacin y control de los productos estriles
Considerar los asuntos actuales aplicados en su
pas.

Produccin estril
Tipos de productos estriles

Esterilizados terminalmente
preparados, llenados y
esterilizados

Esterilizados por filtracin

Preparacin asptica

Produccin estril
Requerimientos de BPM para productos estriles

Adicional ms que reemplazo

Puntos especficos relacionados
con la disminucin de los riesgos
de contaminacin
microbiolgica
material particulado
pirgenos

Produccin estril
Requisitos generales

Produccin en reas limpias

Esclusas de aire para entrar
personal
artculos
reas separadas para las operaciones
preparacin de componentes
preparacin de productos
llenado etc
Nivel de limpieza
Aire filtrado

Produccin estril
Requisitos generales (continuacin)

Clasificacin del aire : Grado A, B, C y D

Aire de flujo laminar:
velocidad del aire (flujo horizontal versus vertical )
nmero de cambios de aire
muestra de aire
Conformidad con los estndares
Estacin de trabajo y ambiente
Barreras tecnolgicas y sistemas automatizados

Produccin estril
Fabricacin de productos estriles

Esterilizados terminalmente
preparacin:
Grado C: esterilizacin inmediata despus
de la filtracin
Grado D: recipientes cerrados
Grado A: Llenado de parenterales (ambiente
Grado C)
Grado C: Llenado de ungentos,
suspensiones, etc.

Produccin estril
Clasificaciones - I
Productos esterilizados terminalmente
Tipo de producto

Preparacin de solucin

Llenado de solucin

PPV y PGV

A/C

PPV y PGV

D (recipiente cerrado))

A/C

Otros

Parte Tres 17.5.1

Produccin estril
Fabricacin de preparaciones estriles

Esterilizacin por filtracin

Manejo de materias primas
Grado C
Grado D: Recipientes cerrados
Filtracin estril hacia los envases: Clase A (en
ambiente Clase B) o Clase C (en ambiente Clase B)

Produccin estril
Clasificaciones - II
Productos estriles filtrados
Tipo de producto

Preparacin de la solucin

Llenado de la solucin

PPV y PGV

A/B

PPV y PGV

B/C

PPV y PGV

D (recipiente cerrado)

B/C

Otros productos

B/C

Parte Tres 17.5.2

Produccin estril
Clasificaciones - III
Productos fabricados a partir de materiales estriles
Tipo de producto

Preparacin de la solucin

Llenado de la solucin

PPV y PGV

A/B

A/B

PPV y PGV

B/C

B/C

Otros productos

A/B

A/B

Otros productos

B/C

B/C

Parte Tres 17.5.3

Produccin estril
Fabricacin de preparaciones estriles

Preparacin asptica
Manejo de materiales
Todo el procesamiento
grado A en ambiente grado B o
grado B en ambiente grado C

Produccin estril
Instalaciones fsicas

Diseo

evitar entradas innecesarias

reas limpias

superficie lisas, impermeables, intactas

fcilmente limpiables
sin separaciones, bordes, armarios, equipos
no puertas deslizables
techos rasos
tuberas y ductos
lavaderos y drenajes
Parte Tres 17.16 - 17.21

Produccin estril
Instalaciones fsicas

reas para cambio de ropa

diseados como esclusas de aire
soplados con aire filtrado
es deseable que tengan entradas y salidas separadas
instalaciones para el lavado de las manos
sistemas de cerraduras interconectadas
sistemas de alarmas visuales y/o auditivas

Parte Tres 17.22 - 17.23

Produccin estril
Sanitizacin

reas limpias
frecuencia
POE
Desinfectantes
alteraciones peridicas
control de la contaminacin microbiana
diluciones, almacenamiento y relleno de
recipientes parcialmente vacios con una nueva
dilucin
Fumigacin
Vigilancia
material particulado y microorganismos
Parte Tres 17.34 - 17.37

Produccin estril
Clasificacin del sistema de aire
Grado

En reposo

En operacin

Nmero mximo de partculas permitidas /m3 igual o mayor de

0.5 m

5 m

0.5 m

3 500

3 500

3 500

350 000

2 000

350 000

2 000

3 500 000

20 000

3 500 000

20 000

no definido

no definido

Produccin estril
Comparacin de varios cdigos
Comparacin de diferentes sistemas de clasificacin
BPF

US

US

ISO/TC

CEE

OMS

Customary

209E

209

Anexo I BPF

M 3.5

100

ISO 5

M 3.5

100

ISO 5

M 5.5

10 000

ISO 7

M 6.5

100 000

ISO 8

Produccin estril
Personal

Ropa
Apropiada al grado del aire
Grado D
cabello, barba y zapatos
Grado C
cabello y barba
bata que cubra hasta las muecas y el cuello
no fibras
Grado B
mscaras, guantes
Lavandera y cambios
Parte Tres 17.10 - 17.15

Produccin estril
Personal

Nmero mnimo en las reas limpias

procesamiento asptico
inspeccin y control
Capacitacin regular
fabricacin
higiene
microbiologa
personal externo
Cultivos de tejido animal y de microorganismos

Parte Tres 17.6 - 17.8

Produccin estril
Personal

Higiene y limpieza
contaminantes
exmenes para comprobar la salud
POEs : Procedimientos de limpieza y de cambios de ropa
Joyera y cosmticos

Parte Tres 17.9,17.11 - 17.12

Produccin estril
Equipo

Suministros de aire:
Generacin y suministro de aire filtrado bajo presin positiva
Patrones de flujo de aire
Fallas en el suministro de aire
Diferenciales de presin monitoreados y registrados
Correas transportadoras
Esterilizacin efectiva del equipo
Mantenimiento y reparaciones
Mantenimiento, validacin y vigilancia planificados
Plantas de tratamiento de agua
Parte Tres 17.24 - 17.33

Produccin estril
Control del ambiente - I
Microbiolgico

Aire
Superficies
Personal

Produccin estril
Monitoreo del ambiente - II

Fsico

Partculas
Diferenciales de presin
Cambios de aire
Integridad del filtro
Temperatura/humedad

Produccin estril
Procesamiento

Reducir al mnimo la contaminacin

Ausencia de materiales inadecuados, por ejemplo, microorganismos vivos
Reducir al mnimo las actividades
movimiento de personal
Temperatura y humedad
Fuentes y sistemas de agua
vigilancia
registros
medidas tomadas

Parte Tres 17.38-39, 17.42-43

Produccin estril
Procesamiento

Determinacin de la carga biolgica

materias primas
materiales en proceso
PAV : filtrados inmediatamente antes de la esterilizacin
envases cerrados: salidas de liberacin de presin
Componentes, materiales y recipientes
generacin de fibras
no re-contaminacin despus de la limpieza
etapa identificada
esterilizado cuando se usan en reas aspticas
Gas a travs de un filtro esterilizante

Parte Tres 17.44-47; 17.50-17.51

Produccin estril
Procesamiento

Validacin
procesos nuevos
re-validacin: Peridica y luego de algn cambio
Proceso asptico: Llenado de medio estril (llenado de caldo)
simula la operacin real
medio/medios adecuados
nmero de unidades
lmites aceptables
investigaciones
revalidacin: peridica y despus de algn cambio

Parte Tres 17.52, 17.40

Produccin estril
Procesamiento

Intervalos de tiempo: Componentes, recipientes, equipos

lavado, secado y esterilizacin
esterilizaciny uso
lmite de tiempo y condiciones de almacenamiento validados

Intervalos de tiempo: Preparacin del Producto

preparacin y esterilizacin
tan cortos como sea posible
tiempo mximo para cada producto

Parte Tres 17.47,17.48

Produccin estril
Acabado de productos

Procesos de cierre validados

Pruebas de integridad
Verificacin del mantenimiento de vaco (donde sea
aplicable)
Productos parenterales: inspeccin individual
iluminacin y fondo
verificacin visual
roturas
validacin

Produccin estril
Posibles temas de discusin

Mal diseo de las instalaciones

Mal diseo de los sistemas como agua, ventilacin o aire
acondicionado
Flujo de personal
Flujo de material
Falta de validacin o calificacin
Instalaciones antiguas que no cumplen con los
requerimientos adecuados

Produccin estril
Posibles temas de discusin

Niveles de partculas/microorganismos
Diferenciales de presin
Cambios de aire
Temperatura/humedad

Produccin estril
Esterilizacin

Mtodos de esterilizacin
esterilizacin por calor: mtodo de eleccin
Validacin
todos los procesos
no es un mtodo compendial
soluciones no acuosas u oleosas
Idoneidad y eficacia
parte de la carga
tipo de carga
repetida: anualmente y despus de algn
cambio

Parte Tres 17.53 - 17.55

Produccin estril
Esterilizacin

Indicadores biolgicos
Diferenciacin
entre
esterilizados y no esterilizados
etiquetado
cinta de autoclave

productos

Parte Tres 17.56 - 17.57

Produccin estril
Esterilizacin por calor

Registro de cada ciclo, p.e. tiempo y temperatura

parte ms fra validada
segundo detector independiente
indicadores
Fase de calentamiento
cada carga determinada
Fase de enfriamiento
no contaminacin
fugas de los recipientes
Parte Tres 17.58 - 17.60

Produccin estril
Esterilizacin por calor hmedo

Materiales permeables al agua

Vigilancia de la temperatura, tiempo y presin
Registrador y controlador independiente
Indicador independiente
Prueba de drenaje y fugas
Remocin del aire
Penetracin del vapor, calidad del vapor
Contacto con todas las partes de la carga, tiempo y
temperatura
Parte Tres 17.61- 17.63

Produccin estril
Esterilizacin por calor seco
Circulacin

de aire y presin positiva en la cmara

Aire filtrado
Deben registrarse la temperatura y el tiempo
Remueve pirgenos
validacin (pruebas de enfrentamiento con
endotoxinas)

Parte Tres 17.64

Produccin estril
Esterilizacin por radiacin

Adecuada para productos y materiales termosensibles

confirmar lo adecuado del mtodo para el material

la irradiacin ultravioleta no es aceptable

Contrato de servicios
Medicin de dosis
Dosmetros

mediciones cuantitativas
nmero, ubicacin y calibracin

Indicadores biolgicos
Discos de colores
Parte Tres 17.65 - 17.67

Produccin estril
Esterilizacin por radiacin

Registro del lote

Validacin
densidad de los paquetes
Confusiones: Materiales irradiados y no-irradiados
Dosis: Espacios de tiempo predeterminados

Parte Tres 17.67 - 17.70

Produccin estril
Esterilizacin por gas de xido de etileno

nicamente cuando no es practicable otro mtodo

Efecto del gas sobre el producto
Desgasificacin (lmites especficos)
Contacto directo con las clulas microbianas

naturaleza y cantidad de materiales de empaque

Equilibrio de humedad y temperatura

Control de cada ciclo

tiempo, presin
temperatura, humedad
concentracin del gas
Parte Tres 17.71 - 17.76

Produccin estril
Esterilizacin por gas de xido de etileno

Almacenamiento post-esterilizacin
ventilacin
lmites definidos de gas residual
proceso validado

Aspectos de seguridad y toxicidad

Parte Tres 17.77

Produccin estril
Esterilizacin por filtracin

Recipientes esterilizados previamente

Tamao nominal del poro 0.22 m o menos
elimina bacterias y mohos
no elimina virus o micoplasmas
Doble capa de filtros o segunda filtracin
No filtros de asbesto o que liberen fibras
Ensayos de integridad de los filtros
Tiempo de duracin y diferencia de presin validados

Produccin estril
Esterilizacin por filtracin

Duracin del uso

un da de trabajo
o validado

Interaccin del filtro con el producto

remocin de ingredientes
liberacin de sustancias

Produccin estril
Temas de discusin posibles

Autoclave - sin vlvula de presin

Autoclave - sin registrador de temperatura
Autoclave - vapor sobrecalentado
rea limpia - diferenciales de presin
Exposicin de placas de sedimentacin
Cerraduras interconectadas apagadas
Gabinetes de flujo laminar oxidados
Filtros HEPA no probados regularmente

Produccin estril
Control de calidad

Control de calidad
Ensayos de esterilidad
Ensayos de endotoxina

Produccin estril
Ensayos de esterilidad

Muestras representativas del lote

llenado asptico
al comienzo y al final del lote, o interrupcin
esterilizacin por calor
parte mas fra de la carga
ltima de una serie de medidas de control
Ensayos adecuados de la instalacin (p.e.. Clase A en ambiente B)
Falla en el ensayo: Segundo ensayo sujeto a
investigacin:
tipo de microorganismo
registros de lote, registros del control de ambiente

Produccin estril
Ensayos de pirgenos

Mtodo del conejo

Mtodo del LAL (control de endotoxina)
Productos inyectables
agua, producto intermedio, producto terminado
mtodo de farmacopea validado para cada tipo de
producto
siempre para agua e intermediarios
Fallas del ensayo
causas investigadas
accin correctiva

Produccin estril
Sesin de grupo 3

Considerando la misma empresa de la sesin

anterior, disear un plan para el control de la
instalacin.
Enumerar los parmetros a ensayar, las
pruebas a utilizarse, los criterios de aceptacin
y la frecuencia de los ensayos.

Aceros
316 vs 304
2-4% + Niquel
2% - cromo
2-3% Molibdeno =
resistencia a corrosin

Soldadura(425-870C)
Carbon 0.03% menos