La Investigacin Clnica:

Fases de la Investigacin
Erwin A. Aguilar, PharmD, MS, MPH
Director de Investigacin Clnica
Departamento de Medicina Interna / Nefrologa
Louisiana State University Health Sciences Center
Profesor Clnico Asociado de Salud Pblica
Tulane University Health Sciences Center
Nueva Orlens, Louisiana 70112
erwinaguilar@bellsouth.net

Actividades Preclnicas
La

sntesis qumica, el inicio del desarrollo

qumico de un compuesto.
Estudios hechos con cultivo de clulas,
tejidos aislados y en animales determinan:
Los

efectos farmacolgicos incluyendo la dosis

Los efectos toxicolgicos incluyendo la
mutagnesis, teratognesis y carcinognesis
LD50
Absorcin, distribucin, metabolismo y excrecin

Actividades Preclnicas
Estudiar:
La

absorcin que incluye las rutas de

administracin, dosis, efectos de la ingesta
alimenticia, porcentaje de absorcin y el efecto
del paso por el hgado.
La distribucin, incluye la distribucin en los
tejidos, la comulacin en el suero, el lquido
cefalorraqudeo, orina y bilis.
El metabolismo se refiere a los rganos y los
porcentajes de toxicidad y teratogenecidad de
los metabolitos.
La excrecin se refiere a las cantidades y
rutas.
3

La investigacin de drogas nuevas (IND)

Requerimientos:
Plan

general de la investigacin
El folleto del investigador (IB)
Los protocolos
Datos qumicos, de manufactura y de control
Datos farmacolgicos y toxicolgicos
Previas experiencias en humanos

La investigacin de drogas nuevas (IND):

Definiciones bsicas
Patrocinador
Se

refiere a la corporacin, compaas

farmacuticas, agencias gubernamental o
individuales que toman la responsabilidad de
iniciar un proyecto de investigacin clnica .

Patrocinador

investigador

Se

refiere a un individuo que inicia y conduce y

supervisa la investigacin clnica.

La investigacin de drogas nuevas (IND):

Definiciones bsicas
Investigacin

Clnica

Se

refiere a cualquier experimento en el cual

uno o mas sujetos humanos reciben una
medicina con el propsito de determinar la
seguridad y la eficacia de un diagnstico, la
teraputica o uso preventivo en sujetos
humanos.

Experimento:
Abarca

el uso de cualquier medicina, excepto el

uso de medicinas aprobadas, en el curso de la
prctica mdica
6

La investigacin de drogas nuevas

(IND):
Definiciones bsicas
Investigador:
Se

refiere al individuo que conduce la

investigacin clnica o quien dirige la
administracin de las medicinas.

Sub-investigador:
Se

refiere a cualquier miembro del equipo de

investigacin (ejemplo: El coordinador, el
residente o cualquier otro mdico)

La investigacin de drogas nuevas

(IND):
Definiciones bsicas
Sujeto:
Se

refiere al ser humano que participa en una

investigacin clnica, ya sea tomando la
medicina en estudio o como control.

La

solicitud para aprobar una droga nueva:

Es

el documento que el patrocinador enva a la

FDA cuando el mismo patrocinador quiere hacer
una investigacin clnica con seres humanos.
Una vez que la FDA recibe la solicitud, los
patrocinadores tienen que actualizarla
anualmente.
8

Las Fases Experimentales de la

Investigacin Clnica
Fase

I:

Se mide la seguridad y la eficacia

Fase

II: Se define la dosis y la efectividad

Fase

III : Se evala la seguridad y la

eficacia

Fase

IV: Se evala la seguridad en grupos

ms
grandes
9

Caractersticas de la Fase I
Duracin.
De

corto plazo, 1 mes aproximadamente

Poblacin:
20-80

sujetos sanos
Se puede escoger una poblacin especial.
En casos de oncologa y SIDA se pueden
reclutar pacientes en vez de sujetos sanos
Metas
Establecer

la seguridad y la tolerancia del

frmaco en seres humanos
10

Qu se define en la Fase I?

Los

efectos fisiolgicos y la
farmacodinamia.
La farmacocintica (con una o varias
dosis).
La bio-disponibilidad
La bio-equivalencia (genricos)
Las dosis proporcionales.
El metabolismo del frmaco.
11

Diseos de estudio en la Fase I

Estudios

de dosis nica o ascendente.

Estudios

de dosis mxima para predecir

concentraciones plasmticas o el
acaecimiento de reacciones adversas

12

Informacin que se obtiene en la Fase I

Seguridad
Signos

vitales

Pruebas

cognoscitivas.

Concentraciones

plasmticas y sricas.

13

Ejemplo de Fase I
Estudiar

la farmacocintica de una sola

dosis de una droga X en sujetos
normales.

Para

lograrlo el sujeto debe ser internado

en el centro clnico y vigilado de acuerdo
al protocolo

14

Caractersticas de la Fase II
Duracin
De

corto plazo, varios meses

aproximadamente.

Poblacin
200-300

sujetos
Se usan pacientes enfermos del mal que se
quiere curar.
Metas
Definir

las dosis en pacientes.

Establecer la efectividad de un frmaco en una
poblacin o en enfermedades especficas.
15

Caractersticas de la Fase II
Estos estudios son los primeros en usar
pacientes que sufren las enfermedades o
condiciones hacia las cuales est dirigido
el nuevo frmaco.

16

Qu se define en los estudios de la

Fase II?
La

seguridad a los pacientes.

La eficacia y los efectos farmacolgicos.
La farmacocintica (dosis nica o mltiple).
La bio-disponibilidad.
Las interacciones frmaco-enfermedad.
Las interacciones entre los diferentes
frmacos.
La eficacia en diferentes dosis.
17

Ejemplo de los estudios de la Fase

II?
Evaluar la seguridad y la eficacia de 1
MG/Kg. de peso versus 2 MG/Kg. de peso de
un frmaco X en un estudio a doble
ciego para disminuir los ataques agudos de
asma

18

Informacin que se busca en los

estudios de la Fase II
Respuesta

a la dosis del frmaco.

Tolerancia.
Reacciones

adversas inesperadas.

Eficacia

versus placebo o contra otros

frmacos o terapias
19

Caractersticas de los estudios de la

Fase III
Duracin
Es

paralelo a un tratamiento anticipado

Pueden durar varios aos para enfermedades
crnicas.
Poblacin
Pueden

incluir de cientos o miles de sujetos

Metas
Establecer

la seguridad y la eficacia con dosis

seleccionadas en una poblacin mayor.
20

Informacin que se obtiene en los

estudios de la Fase III

Evaluacin de la seguridad y eficacia en

subgrupos poblacionales.

Frecuencia e intervalo de las dosis (BID, TID, QD)

Las interacciones entre los diferentes frmacos.

Interacciones frmaco-enfermedad.

Riesgo versus beneficios.

21

Modelos de estudios de la Fase III

Mayor

nmero de pacientes que la Fase II.

Los

estudios pueden incorporar dos o tres

grupos de tratamiento

22

Informacin que se obtiene de los

estudios de Fase III
Los

parmetros de la eficacia

Ejemplo:

los niveles de colesterol en un estudio

con estatinas para la hiperlipidemia.

Evaluar

la seguridad incluyendo las

reacciones adversas inesperadas y los
resultados de laboratorio.
Ejemplo:

un estudio para verificar la seguridad

relativa y la eficacia entre dos medicinas.

23

Caractersticas de los estudios de la

Fase IV
Estos

estudios no se hacen en los EEUU

hasta que la Administracin de Alimentos y
Medicinas (FDA) haya aprobado el frmaco.

veces puede hacerse una revisin rpida

y aprobarlas en el menor tiempo posible y
se puede hacer la fase IV.

La

fase IV es contnua.
24

Caractersticas de los estudios de la

Fase IV
Duracin
Continuamente

en marcha

Poblacin
Pueden

tnico)

incluir grupos adicionales (en edad y

Metas
Se

evala continuamente la seguridad en grandes

poblaciones.
Si un nuevo uso se encuentra, a compaa
farmacutica puede repetir una fase anterior
Uso

de la carbamezapina en psiquiatra
25

Informacin que se obtiene en estudios

de la Fase IV
Reacciones

adversas o efectos colaterales

inesperados.
Otros beneficios y parmetros frmacoeconmicos
Datos epidemiolgicos
Ejemplo:
Aspectos

frmaco-econmicos de un
tratamiento corto con dos medicinas
aprobadas para la misma enfermedad o
situacin.
26

Terminologa de los diseos de los

estudios:
Enmascaramiento
Ensayo

label):

clnico abierto (unblinded open

Tanto

el sujeto como el investigador o el que

hace la evaluacin conocen el tratamiento.

Ensayo

clnico a ciego simple (single blind):

Ni

el sujeto, ni el investigador o el que hace la

evaluacin conocen el tratamiento.

27

Terminologa de los diseos de los

estudios:
Enmascaramiento
Ensayo clnico a doble ciego (DoubleEnsayo clnico a doble ciego (Doubleblinded):
Dos

de los miembros del equipo, el sujeto y el

investigador o el que hace la evaluacin, no
conocen el tratamiento

Ensayo

clnico a doble enmascaramiento

(double dummy):
Se

usa para cegar a frmacos con apariencia

distinta. El sujeto toma los dos. Nadie conoce el
tratamiento. Las etiquetas estn selladas.
28

Terminologa de los diseos de los

estudios:
Secuencial
Ensayo clnico paralelo (parallel groups):

Ensayo clnico paralelo (parallel groups):

Los

sujetos reciben un tratamiento por un

tiempo definido.

Ensayo

clnico cruzado (crossover):

Los

sujetos reciben mas de un tratamiento y

cada uno es por un periodo de tiempo definido.
Generalmente tienen un periodo en el cual el
paciente no tima ninguna medicina (washout)

29

Terminologa de los diseos de los

estudios:
Secuencial
Ensayo clnico factorial:
Ensayo clnico factorial:
El

sujeto recibe tratamientos mltiples por un

periodo definido de tiempo y generalmente el
sujeto es el mismo control.

Ensayo

clnico de supervivencia (survival):

El

sujeto recibe uno mas tratamientos hasta

que un evento ocurre.

30

Terminologa de los diseos de los

estudios:
Control
Sin control (uncontrolled).
Sin control (uncontrolled).
No

contiene ningn grupo control.

Placebo:
Compara

uno o varios tratamientos con una

forma de dosificacin que no contiene
medicina activa.

Activo
Compara

dos o mas tratamientos, cada uno

con diferentes ingredientes activos.

31

Terminologa de los diseos de los

estudios:
Control
Histrico:
Histrico:

Compara

los resultados observados en un

estudio en marcha con otro previamente
realizado; ambos son similares.

Sin

tratamiento (no treatment):

Compara

dos grupos, pero solo uno de ellos

recibe tratamiento activo.

32

Terminologa de los diseos de los

estudios:
Asignacin de los sujetos
Asignacin

(randomizacin)

Es

el proceso usado para asignar

equitativamente a los sujetos en un estudio
para evitar el parcialismo.

33

Terminologa de los diseos de los

estudios:
Asignacin de los sujetos

Asignacin

aleatoria:

Consiste

en distribuir a cada participante a uno

de los grupos de tratamiento por un mtodo
disciplinado de azar, de modo que cada sujeto
tenga exactamente las mismas probabilidades
de formar parte de uno u otro grupo de
tratamiento.

34

Terminologa de los diseos de los

estudios:
Asignacin de los sujetos

Asignacin

aleatoria estratificada.

Mtodo

por el que, antes de la asignacin

aleatoria, los pacientes son incluidos en
subgrupos (estratos) de caractersticas y
pronsticos similares y

Despus

son asignados de manera aleatoria, por

separado para cada estrato, a cada una de las
modalidades de tratamiento.

De

este se forman los grupos y subgrupos finales

de tratamiento que son desde luego comparables.
35

Terminologa de los diseos de los

estudios:
Asignacin de los sujetos

Asignacin

aleatoria por bloques.

Asignacin

aleatoria aplicada a grupos

sucesivos de pacientes (por ejemplo, grupos de
cuatro, grupos de diez, etc.), con el fin de
evitar desequilibrios entre grupos en caso de
anlisis intermedio o de interrupcin del
ensayo clnico.

36

Terminologa de los diseos de los

estudios:
Asignacin de los sujetos

Asignacin
Mtodo

en:

aleatoria por minimizacin .

de asignacin aleatoria que consiste

Identificar las variables relevantes que se desea

distribuir equilibradamente a ambos grupos de
tratamiento (por ejemplo, en un ensayo clnico sobre
tratamiento del infarto agudo de miocardio, se toman
cuenta la edad, hbito de fumar, antecedentes de
cardiopata isqumica y diabetes)

37

Terminologa de los diseos de los

estudios:
Asignacin de los sujetos

Asignacin
Mtodo

en:

aleatoria por minimizacin .

de asignacin aleatoria que consiste

Formar

estratos segn las variables de inters (en el

ejemplo, pacientes de menos de 70 aos o de 70 o
ms, fumadores o no fumadores, con antecedente de
cardiopata isqumica o sin l, y diabticos o no
diabticos);

38

Terminologa de los diseos de los

estudios:
Asignacin de los sujetos

Asignacin
Mtodo

en:

aleatoria por minimizacin .

de asignacin aleatoria que consiste

Sumar

los pacientes incluidos en cada uno de los

estratos en una y otra modalidad de tratamiento,

Asignar

el nuevo paciente a la modalidad de

tratamiento en la que los sujetos de sus
caractersticas estn menos representados

39

Terminologa de los diseos de los

estudios:
Asignacin de los sujetos

Asignacin

aleatoria por minimizacin .

Asignacin

alterna.

En

un ensayo clnico con dos grupos, es el mtodo de

asignacin de tratamientos en el que el primer
paciente recibe el tratamiento A, el segundo el (B), el
tercero el A, el cuarto el B, y as sucesivamente, de
manera predecible.

40

Terminologa de los diseos de los

estudios:
Asignacin de los sujetos

Asignacin

aleatoria por minimizacin .

Asignacin

no oculta.

Proceso

de asignacin descrito de tal modo, que hace

pensar que no se tomaron medidas suficientes para
ocultar la asignacin de los pacientes a los grupos de
tratamiento a los investigadores responsables de
evaluar a los pacientes para decidir su inclusin en
un ensayo
(por ejemplo, no se aplicaron procedimientos de
ocultacin, sobres cerrados que no eran opacos, u
otras descripciones que contienen elementos que
no convencen de la ocultacin).
41

Terminologa de los diseos de los

estudios:
Asignacin de los sujetos

Asignacin

aleatoria por minimizacin .

Asignacin

oculta.

Proceso de asignacin descrito de tal modo, que

hace pensar que se tomaron medidas adecuadas
para ocultar las asignaciones de los pacientes a cada
grupo a los responsables de la evaluacin de los
pacientes

Asignacin

aleatoria centralizada, uso de sobres

numerados, opacos y cerrados contenidos en una
bolsa cerrada, uso de frascos y otros envases
numerados o codificados u otras descripciones con
elementos que convenzan de la ocultacin.
42

Tipos de estudios: Farmacocintica

Es el conjunto de los procesos que ejerce el

organismo sobre el frmaco:

Absorcin
Distribucin
Metabolismo
Excrecin

Los protocolos estn detallados y son de Fase I Fase

II
El consentimiento informado es indispensable
La revisin del estudio por el comit tico cientfico
(IRB) es absolutamente indispensable.

Ejemplo: Estudiar la farmacocintica de una dosis nica de

un frmaco en sujetos normales.
43

Tipos de estudios:
Farmacodinamia
Son las acciones
que ejerce un frmaco sobre el

organismo, a travs de su interaccin con

receptores mas o menos especficos.
Estos estudios evalan los efectos fisiolgicos tales
como presin arterial, ECC.
Los protocolos estn detallados y son de Fase I
Fase II
El consentimiento informado es indispensable
La revisin del estudio por medio del comit tico
cientfico (IRB) es absolutamente indispensable.

Ejemplo: Estudiar los efectos electro-fisiolgicos de una

droga en pacientes a despus de un infarto agudo del
miocardio.
44

Tipos de estudios: Estudio de

casos
Pueden

ser exclusivamente revisiones

literarias para respaldar una solicitud para
aplicar por la aprobacin de una droga
nueva.
Generalmente

previas.

son resultados de investigaciones

Se

hacen cuando hay casos de emergencia o

por compasin.

45

Tipos de estudios:
Tratamiento con una Droga en Investigacin
Son

permitidos por la FDA si la informacin

que se tiene demuestra que es una droga
en estado experimental.
Puede

ser efectiva
No presenta riesgos extremos
Le da al paciente acceso a un tratamiento de
enfermedades serias ( 3 meses) y no hay otro
tratamiento comparable

46

Tipos de estudios:
Tratamiento con una Droga en Investigacin
Se

requiere

protocolo,
folleto

del investigador
Aprobado por el Comit tico cientfico (IRB)
Son

de uso rutinario en casos de cncer y

SIDA
Ejemplo:

Combinaciones de quimioterapias en
pacientes terminales con metstasis.
47

Tipos de estudios: Emergencias

Si el tiempo no permite que la FDA pueda aprobar la

medicina nueva, la FDA puede autorizar el envo de la
droga antes de que esta sea sometida para su
aprobacin

La compaa farmacutica debe enviar a la mayor

brevedad posible la solicitud de aprobacin tan pronto
como se reciba la autorizacin del envo de la droga.

Los protocolos son limitados en cuanto a detalles.

El Comit tico Cientfica debe aprobar el estudio

antes de 5 das despus de la administracin de la
droga.
48

Tipos de estudios:
Compasin por el sujeto

Estos estudios estn disponibles solamente a

pacientes que no tiene ninguna otra alternativa
teraputica y no son elegibles para una
Investigacin Clnica conducida en la forma clsica.
Los protocolos no tienen muchos detalles.
Hay que obtener el consentimiento informado
El Comit tico Cientfico debe revisar el caso y
aprobarlo.
Ejemplo:

Un estudio abierto sobre los efectos de una droga en

pacientes que padecen la enfermedad de Crohn y que han
terminado con xito un estudio a doble ciego en una Fase III
49

Tipos de estudios:
Rutas Paralelos

Estos estudios se hacen paralelamente con

investigaciones clnicas controladas y son muy comunes
en el tratamiento del SIDA en los cuales el paciente no
llena los criterios de inclusin por protocolo.
Los protocolos son limitados en detalles.
Hay que obtener el consentimiento informado.
El comit tico Cientfico debe revisar el caso y
aprobarlo.

Ejemplo:

Un estudio abierto para las mltiples infecciones secundarias al

SIDA
50

Conclusiones
El

advenimiento de la Investigacin Clnica

controlada nos ha dado una herramienta
con la cual, podemos, con confianza,
proporcionar a los pacientes tratamientos
que han probado ser seguros y efectivos.

Los

mtodos que se usan para hacer estos

estudios seguros y confiables deben su
validez a los anlisis bioestadsticos
51

Bibliography

Research Practitioner. Thompson Center for Clinical

Research Practice www.researchprctice.com )
Protecting Study Volunteers in Research, C. McGuire
Dunn, MD & G. Chawick, PharmD, MPH
The Investigator's Guide to Clinical Research , Dr. David
Ginsberg, CenterWatch, Inc (www.centerwatch.com )
A guide to patient recruitment. Diana Anderson, PhD.
CenterWatch, Inc. www.centerwatch.com
Code of Federal Regulations. ICH Guidelines. Clinical
Research Resources. (www.clinicalresearchresources.com )
Designing Clinical Research. Lipincott Wlliams &Wilkins
Scientific Integrity, FL Macrina. ASM Press, Washington,
DC
Investigator 101 Public Responsibility in Medicine &
Research (www.primr.org)
52

Gracias

53