FACTORES QUE AFECTAN A LOS PROCESOS FARMACOCINETICOS

factores genticos
Uno de los principales factores responsable de las diferencias individuales en la
respuesta a los frmacos son las diferencias genticas. Lo ms frecuente es
que la variabilidad en la respuesta se deba a factores genticos que provocan
diferencias en la velocidad de metabolismo de los frmacos, pero tambin
pueden provocar diferencias en el transporte a travs de las membranas
celulares y en la susceptibilidad de los receptores u otras dianas
farmacolgicas.
Se ha estimado que las diferencias genticas pueden explicar del 20 al 95% de la
variabilidad interindividual en la respuesta a los frmacos. El polimorfismo
gentico puede ser farmacocintico y farmacodinmico. El farmacocintico
afecta a las enzimas de fase I y II que intervienen en el metabolismo de los
frmacos.
En general, los polimorfismos farmacocinticos que reducen el metabolismo de los
frmacos aumentan sus concentraciones plasmticas, lo que puede aumentar
su eficacia pero tambin puede aumentar su toxicidad dependiente de la dosis.
Los polimorfismos que aumentan el metabolismo de los frmacos reducen sus
concentraciones plasmticas, lo que puede originar ineficacia en los
metabolizadores rpidos.

Factores tnicos

Individuos con una carga gentica diferente viven en ambientes

distintos, con diferentes costumbres y alimentacin, lo que se
traduce tambin en diferencias raciales en la respuesta a los
frmacos.
Por ejemplo, los metabolizadores ultrarrpidos del CYP2D6 se
observan en el 29% de
los etopes, en el 10% de los espaoles, italianos y turcos, en el 1-2%
de los caucasianos del norte de Europa y prcticamente no se
observa en orientales. Se ha sugerido que el tipo de alimentacin
seleccion esta variante allica en Etiopa,
que se transmiti por las emigraciones ms al sur que al norte de
Europa. De igual forma, la menor capacidad de oxidacin del
nifedipino y de N-desmetilacin de la codena (ambas
dependientes del CYP3A4, que es muy inducible) que se observa
en los asiticos respecto a los caucasianos, podra deberse ms a
factores ambientales que a diferencias genticas.

Factores ambientales y hbitos

alimentacin
Se ha estudiado con gran precisin la influencia ejercida por una forma particular de
preparacin de alimentos: el asado de carnes a la brasa con carbn vegetal. Durante
la preparacin se forman hidrocarburos aromticos policclicos, similares a los que se
aspiran al fumar tabaco o marihuana; estos productos de combustin incompleta se
forman debido al goteo del asado sobre el carbn y son volatilizados y re depositados
en la carne. Dada la capacidad inductora de los hidrocarburos sobre la oxidacin
mediante el CYP1A2 y la glucuronidacin, no es de extraar que el consumo de carne
as preparada acelere el metabolismo de algunos frmacos, como la fenacetina, al
igual que ocurre en el fumador.
Tambin las verduras crucferas(p. ej., berza, repollo o coles de Bruselas) incrementan
algunas reacciones de oxidacin mediante el CYP1A2 y de glucuronidacin.
La cafena, teofilina y teobromina, que se encuentran en bebidas y se consumen en
abundancia (caf, refrescos de cola, t o chocolate), tambin pueden modificar
algunos procesos metablicos, incluidos los de las propias metilxantinas.
Las metilxantinas inducen el CYP1A2 que metaboliza gran nmero de frmacos, y es la
diana principal de la mayora de las interacciones clnicas entre la ingesta diettica
de cafena y un gran nmero de frmacos.
El zumo de pomelo inhibe de forma importante la actividad del CYP3A4 y del CYP1A2
aumentando las concentraciones plasmticas de los sustratos de estas enzimas La
administracin con zumo de pomelo produce un incremento significativo en el AUC
de algunos frmacos, como ciclosporina, midazolam, terfenadina y felodipino, que
puede ser mayor del 300% y aumentar su toxicidad, porque se recomienda evitar el
consumo de este zumo en pacientes tratados con estos frmacos.
El vino tinto inhibe el CYP3A4, el ajo lo induce y el berro inhibe el CYP2E1. La hierba de
San Juan induce el CYP3A4 y disminuye el AUC de ciclosporina, indinavir y

Tabaco, alcohol

El hbito de fumar influye tambin sobre el aclaramiento metablico

de los frmacos metabolizados principalmente por el CYP1A2, debido a
la accin inductora de los hidrocarburos aromticos policclicos.
Los fumadores requieren dosis mayores de teofilina, clozapina o
insulina y pueden presentar reacciones adversas cuando dejan de
fumar. Adems, el hbito de fumar puede reducir el efecto sedante de
las benzodiazepinas, el efecto antihipertensivo de los bloqueadores o
el efecto analgsico de los opioides.
El efecto del alcohol sobre el metabolismo de los frmacos depende de
la cantidad y de su carcter agudo o crnico.
Una ingesta aguda alta inhibe varios citocromos y aumenta las
concentraciones plasmticas de amitriptilina, diazepam, fenitona o
warfarina. Por el contrario, el consumo crnico produce una accin
inductora que reduce las concentraciones plasmticas de fenitona o
warfarina. Adems, el alcohol aumenta la hepatotoxicidad del
paracetamol y otros frmacos.

Sexo

Respecto a la absorcin, las mujeres tienen menos esterasas en el intestino, lo que

aumenta la biodisponibilidad del cido acetilsaliclico; tambin parecen tener menos
acetaldehdo deshidrogenasa, lo que aumenta el nivel de alcohol.
En cuanto a la distribucin, tienen mayor proporcin de grasa, lo que reduce el
volumen de distribucin de fmacos poco liposolubles, como el metronidazol y la
digoxina, por lo que puede requerirse menos dosis de carga de digoxina. Adems,
aumenta el volumen de distribucin de los frmacos liposolubles, como diazepam,
nitrazepam y clordiazepxido, y al aumentar la semivida, alarga la duracin del
efecto del vecuronio. En el caso de las fluoroquinolonas, las mujeres tienen menos
volumen de distribucin, mayor acumulacin en hgado y miocardio y menor
acumulacin en el msculo. No parece haber diferencias en la excrecin renal de los
frmacos.
En cuanto al metabolismo, las mujeres tienen mayor oxidacin (alprazolam, diazepam),
igual reduccin (bromazepam, lorazepam, nitrazepam, triazolam) y menor
conjugacin (clordiazepxido, oxazepam, temazepam).
Los estrgenos parecen aumentar la actividad del CYP3A4, es mayor en mujeres
premenopusicas que en mujeres posmenopusicas y que en hombres.
Las mujeres pueden tomar anticonceptivos orales que pueden aumentar el metabolismo
de otros frmacos, induciendo la glucuronidacin, y pueden reducir el de otros por
mecanismos desconocidos.

Edad
Nios
Prematuro, antes de las 36 semanas; neonato, durante el primer mes de vida; lactante, del primer mes
al primer ao de vida; nio, del ao 1 al 12, y adolescente, del ao 12 al 18.
La absorcin percutnea se halla aumentada en el neonato y en el lactante, ya que el estrato crneo
aumenta en grosor y celularidad hasta los 4 meses.
El volumen de distribucin depende del agua, la grasa y la unin a protenas.
La proporcin de agua es mayor en el neonato prematuro (85%) y a trmino (75%) que en el adulto
(60%), por lo que los frmacos hidrosolubles con poca unin a protenas (sulfamidas, penicilinas y
aminoglucsidos) tendrn un volumen de distribucin mayor en el neonato y en especial en el
prematuro.
Por el contrario, la proporcin de grasa es menor en el neonato prematuro (3%) o a trmino (12%)que
en el nio de 1 ao (30%) o en el adulto (18%),
Ancianos
Mayores de 65 aos
En el anciano se producen cambios fisiolgicos que se acentan con la edad que afectan a la absorcin,
la distribucin y, en particular, a la eliminacin de numerosos frmacos .
Se puede estratificar al anciano en tres grupos: de 65 a 75 aos, de 75 a 85 aos y de ms de 85 aos.
El anciano tiene ms enfermedades crnicas y toma ms frmacos que los ms jvenes.
El 85% de los mayores de 65 aos toman algn frmaco (como media tres o cuatro).
En el anciano son tambin ms frecuentes y graves los problemas teraputicos por ineficacia o
toxicidad.
La ineficacia se debe principalmente a incumplimiento (debido a la dificultad que puede tener el anciano
para comprender y recordar las instrucciones y para tomar la medicacin)

Embarazo

Durante el embarazo se observa una disminucin del 40% en la

secrecin cida que eleva el pH gstrico, y un aumento del flujo
sanguneo intestinal por aumento del gasto cardaco.
En el ltimo trimestre del embarazo aumentan la volemia el 50%,
el gasto cardaco el 30% y el flujo sanguneo renal, pulmonar y
uterino, pero no el heptico. El volumen plasmtico, el lquido
intersticial y el agua corporal total aumentan ms de lo que
corresponde al aumento de peso.
El flujo sanguneo renal y la filtracin glomerular aumentan el 50%
al final del primer trimestre, pero pueden normalizarse en el
tercero.
Durante el embarazo se produce un aumento de estradiol de ms
de 100 veces y de progesterona de 3-5 veces que influyen en el
metabolismo de los frmacos.

Parmetros farmacocinticos

Las variables fisiolgicas y fisiopatolgicas

que establecen los
ajustes posolgicos de cada paciente a menudo lo hacen como
resultado de los parmetros farmacocinticos modificados.
Los 4 parmetros farmacocinticos que rigen la disposicin de los
frmacos Son :
la eliminacin que es una medida de la eficacia del organismo
para eliminar el frmaco,
el volumen de distribucin que es una medida del espacio
disponible en el organismo para contener el frmaco,
la semi vida de eliminacin que es una medida de la velocidad
con que el organismo expulsa el frmaco y
la biodisponibilidad como medida de frmaco absorbido que
llega a la circulacin general.

Dosis

Dosis de carga o de saturacin :Es una dosis o una serie de

ellas que pueden administrarse al comienzo del tratamiento
con el fin de alcanzar pronto la concentracin deseada.

Dosis de sostn o de mantenimiento: Serie de dosis

repetidas o administradas por goteo intravenoso continuo
con el fin de mantener una concentracin equilibrada y
estable plasmtica vinculada con la ventana teraputica.

Curva concentracin plasmtica en funcin del

tiempo
Curva concentracin plasmtica
en funcin del tiempo.

Administracin repetidaAdministracin continua

Insuficiencia heptica

Se caracteriza por la incapacidad del rgano de cumplir con su

funcin, para el caso del metabolismo de frmacos esta
incapacidad trae como consecuencia la no eliminacin .
Clearence heptico : es el volumen de sangre que perfunde al
hgado y del que es removido un frmaco por unidad de tiempo.
Factores que afectan el clearence heptico:
Flujo sanguneo aferente: Un flujo sanguneo elevado puede alterar
la tasa de metabolizacin ,un flujo sanguneo bajo sera un paso
limitante para el metabolismo.
Clearence intrnseco: Habilidad del hgado para metabolizar a un
frmaco en ausencia de limitaciones del flujo, reflejando
actividades inherentes a las enzimas metabolizantes.
Fraccin de frmaco unido a protenas :Los frmacos unidos a
protenas no son metabolizados fcilmente, mientras que los
frmacos en su forma libre estn sujetos a metabolismo.

Ajuste de la dosis en insuficiencia heptica IH

No existe un parmetro que valore de forma cuantitativa la

funcin heptica y el grado de disfuncin , permitiendo
estimar su repercusin sobre la eliminacin de los frmacos.

Existen recopilaciones de datos obtenidos de la prctica y

tablas con recomendaciones sobre la dosificacin de algunos
frmacos pero que generalmente resultan poco precisas.

En general se recomienda ser cautos en la administracin de

frmacos metabolizados por el hgado : conviene iniciar
tratamientos a dosis bajas y ajustar luego segn la respuesta
del paciente, o monitorear los niveles plasmticos del
frmaco, siempre que sea posible, vigilando cuidadosamente
la aparicin de efectos adversos.

Insuficiencia renal

Reduccin de las funciones excretoras, homeostticas,

metablicas y endcrinas del rin, para el caso de
eliminacin de frmacos se altera el clearence renal.

Clearence renal : Volumen de plasma que se depura

completamente de un frmaco por unidad de tiempo.

Ajuste de dosis

En la insuficiencia renal , el ajuste de dosis se realiza en base a

la funcin renal del paciente.
Cl cr < 50 ml/ min. Y si el frmaco se elimina fundamentalmente
por va renal.
La funcin renal puede ser valorada a travs del clearence de
creatinina Clcr.
Rango de valores normales:
Hombre= 85 -125 ml/min
Mujer = 75- 115 ml /min
Para pacientes con IRC
A) Reducir la dosis sin modificar el ritmo de administracin.
B) Aumentar el intervalo sin modificar las dosis.
C) Una combinacin de los dos mtodos anteriores.