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Agentes biolgicos en

el Asma de difcil
control
Virelas Catalan Lorenzo
Vidal Gonzalez Walter

Asma persistente y asma de difcil


control
(AP y ADC)

INTRODUCCION
En la prctica clnica hay un grupo de pacientes en
quienes no es posible controlar el asma y, aun cuando
reciben dosis altas de los medicamentos recomendados
por las guas clnicas de asma, continan sin mejora de
los sntomas ni de la funcin pulmonar, con afectacin
considerable de su calidad de vida.

Asma de difcil control


(ADC)
Definicion:
Pacientes que permanecen con control difcil a pesar de
una exhaustiva reevaluacin del diagnstico, el
seguimiento del tratamiento y un periodo de
observacin de al menos 6 meses por un especialista.
(American Academy of Allergy, Asthma & Immunology (workshop), 2007.)

La prevalencia del ADC se aproxima al 5% de los casos


de asma n Adultos y es menos frecuente en los nios.
Martn Becerril-ngeles. Tratamiento del asma persistente y de difcil control: actualizacin de la terapia anti IgE. Rev Alergia Mex
2011;58(Supl. 1):Pag 1-18

Factores relacionados con el ADC


Coexistencia de otras enfermedades
Desapego al tratamiento (50%)
Dificultad de acceso a los servicios mdicos
Enfermedades alrgicas (80% de los pacientes asmticos es
alrgico a aeroalergenos)
Factores psicosociales (depresin, ansiedad y negacin,
lesiones autoinfligidas, inasistencia a las consultas
programadas)
Obesidad (efectos mecnicos en FP /estado proinflamatorio
sistmico)
Martn Becerril-ngeles. Tratamiento del asma persistente y de difcil control: actualizacin de la terapia anti IgE. Rev Alergia Mex
2011;58(Supl. 1):Pag 1-18

Factores relacionados con el ADC


Reflujo gastroesofgico
Tabaquismo
Factores econmicos y productividad (deterioro de la
productividad y el ausentismo laboral y escolar)

Martn Becerril-ngeles. Tratamiento del asma persistente y de difcil control: actualizacin de la terapia anti IgE. Rev Alergia Mex
2011;58(Supl. 1):Pag 1-18

Fenotipos de ADC

Martn Becerril-ngeles. Tratamiento del asma persistente y de difcil control: actualizacin de la terapia anti IgE. Rev Alergia Mex
2011;58(Supl. 1):Pag 1-18

Diagnstico del ADC

Que es un agente o producto


biologico?

El trmino agente o producto biolgico, se


refiere a compuestos producidos por clulas
vivas mediante la tecnologa del ADN
recombinante e hibridoma

Dianas teraputicas de los agentes


biolgicos.
1)una lnea celular (clulas B, clulas T u otras
clulas inmunocompetentes) o molculas de
activacin en las mismas.
2)mediadores inflamatoriossolubles como
citocinas, quemocinas, molculas de la va del
complemento, enzimas e inmunoglobulinas.
3)receptores de superficie de estos mediadores.

NOMENCLATURA

anticuerpos monoclonales anti-IgE


Omalizumab
anticuerpo monoclonal anti-IgE diseado para el
tratamiento del asma; contiene 95% de secuencias
humanas y 5% murinas.
mecanismo de accin : dos molculas de omalizumab
+ a la porcin Fc de una molcula libre de IgE, lo que
impide su unin a los receptores de IgE en la membrana
de diversas clulas y el desarrollo de la respuesta
inflamatoria alrgica.

DOSIS :debe individualizarse de acuerdo con la


concentracin de IgE srica total y el peso del paciente y
se administra por va subcutnea cada dos o cuatro
semanas. (0.016 mg/kg por UI/ml de IgE)
IgE srica : debe fluctuar entre 30 y 1 500 IU/mL

Omalizumab: opcin teraputica para la


urticaria crnica espontnea de difcil control
La urticaria es una enfermedad heterognea
caracterizada por la presencia de habones pruriginosos,
angioedema o ambos.
En la clasificacin de la enfermedad, el fenotipo
autoinmunitario puede estar presente en alrededor de
30 % a 60 % de los casos.

Omalizumab: opcin teraputica


para la urticaria crnica espontnea
de difcil control

Terapias biolgicas anti-IL-5


La interleucina (IL)-5 es una citoquina hematopoytica
producida por linfocitos Th2, eosinfilos, basfilos,
mastocitos y clulas Tnatural killer
principal citoquina moduladora de los eosinfilos.
La IL-5 promueve la quimiotaxis, la activacin y la
desgranulacin de los eosinfilos.

El receptor de la (IL-5R) se expresa en basfilos como


en eosinfilos
Est compuesto por 2 subunidades:
subunidad- (IL-5R), especfica para IL-5
subunidad-c (IL-5Rc) que es responsable de la seal
de transduccin.
Se han desarrollado 2 AcMo para neutralizar la IL-5, el
mepolizumab y el reslizumab, y otro AcMo, el
benralizumab, para bloquear IL-5R.

Mepolizumab
El mepolizumab es un AcMo IgG1 anti-IL-5
completamente humanizado
se une a la IL-5 libre con alta afinidad y especificidad
para prevenir que esta IL se una a la cadena del
receptor de la IL-5 en la superficie de los eosinfilos.
Fue el primer antagonista de IL-5 usado en pacientes
con asma levey asma persistente moderada no
controlada.

Eficacia clnica
Se observ una reduccin del nmero de eosinfilos,
tanto en esputo como en sangre perifrica, y en mdula
sea.
Finalmente, un meta anlisis realizado con los ensayos
clnicos publicados confirm que en pacientes con asma
eosinoflica el Mepolizumab reduca el nmero de
exacerbaciones y mejoraba la calidad de vida
relacionada con el asma.

Reslizumab
El Reslizumab, una IgG2 humanizada se ha investigado
previamente en el tratamiento de plipos nasales
inhibidor de la IL-5
En el nico ensayo clnico realizado los pacientes
tratados con Reslizumab mostraron una mejora
significativa en el FEV1.
Estos resultados sugieren que los pacientes con plipos
nasales pueden beneficiarse ms de reslizumab.

Benralizumab
Es un AcMo IgG1 humanizado
Benralizumab se dirige a las clulas efectoras que son
impulsados por IL- 5( eosinfilos / basfilos ).
El Benralizumab ha mostrado una seguridad y una
tolerabilidad as como una pronunciada disminucin en
los recuentos de eosinfilos circulantes, alcanzando un
mximo a las 24h y una duracin de hasta 8 a
12semanas.

Es un anticuerpo monoclonal anti- IL- 5R humanizado .


Benralizumab se dirige a las clulas efectoras que son
impulsados por IL- 5( eosinfilos / basfilos ).
Una sola dosis de benralizumab administrado por va
intravenosa a sujetos con asma atpica leve.
Los datos preliminares de un estudio de fase II ha
demostrado actividad biolgica en la mucosa de las vas
respiratorias en pacientes asmticos eosinfilos.

Antagonistas IL-4
altrakincept es una fraccin del receptor soluble de IL-4
que inhibe la unin de IL-4 a su receptor.
Se ha utilizado en dosis semanales mediante
nebulizacin en un escaso nmero de pacientes con
asma persistente leve y moderada, en quienes se
observ control de sntomas.

Anticuerpos monoclonales
contra IL-9
La IL-9 es una citoquina multifuncional producida por
linfocitos Th2 y mastocitos.
Se ha observado que la expresin en la va respiratoria
de IL-9 y su receptor es mayor en asmticos con
respecto a sujetos sanos.
MEDI-528 es un AcMo IgG1 que se une a IL-9.

Eficacia clnica
Estudios preliminares en sujetos sanos y pacientes con
asma leve y moderada mostraron que la administracin
subcutnea del frmaco presentaba un perfil de
seguridad aceptable junto a una disminucin de las
exacerbaciones, as como del descenso en el FEV1tras
ejercicio.

Tratamientos anti-TNF-
ETANERCEPT: esta molcula contiene una fraccin Fc de
IgG1 humana y el receptor de tipo II de TNF-.
Un estudio clnico abierto con 25 mg de etanercept dos
veces por semana, durante 12 semanas en 15 pacientes
con asma grave, elev el umbral de obstruccin
bronquial en el reto con metacolina y mejor el VEF1 y la
calidad de vida.

Tratamientos anti-TNF-

INFLIXIMAB:

-es un anticuerpo monoclonal quimrico, 75% humano y


25% murino. AcMc Dirigido contra el receptor.
- una aplicacin cada dos semanas, tres veces, de 5
mg/kg de infliximab por va intravenosa, resulta en una
reduccin de las exacerbaciones de asma, pero sin
cambios en FEM al concluir ocho semanas.

Anticuerpos monoclonales frente


a linfocitos T
La inflamacin de la va respiratoria implica la
activacin de linfocitosT, con un aumento de clulasT
CD25+ y de las concentraciones de IL-2 y la cadena
del receptor para la IL-2 (IL-2R) soluble (sCD25).

Daclizumab
Es un AcMo humanizado dirigido contra este receptor,
impidiendo la unin a IL-2 y, por tanto, su actividad
biolgica.
Fue aprobado en Estados Unidos para prevenir rechazo
en pacientes con trasplante renal.
Existe un nico trabajo publicado, que incluy 115
pacientes con asma moderada-grave no controlada a
pesar de estar en tratamiento con dosis altas de CI.

Eficacia clnica
El grupo activo lo formaron 88 pacientes, recibiendo el
frmaco cada 2 semanas durante un periodo de
12semanas, mientras que 27 recibieron placebo.
Durante el seguimiento posterior durante 16 semanas
se objetivaron mejoras discretas pero significativas en
los parmetros de funcin pulmonar (FEV1), sntomas
diurnos de asma, uso de medicacin de rescate y
tiempo hasta la primera exacerbacin.

keliximab
Es un AcMo anti CD4 ha sido usado en el tratamiento de
la artritis reumatoide.
Se administr en dosis nica, pero a diferentes
concentraciones.
A las 4 semanas de seguimiento se objetiv una mejora
significativa del PEF mximo, as como disminucin del
nmero de linfocitos CD4+ y de la modulacin de la
expresin de CD4 en su superficie.
No existen nuevos trabajos que hayan profundizado en
el papel del keliximab en pacientes asmticos.

Gracias..

Bibliografia
Dra Dorimar brugaletta matheus, residente de
alergologa hospital universitario virgen de la Arrixaca,
Murcia Espaa, mayo 2009.
European respiratory review, Anti-interleukin-5 therapy
in severe asthma, Gilles Garcia, Camille Taille,
Pierantonio Laveneziana, Arnaud Bourdin.
Futuras terapias biolgicas en el asma Santiago Quirce,
Irina Bobolea, Servicio de Alergologa, Instituto de
Investigacin Hospital Universitario La Paz, Madrid,
Espaa.