Antiepilpticos

LA EPILEPSIA
CONVULSION: es toda contraccin involuntaria de los msculos .Estas
contracciones pueden ser tnicas o clnicas y tener un origen cerebral o
espinal.
EPILEPSIA: Es una afeccin crnica ,de diferentes etiologas, caracterizado
por la repeticin de las crisis, debida a una descarga excesiva de neuronas
cerebrales .El origen de los ataques puede estar en una lesin cerebral, en
una lesin estructural del cerebro o formar parte de una enfermedad
sistmica o bien ser idioptico.

 Actualmente se habla de sndrome epilptico, esto

permite clasificar al enfermo de acuerdo a la edad de
inicio, y as permite un tratamiento correcto y precoz y
con futuras posibilidades de supresin de la medicacin
a largo plazo.

 La epilepsia es una enfermedad cerebral crnica que

afecta a personas de todos los pases y se caracteriza
por convulsiones recurrentes. Las convulsiones son
episodios breves de contracciones musculares que
pueden afectar a una parte del cuerpo (convulsiones
parciales) o a su totalidad (convulsiones generalizadas)
y a veces se acompaan de prdida de la consciencia y
del control de los esfnteres.

CLASIFICACION DE LA EPILEPSIA:
CRISIS PARCIALES
-Crisis Parciales Simples: Pueden ser de naturaleza sensorial o
motora; a menudo involucran una regin limitada del cerebro y se
manifiestan con cambios sensoriales
(entumecimiento) o fasciculaciones musculares, que se restringen a
una parte del cuerpo.
-Crisis Parciales Compleja: En la mayor parte de los casos, estas
convulsiones incluyen prdida de conciencia por no ms de dos
minutos, y se acompaan de un tipo de movimiento caracterstico
que se ha definido como sin propsito, porque no tiene objetivo ni
involucra cosas como chasquido con los labios.

 CRISIS GENERALIZADAS
-AUSENCIAS: Las convulsiones de ausencia son
convulsiones generalizadas que por lo general se limitan
a un breve deterioro de la conciencia, lo cual puede
adoptar la forma de fijar la mirada o parpadear
rpidamente durante 10 segundos a 2 minutos. Aunque
hay alteracin del estado de conciencia, las personas no
se caen ni sufren convulsiones motoras.
-MIOCLONIAS; Este tipo de convulsiones producen
contracciones involuntarias motoras que suelen ser
breves y limitadas a una parte del cuerpo. Sin embargo,
es posible que se extiendan y se vuelvan generalizadas.

 TONICAS: se observa contraccin muscular sostenida con alteracin

de la conciencia y en ocasiones con manifestaciones vegetativas.
-CLONICAS: son aquellas que se presentan solo en nios pequeos,
y por lo normal se relacionan por convulsin febril, veces de
duracin variable.
-TONICOCLONICAS: Estas convulsiones producen contracciones
motoras involuntarias del cuerpo completo y se conocen tambin
como convulsiones de tipo gran mal. En las convulsiones
tonicoclnicas se observan tambin miccin y defecacin no
controladas. Despus de las convulsiones, las personas sienten
confusin, fatiga y dolor muscular. La serie de convulsiones es una
urgencia mdica mayor y requiere tratamiento inmediato para
evitar la muerte.
-ATONICAS: Hay disminucin perdida de tono postural. Si son de
duracin breve los sntomas pueden imitarse a una simple cada de
la cabeza as adelante.

FARMACOS ANTIEPILEPTICOS

 Se denomina frmacos anticonvulsivantes (FAC) o

antiepilpticos a aquellos que tiene la propiedad de
suprimir las crisis epilpticas en sus diversas formas

Mecanismo de accin de los

antiepilpticos
En la accin de los antiepilpticos parecen importantes
tres mecanismos principales:
Inhibicin de la funcin del canal de sodio.
Inhibicin de la funcin del canal de calcio
Potenciacin de la accin del GABA
Otros mecanismos son la inhibicin de la liberacin de
glutamato y el bloqueo de sus receptores.

CLASIFICACION DE LOS
FARMACOS ANTIEPILPTICOS

Primera generacion
FENOBARBITAL.- Fenobarbital fue uno de los primeros
barbitricos y sus propiedades antiepilpticas ya eran
conocidas en 1912. Su accin frente a las crisis
experimentales y las formas clnicas de epilepsia es
muy similar a la de fenitoina; acta sobre la duracin e
intensidad de las crisis inducidas de forma artificial, ms
que sobre el umbral convulsivo Las aplicaciones clnicas
de fenobarbital son prcticamente idnticas a las de
fenitoina.

 FENITOINA.- es el miembro ms importante del grupo

de las hidantoinas, sustancias emparentadas
estructuralmente con los barbitricos. Reduce de
manera sumamente eficaz la intensidad y la duracin
de las crisis provocadas con electricidad en el ratn,
pero es ineficaz frente a las crisis inducidas por PTZ???.
Pese a sus numerosos efectos secundarios y a su
comportamiento farmacocintico imprevisible, fenitoina
se utiliza con gran frecuencia por su eficacia en
distintas formas de crisis parciales y generalizadas,
aunque no en las crisis de ausencia, que incluso pueden
empeorar.

 ETOSUXIMIDA.- pertenece a la clase succinimida, es otro frmaco que se desarroll

de manera emprica, modificando la estructura del anillo del cido barbitrico. Sin
embargo, desde el punto de vista farmacolgico y clnico se distingue de los frmacos
estudiados hasta ahora por su actividad en las crisis inducidas con PTZ en los
animales y crisis de ausencia humanas, mientras que sus efectos sobre los dems
tipos de epilepsia son escasos o nulos. Sustituyo a trimetadiona, el primer frmaco
que resulto eficaz en las ausencias pero que produca importantes efectos
secundarios.
El principal efecto descrito es la inhibicin de los canales de calcio de tipo T, que
podran participar en la generacin del ritmo de tres impulsos por segundo de las
neuronas de transmisin del tlamo que es caracterstico de las ausencias.
La etosuximida se absorbe bien y se metaboliza y excreta en gran parte como
fenobarbital, con una semivida plasmtica de unas 50 horas. Sus principales efectos
secundarios son nuseas y anorexia y, a veces, letargo y mareos; tambin se afirma
que desencadena crisis tonicoclonicas en pacientes propensos.

SEGUNDA GENERACIN
CARBAMACEPINA.- es uno de los antiepilpticos ms
utilizados, es un derivado qumico de los antidepresivos
tricclicos que, se observ, inhiba las crisis provocadas
con electricidad en el ratn en una prueba de deteccin
sistemtica. Desde las perspectivas tanto farmacolgica
como clnica, sus acciones son similares a las de fenitoina,
aunque parece ser especialmente eficaz en el tratamiento
de las crisis parciales complejas (epilepsia psicomotora).
Tambin se utiliza para tratar el dolor neurtico.

 VALPROATO.- es un cido mono carboxlico simple, no relacionado

qumicamente con ninguna otra clase de antiepilpticos, cuyas
propiedades anticonvulsivantes se descubrieron en el ratn de forma
accidental en 1963. Inhibe la mayor parte de los tipos de crisis inducidas
de forma experimental y es eficaz en muchas clases de epilepsia; resulta
especialmente til en determinados tipos de epilepsia infantil, en los que
su escasa toxicidad y carencia de accin sedante constituyen dos
cualidades importantes, as como en adolescentes en los que coexisten
crisis tonicoclonicas generalizadas y de ausencia, ya que valproato (a
diferencia de la mayora de los antiepilpticos) es eficaz en ambos
cuadros.
Como la carbamacepina y valproato se utiliza a veces como estabilizador
del estado de nimo, por ejemplo en el trastorno depresivo bipolar.

 BENZODIACEPINAS
Diacepam: administrado por va intravenosa, se usa para tratar el
estado epilptico, un cuadro potencialmente mortal caracterizado por
crisis epilpticas que se producen casi sin interrupcin. Su ventaja en
esta situacin es su gran rapidez de accin comparada con la de otros
antiepilpticos. El efecto sedante de la mayora de las benzodiacepinas
es demasiado potente, por lo que no pueden utilizarse como
tratamiento de mantenimiento.
Se ha afirmado que clonacepam y su pariente clobazam son
antiepilepticos relativamente selectivos. Sin embargo, la sedacin es
su principal efecto secundario, y un problema aadido podra ser el
sindrome de abstinencia, que puede exacerbar las crisis cuando se
interrumpe de forma abrupta la administracion de estos farmacos.

TERCERA GENERACIN
GABAPENTINA.- se proyecto como un simple analogo del GABA de liposolubilidad suficiente
para que pudiera atravesar la barrera hematoencefalica. Sin embargo, se observo que era un
anticonvulsivante eficaz en varios modelos animales aunque, sorprendentemente, no actua sobre
los receptores de GABA. Parece que el sitio de accion fundamental es el canal de calcio de tipo T,
mediante la union a una subunidad determinada del canal (a2d), y que inhibe la liberacion de
diversos neurotransmisores y moduladores, aunque los detalles no estan claros. Los efectos
secundarios de gabapentina (sobre todo, sedacion y ataxia) son menos graves que los de otros
antiepilepticos. Su absorcion intestinal depende de un sistema de transporte de aminoacidos que
es saturable, lo que significa que el aumento de la dosis no dara lugar a
un incremento proporcional de la cantidad absorbida; gracias a ello, gabapentina es
relativamente segura y carece de efectos secundarios asociados a la sobredosis. Su semivida
plasmatica es de unas seis horas, lo que obliga a administrarla dos o tres veces
al dia. Se excreta intacta por la orina y no produce interacciones con otros farmacos. Por si sola,
su eficacia es limitada, por lo que se utiliza como tratamiento complementario. Tambien se usa
como analgesico en el dolor neuropatico. Un farmaco derivado de reciente introduccion,
pregabalina, resulta mas potente que gabapentina, aunque por lo demas se parecen mucho.
Estos farmacos se excretan, sin sufrir cambios, por la orina, por lo que se deben emplear con
cuidado en enfermos con alteraciones de la funcion renal.

 LAMOTRIGINA.- aunque no relacionada quimicamente, produce

efectos farmacologicos parecidos a los de fenitoina y carbamacepina y
actua sobre los canales de sodio, con inhibicion de la liberacin de
aminoacidos excitadores. Aunque su mecanismo de accion es
semejante, parece que su perfil terapeutico es mas amplio que el de
los compuestos mas antiguos, con una eficaciasignificativa frente a las
crisis de ausencia (se utiliza tambien en el tratamiento de trastornos
psiquiatricos no relacionados). Sus principales efectos secundarios
consisten en nauseas, mareos y ataxia, asi como reacciones de
hipersensibilidad (sobre todo erupciones leves, aunque a veces pueden
ser mas graves). Se administra por via oral y su semivida plasmatica es
de alrededor de 24 horas, sin anomalias farmacocineticas resenables.

 TOPIRAMATO.- es un farmaco de reciente introduccion que, desde

un punto de vista mecanicista, parece hacer un poco de todo, ya que
bloquea los canales de sodio, potencia la accion del GABA, bloquea
los receptores AMPAe inhibe debilmente la anhidrasa carbonica.
Su espectro de accion es similar al de fenitoina, y se afirma que
causa menos efectos secundarios y que carece de las propiedades
farmacocineticas que resultan problematicas en el caso de fenitoina.
Su principal inconveniente es que (como muchos antiepilepticos) es
teratogeno en animales, por lo que no debe utilizarse en mujeres en
edad fertil. En la actualidad se recomienda como tratamiento
complementario en los casos de epilepsia rebelde.

 TIAGABINA.- un analogo del GABA capaz de atravesar la barrera

hematoencefalica, actua inhibiendo la recaptacion de GABA por las
neuronas y la glia y fue el resultado de un diseno farmacolgico
racional. Aumenta la concentracion extracelular de GABA, un
fenomeno que puede medirse mediante microdialisis, y potencia y
prolonga las respuestas sinapticas mediadas por aquel en el
encefalo. Su semivida plasmatica es breve y sus principales efectos secundarios son somnolencia y confusion. Por el momento, no
se ha valorado plenamente la utilidad clinica de tiagabina.

 FELBAMATO.- es un analogo de un ansiolitico ya en desuso, meprobamato.

Es eficaz en muchos modelos animales de crisis y su espectro clinico es mas
amplio que el de los antiepilepticos anteriores, aunque su mecanismo de
accion celular sigue siendo desconocido. Su efecto sobre los canales de sodio
es debil y lo mismo sucede con su accion sobre el GABA, aunque produce un
cierto grado de bloqueo del canal del receptor NMDA (vase capitulo 33). Sus
efectos secundarios agudos son leves y consisten en nauseas, irritabilidad e
insomnio, si bien a veces provoca reacciones graves, con anemia aplasica o
hepatitis. Por ello, su uso recomendado se limita a una forma de epilepsia
rebelde de los ninos (sindrome de Lennox-Gastaut) que no responde a los
demas farmacos. Su semivida plasmatica es de unas 24 horas y puede
incrementar la concentracion plasmatica de otros antiepilpticos
administrados al mismo tiempo.

 VIGABATRINA.- el primer farmaco de diseno en el campo de la epilepsia, es un analogo

del GABA con sustitucion de un grupo vinilo, que se proyecto como un inhibidor de la enzima
GABA transaminasa que interviene en la degradacion del GABA.
Vigabatrina es extraordinariamente especifica por esta enzima y actua formando enlaces
covalentes irreversibles. En los estudios efectuados en animales, incrementa el contenido de
GABA del encefalo y la liberacion de GABA provocada por la estimulacion, lo que implica que la
inhibicion de la GABA transaminasa puede elevar la cantidad de GABA liberable y potenciar de
una forma muy eficaz la transmision inhibidora. En el ser humano, vigabatrina aumenta el
contenido de GABA en el liquido cefalorraquideo.
Aunque su semivida plasmatica es corta, produce un efecto de larga duracion, ya que el
bloqueo enzimatico es irreversible, lo que permite administrar el farmaco por via oral una sola
vez al dia. En los animales se observaron datos de neurotoxicidad que no se confirmaron en el
ser humano, eliminando asi una de las principales dudas relativas a este farmaco. Su principal
inconveniente es el desarrollo de depresion y, a veces, de alteraciones psicoticas, en una
minoria de pacientes; por lo demas, esta relativamente exento de efectos secundarios. Se ha
afirmado que vigabatrina es eficaz en una proporcin importante de pacientes que no
responden a los farmacos convencionales, por lo que constituye un importante avance
terapeutico.

FARMACODINAMIA DE LOS
ANTIEPILEPTICOS

 MECANISMO DE ACCION.
La eficacia de los distintos FAE actuales reside en la capacidad de modular la
hiperexcitabilidad neuronal patolgica que caracteriza a la epilepsia. Existen cuatro
mecanismos principales sobre los que la mayora de los FAE actan en un intento de modificar
esta hiperexictabilidad neuronal (Macdonald RL et al; 1995): 1) aumento de la inhibicin
neuronal mediada por el sistema gabargico. 2) bloqueo de canales de sodio voltajedependientes. 3) reduccin de las corrientes de calcio involucradas en los circuitos talmicocorticales 4) aunque no tan establecido como los anteriores, se especula que hay FAE cuya
propiedad antiepilptica podra estar en relacin con la capacidad de disminuir la excitabilidad
neuronal sinptica dependiente de glutamato. Por otro lado, el mecanismo de accin de los
FAE no es selectivo y as actan sobre redes o grupos neuronales normales. Es por ello que
la mayora de los FAE actuales despliegan toxicidad neuronal como efecto secundario comn.
Las neuronas actan por medio de potenciales de accin. La gnesis de estos potenciales
depende de cambios en las corrientes inicas a travs de canales celulares, que a su vez
pueden estar modulados por neurotransmisores que se unen a receptores. Los principales
canales y receptores sobre los que actan los FAE son los siguientes:

 INHIBICION DE LOS CANALES DE SODIO.

Los canales de sodio existen en tres estados: 1) reposo (permiten paso de
sodio a la clula), 2) activados (permiten el aumento del flujo de iones de
Na+ hacia la clula), 3) inactivados (no se permite el paso de iones hacia
la clula) (Catterall WA; 2000). Durante el potencial de accin, se
encuentran en estado activo, cuando cesa el estmulo, un porcentaje
queda inactivado durante un tiempo (periodo refractario). Los FAE que
actan sobre estos canales, evitan que vuelvan al estado activo,
estabilizando la forma inactiva y previniendo as que los axones generen
potenciales de accin de forma repetitiva. Los FAE que ejercen su accin
modulando estos canales son: CBZ, OXC, PHT, LTG y ZNS. En menor
medida, el VPA y el TPM comparten este efecto sobre los canales de sodio.

 POTENCIACION DE LA INHIBICION DE GABAERGICA.

Los canales de GABA permiten el paso de Cl- hacia la clula cuando el neurotransmisor
GABA se une al receptor (Mehta AK; 1999). El flujo de Cl- hacia el interior aumenta la
negatividad de la clula por lo que es ms difcil la gnesis de un potencial de accin. El
GABA es un neurotransmisor inhibidor que se genera en un proceso de decarboxilacin
del glutamato mediante la enzima descarboxilasa del cido glutmico (GAD). Hay FAE que
modulan la actividad de esta enzima aumentando la produccin de GABA y disminuyendo
la de glutamato. La metabolizacin del GABA se lleva a cabo por la GABA transaminasa
(GABA T). La inhibicin de esta enzima conlleva un aumento de los niveles del GABA. Por
otro lado la recaptacin del GABA desde el espacio sinptico hacia el interior de la
neurona o de la clula glial donde es metabolizado se lleva a cabo por varios
transportadores. Los frmacos que inhiben estas molculas transportadoras aumentan la
cantidad de GABA disponible en el espacio presinptico. Los FAE que actan sobre el
sistema GABA lo hacen a diferentes niveles: 1) las benzodiacepinas y los barbitricos
actan directamente sobre el receptor GABA A, 2) la TGB inhibe la recaptacin del GABA,
3) la VGB inhibe la GABA transaminasa, 4) el VPA y la GBP actan sobre la GAD
aumentando la concentracin de GABA.

 RECEPTORES DE GLUTAMATO
La unin del glutamato, neurotransmisor excitador, a
estos receptores facilita la hiperexcitabilidad celular
aumentando la concentracin de Na+ y Ca2+
intracelular y la salida de K+ al medio extracelular
(Hollman M et al; 1994, Edmons D et al; 1995). Los FAE
que actan a travs de este mecanismo se unen a
diferentes tipos de receptores glutamatrgicos (AMPA,
kainate, NMDA, glicina) y los inhiben. En este grupo
tenemos al felbamato y al TPM.

 OTROS MECANISMOS DE ACCION.

Las hormonas sexuales tambin influyen en la gnesis de las crisis. La
progesterona es un antiepilptico natural que acta aumentando la
conductancia al Cl- del receptor GABA-A y disminuye la respuesta excitatoria
del glutamato. Los estrgenos sin embargo tienen un efecto proconvulsivo
reduciendo la conductancia del Cl- y actuando como agonistas en los
receptores de glutamato situados en el hipocampo. La inhibicin de la enzima
anhidrasa carbnica aumenta la concentracin de iones de hidrgeno a nivel
intracelular y disminuye el pH. El K+ pasa al interior celular para compensar
esta situacin. Esto produce una hiperpolarizacin y un aumento en el umbral
de crisis. La acetazolamida, un potente inhibidor de la enzima, se ha utilizado
como frmaco adyuvante en crisis refractarias (principalmente en la epilepsia
catamenial). El TPM y la ZNS son tambin inhibidores de esta enzima aunque
ms dbiles. La retigabina, un FAE en fase III, ejerce su efecto antiepilptico a
travs de los canales de K+ (Main MJ et al; 2000).

Estabilizacin de la membrana
neuronal por distintos
mecanismos:
Inhibicin de los canales de sodio.

Fenitona; Carbamazepina, Acido valproico.

Modificacin del tono de la neurotrasmisin

GABA/glutamato:
Benzodiazepinas; Barbitricos.

Inhibicin de los canales de calcio:

cido valproico

 CARBAMAZEPINA
Ejerce su efecto anticonvulsivante a travs de su accin en los
canales de sodio ubicados en la membrana neuronal,
actuando sobre las neuronas de alta frecuencia de descarga
DIFENILHIDANTONA (FENITONA
Ejerce su efecto anticonvulsivante a travs de la inhibicin de
los canales de sodio. Sin producir depresin de la conciencia.
Eficacia anticonvulsivante: til en el tratamiento de las
convulsiones parciales y del gran mal. Carece de eficacia en el
tratamiento de las crisis de ausencia y en las convulsiones

 CIDO VALPROICO
Su efecto anticonvulsivante es debido a su accin sobre la recuperacin de los
canales de sodio inactivados. A diferencia de otros anticonvulsivantes reduce la
corriente de entrada de calcio de umbral bajo. Se plantea que este mecanismo es
responsable de la eficacia en el tratamiento de las crisis de ausencia
FENOBARBITAL
Barbitrico de accin larga. Ejerce su efecto por unin al receptor GABA: potenciando
la sinapsis gabargica, aumentando la corriente de cloro mediada por los receptores
GABA. Esto produce hiperpolarizacin de la membrana disminuyendo su
excitabilidad. Es uno de los pocos anticonvulsivantes que inhibe la descarga anormal
del foco epileptogeno adems de inhibir la propagacin hacia otras regiones
BENZODIACEPINAS
Todas las benzodiacepinas presentan efecto anticonvulsivante. Las ms
frecuentemente utilizadas son diazepam, lorazepam, y clonazepam.

Farmacocintica: absorcin, distribucin y

eliminacin

Farmacocintica: absorcin, distribucin y

eliminacin
Despus de la administracin de una dosis nica por va
oral, el nivel srico del frmaco antiepilptico (FAE)
aumenta rpidamente despus de su absorcin, hasta
alcanzar un valor de pico srico mximo, despus de lo
cual su nivel disminuye en dos fases: una rpida,
derivada de la distribucin en varios compartimentos
corporales; y una lenta, debida al metabolismo y
excrecin (eliminacin).
La vida media es el tiempo necesario para reducir el
nivel srico a la mitad, despus del trmino de la

 Concepto de biodisponibilidad -rea bajo la curva

Biodisponibilidad es la fraccin de dosis administrada que alcanza el torrente
sanguneo. Por definicin, una biodisponibilidad despus de la administracin
endovenosa es de un 100% o 1,0. La biodisponibilidad de un determinado frmaco es
variable, dependiente de la va de administracin y de la formulacin. Un concepto
importante al respecto es la bioequivalencia. Este trmino indica que dos preparaciones
presentan la misma biodisponibilidad.
El clculo de biodisponibilidad puede ser efectuado por la evaluacin del rea bajo la
curva (ABC), es decir, la superficie sobre la curva de concentracin del frmaco en
funcin del tiempo. Por tanto, un ABC es un indicador de absorcin total del frmaco. La
figura 2 muestra el perfil de un frmaco y su ABC.
Las dosis existentes de un determinado frmaco de distintos fabricantes, e incluso,
diferentes lotes de preparados del mismo fabricante, algunas veces varan en su
biodisponibilidad. Estas diferencias son observadas principalmente entre formulaciones
orales de diferentes dosis de medicamentos lentamente absorbidos y escasamente
solubles

Figura 1. El nivel srico de un frmaco,

despus de la administracin de una
dosis
nica
va
oral,
aumenta
rpidamente despus de la absorcin
hasta un nivel pico, despus de lo cual
disminuye en dos fases: una rpida,
derivada de la distribucin en los
diferentes
compartimientos
corporales; y una lenta, debida a la
metabolizacin y la excrecin. El
tiempo de pico es el periodo en el cual
es obtenido un nivel mximo del
frmaco y la vida media es el tiempo
necesario para que el nivel de ese
frmaco sea reducido a la mitad
despus de haber finalizado la

Figura
2.
Curva
tpica
de
concentracin plasmtica para un
frmaco administrado en dosis
nica en funcin del tiempo.
Observe la Cmax en el eje de las
ordenadas y el Tmax en el de las
abscisas.
La
Cmax
es
la
concentracin mxima alcanzada
por el frmaco (nivel de pico) y el
Tmax corresponde al tiempo que el
frmaco alcanza la Cmax. En
cambio, el ABC es un indicador de
la cantidad total de frmaco
absorbida, la Cmax y el Tmax son
indicadores
de
velocidad
de

 Esto ocurre por diferencias en la forma de los cristales, en los tamaos

de las partculas o en otras caractersticas fsicas de la substancia que
son estrictamente controladas en la formulacin y manufactura del
preparado. Estos datos presentan implicancias prcticas importantes. Las
autoridades regulatorias aceptan una variacin para establecer
bioequivalencia entre dos formulaciones, por ejemplo: un frmaco
genrico y un producto original, en la que el intervalo de confianza sea
de 90% de la Cmax y que en el ABC estn situados entre 80% y 125% en
comparacin al frmaco original. Para un paciente cuya dosis de FAE es
ajustada en un nivel ms alto que su lmite teraputico, una disminucin
de 20% provoca un riesgo elevado de recurrencia de crisis, mientras que
para un paciente cuyos niveles fueron ajustados ms abajo de su lmite
toxico individual, un aumento de 25% provoca un riesgo significativo de
presentar signos y sntomas txicos.

Figura 3. Perfiles de concentracin despus de la

administracin de una misma dosis por va
endovenosa (A) y oral (B, C) de dos formulaciones
farmacuticas diferentes. El ABC despus de la
ingesta de formulaciones B y C, corresponde
aproximadamente al 80% de aquella obtenida con
la inyeccin endovenosa, indicando que la
biodisponibilidad de las dos formulaciones orales
es cercana al 80%. A pesar de los mismos valores
de ABC, sus formulaciones orales difieren en
cuanto a la tasa de absorcin y apenas la
formulacin B permite que sean alcanzadas
concentraciones plasmticas superiores al umbral
necesario para ejercer un efecto antiepilptico.

Distribucin - concepto de
volumen de distribucin
Independientemente de la va de administracin, el frmaco, una vez ingresado a la corriente sangunea,
se distribuye por el cuerpo hasta alcanzar un equilibrio. El parmetro que define la extensin de
distribucin de una substancia en el cuerpo es denominada volumen de distribucin (Vd)4. El Vd no
muestra correlacin anatmica y es calculado en base al precepto de que en todo este volumen la
concentracin del frmaco es la misma que en el plasma (lo que es un concepto adecuado durante la
administracin crnica de FAEs). Un mtodo prctico de calcular el Vd es dividir una dosis del
medicamento administrado por la va endovenosa (D ev) por la alteracin en la concentracin plasmtica
(C) provocada por el o sea, la cantidad total del frmaco en el cuerpo (Q) por la concentracin(C).
Vd = D ev/C o Vd = Q/C
Cuanto mayor sea el volumen de distribucin, mayor ser la distribucin en los tejidos y el riesgo de
acumulacin. As, si el Vd es de 0,05 l/kg (5% del volumen corporal), el frmaco est confinado al
compartimento vascular; si es de 0,15 l/kg, el frmaco est confinado al compartimento extravascular; y
si es 0,5 l/kg, es distribuido en todo el volumen de agua corporal5. Un volumen de distribucin absoluto
de 35 l en un adulto de 70 kg corresponde a un volumen de distribucin relativo de 0,5 l/kg. La cantidad
de agua en el cuerpo de un adulto es aproximadamente 60% del peso corporal, o sea, 0,6 l/kg. As, si un
frmaco tiene una Vd que excede los 0,6 l/kg, es porque este se une a determinados tejidos, un hecho
observado con varios medicamentos, como son los benzodiacepinicos (BZDs), que se unen al tejido
adiposo.
La Vd de la fenitoina (PHT) es de 0,75 l/kg y del fenobarbital (PB), 0,55 l/kg

Importancia de conocer los volmenes de

distribucin de los frmacos antiepilpticos
Aunque represente un concepto terico, el conocimiento del Vd tiene importancia clnica, pues
permite calcular la dosis necesaria para alcanzar un nivel srico deseable (d = Vd x C) o, incluso,
a nivel sanguneo despus de la administracin de una dosis determinada (C = D/Vd). La tabla 1
muestra los Vds de los principales FAEs.
Tabla 1. Volumen de distribucin de los principales FAEs.
Si, por ejemplo, un paciente presenta un nivel srico de PHT de 10 mg/l y se desea alcanzar un
nivel de 20 mg/l, la dosis de PHT necesaria para obtener el nivel srico ser: D = Vd x C, es decir,
0,75 x (20 - 10) = 7,5 mg/kg. .Como se puede prever la concentracin de frmacos en la sangre
cuando, por ejemplo, se trata de pacientes con epilepsia con PHT y PB. O suponiendo que un
paciente no reciba uno de estos frmacos y se desee administrar,
Permitiendo la obtencin de niveles sricos satisfactorios .O en el caso que se pretenda alcanzar
niveles teraputicos superiores, necesarios para el tratamiento de esta condicin, de 20 mg/l para
PHT o 40 mg/l para PB? Aplicando la frmula: D = Vd x C, para PHT, D = 0,75 x 20 = 15 mg/kg, y
para PB, D = 0,55 x 40 = 22 mg/kg. Usualmente, en el tratamiento de la epilepsia, se administran
18 mg/kg de cada uno de los frmacos. Con esta dosis .Que nivel ser alcanzado en el plasma?
Para PHT, C = D/Vd, es decir, 18/0,75 = 24 mg/l, mientras que para PB, 18/0,55 = 32,7 mg/l.
Como el Vd del PB es menor que el de la PHT, se alcanzaran concentraciones teraputicas de
ambos frmacos por medio de la administracin de la misma dosis en mg/kg.

Unin a protenas plasmticas

Despus de la absorcin, los FAEs se unen en porcentajes variables a protenas plasmticas.
Solo la fraccin libre, no unida a protenas, ser capaz de atravesar la barrera
hematoencefalica para ejercer su accin antiepilptica. Las molculas unidas a protenas
permanecen en reservorios, siendo liberadas a medida que las molculas libres son
metabolizadas, alcanzando un equilibrio. Molculas que se unen en un porcentaje elevado a
protenas plasmticas pueden competir con otros frmacos que tambin se unen fuertemente
a protenas, siendo este uno de los mecanismos de interaccin de frmacos muy frecuente.
Por ejemplo, 90% de la PHT y 90% del cido valproico (VPA) circulan unidos a protenas. Por lo
tanto, esta combinacin tiene grandes probabilidades de interaccin en esta etapa
farmacocintica.
El aumento de la fraccin libre podr determinar la aparicin de signos de intoxicacin. Un
frmaco que se une en un porcentaje pequeo a las protenas plasmticas, presenta, por lo
tanto, ventajas farmacocinticas sobre otro que se une en un porcentaje significativo a estas.
Como el porcentaje del frmaco libre en el suero es inversamente proporcional a la
concentracin de albumina, pacientes con hipoalbuminemia, presentan un mayor porcentaje
de fraccin libre en el plasma y consecuentemente, mayor probabilidad de intoxicacin.

Eliminacin Depuracin renal

La eliminacin de substancias y metabolitos por la orina implica tres
procesos: filtracin glomerular, secrecin tubular activa y reabsorcin
tubular pasiva. En los tbulos proximales y distales, las formas no
ionizadas de cidos y bases dbiles son reabsorbidas
Pasivamente. Como las clulas tubulares son menos permeables a las
formas ionizadas de electrolitos dbiles, la reabsorcin pasiva de estas
sustancias depende del pH. Hasta el 25% del PB es eliminado por
excrecin renal pH-dependiente, siendo el restante inactivado por las
enzimas micros males hepticas. Este frmaco, que es un cido dbil,
tiene su excrecin disminuida cuando la orina tubular se torna ms
acida, y es aumentada cuando se alcaliniza
Por la administracin de bicarbonato de sodio. Esta interaccin es til
en el caso de sobredosis de PB.

Implicancias del concepto de

vida media de eliminacin
La vida media de eliminacin es el tiempo necesario para que la concentracin
plasmtica del medicamento sea reducida a la mitad5. La vida media biolgica
de un frmaco es el parmetro farmacocinetico ms importante para determinar
el intervalo de administracin de las dosis diarias. Considerando que el control
de las crisis exigir terapia por anos, frmacos que tengan vidas medias
prolongadas presentan ventajas evidentes sobre los con vida media corta, dado
que requieren menor nmero de administraciones diarias, facilitando la
adhesin teraputica.

Varias dosis al da son necesarias para FAEs que presenten vidas medias cortas
y/o toxicidad gastrointestinal. Para medicamentos de este tipo, la administracin
frecuente reducir los picos o los valles de los niveles plasmticos. En oposicin
a esto, para compuestos con vidas medias prolongadas, la administracin
frecuente o infrecuente no determinara alteraciones significativas en las
fluctuaciones sricas.

La figura 4 muestra como niveles

sricos estables sern alcanzados en un
periodo de cinco vidas medias del
frmaco. Aunque FAEs de vida media
corta exigirn dosis ms frecuentes,
alcanzan un equilibrio plasmtico ms
rpidamente cuando se introducen o
cambian las dosis. Por ejemplo, VPA,
con vida media corta de 6 a 18 horas,
alcanzara un equilibrio en dos a cuatro
das, a diferencia del PB, que en
consecuencia con su vida media larga,
de 72 a 98 horas, necesitara de dos a
tres
semanas
para
alcanzar
concentracin srica estable.

Biotransformacin
Los FAEs actan sobre el sistema nervioso central y, en general, son altamente liposolubles, pues requieren atravesar la barrera
hematoencefalica para ejercer su accin. FAEs deben ser vistos como xenobioticos, es decir, substancias extraas al organismo.
La eliminacin de los xenobioticos se realiza por depuracin renal de una molcula inalterada o metabolizada a nivel heptico,
seguido de depuracin renal de sus metabolitos. Por tratarse de substancias altamente liposolubles, la mayora de los FAEs no
pueden ser eliminados por los riones en forma inalterada, pues retornan al plasma en su paso por los tbulos renales. Se hace
necesario entonces, la conversin por el hgado en metabolitos solubles en agua para facilitar la excrecin urinaria, es decir,
aquellas molculas caractersticamente apolares requieren ser transformadas en compuestos polares, pues solo as podrn ser
excretadas por los tbulos renales. El rgano que realizara la transformacin de una substancia apolar en polar es el hgado. El
sistema enzimtico heptico comprende dos subsistemas: uno constituido por enzimas localizadas en el retculo endoplasmatico,
llamado sistema microsomal, responsable por la mayora de las reacciones de metabolizacin; y otro no microsomal, en el
citoplasma y en las organelas celulares.
Este proceso se denomina Biotransformacin.

Diferentes etapas de Biotransformacin - Reacciones de fase I: oxidacin y su importancia en la formacin de arenos xidos;
reduccin; hidrlisis - Reaccin de fase II: conjugacin
Los sistemas comprometidos en la Biotransformacin de varias substancias se localizan, principalmente, en el retculo
endoplasmatico liso de los hepatocitos, aunque estn tambin presentes en otros rganos, como riones, pulmones, epitelio
gastrointestinal y piel. Fragmentos de esta red son aislados por centrifugacin de los halogenados hepticos en la fraccin
denominada microsomas. La liposolubilidad de los FAEs es una de las exigencias para poder penetrar en los microsomas hepticos,
los cuales en su mayora son aqu metabolizados. Varios FAEs son metabolizados en el sistema microsomal heptico (citocromo
P450, llamado de esta forma por presentar absorcin mxima de luz en la franja de 450 nm), que posee un gran nmero de
enzimas. El termino citocromo P450 se refiere a una familia de hemo-proteinas, semejantes a la hemoglobina, presente en todos los
tipos celulares, con excepcin de los hemates y de las clulas musculares, que promueven la oxidacin de molculas.

 En este sistema, todas las substancias (endgenas, como esteroides y cidos grasos, o exgenas, como medicamentos y aditivos
alimentarios) sern metabolizadas por enzimas especficas. Existen cuatro tipos principales de vas metablicas: oxidacin, reduccin,
hidrolisis y conjugacin. Las tres primeras, que preceden a la conjugacin, son conocidas colectivamente como reacciones de fase I y
consisten en la introduccin de una molcula del frmaco de grupos - OH, - COOH y - NH2, permitiendo la formacin de metabolitos ms
polares. La ltima etapa, es decir, la conjugacin, comprende la unin de la molcula del frmaco con sustratos endgenos, como el
cido glucoronico, cido actico o el sulfato inorgnico (reacciones de fase II), permitiendo la formacin de conjugados solubles en agua
y fcilmente excretados por la bilis o riones. No obstante, varios metabolitos tienen un efecto farmacolgico y pueden promover
efectos semejantes o diferentes de aquellos observados con la molcula-madre y ser responsables por efectos importantes producidos
despus de la administracin del medicamento1, 3,7.
En el metabolismo de compuestos aromticos, como PHT, PB y CBZ, se forman metabolitos intermediarios llamados xidos de areno,
substancias capaces de unirse covalentemente a protenas y cidos nucleicos. Esta interaccin es responsable de las reacciones de
hipersensibilidad, hepatotoxicidad y, muy raramente, efecto de carcinognesis determinadas por compuestos aromticos.
xidos de areno, sndrome de hipersensibilidad a anticonvulsivantes y malformaciones fetales
Como muestra la figura 5, el proceso de desintoxicacin de los xidos de areno es realizado por la enzima epxido-hidrolasa, cuyos
niveles son determinados geneticamente8. Por un lado, niveles bajos de esta enzima pueden ocasionar acumulacin de renos, los
cuales se unen a macromolculas, desencadenando respuestas inmunolgicas y reaccin de hipersensibilidad verificadas en los rganos
que poseen el sistema P450, como el hgado, los riones y la piel. Manifestndose por fiebre, en general de dos a tres semanas despus
de la introduccin del frmaco, y seguida, en uno o dos das, por rash cutneo y linfadenopatia, una reaccin de hipersensibilidad a
FAEs puede presentarse con el compromiso de rganos internos como hepatitis, nefritis y anormalidades hematolgicas, tales como
eosinofilia y linfocitosis atpica. Por otro lado, hay indicios de niveles bajos de epxido-hidrolasa en el lquido amnitico de madres que
tuvieron hijos con sndrome fetal a PHT. Epxidos no metabolizados se uniran a cidos nucleicos embrionarios o fetales, pudiendo ser
responsables por las malformaciones observadas por algunos FAEs. Mientras que otros factores, adems de la dificultad de toxificacin
de compuestos aromticos por la epoxidohidrolasa, como reactivacin del virus herpes tipo 6 y predisposicin tnica con algunos
subtipos de antgenos leucocitarios humanos, pueden estar involucrados en las reacciones de hipersensibilidad de los frmacos.

Implicancia prctica
El 12 de diciembre de 2007, la Food and Drug
Administration alerto la posibilidad de reacciones
cutneas graves e incluso fatales, como el sndrome de
Stevens-Johnson y la necrolisis epidrmica toxica, que
pueden ser causadas por la CBZ, las cuales son
significativamente ms comunes en pacientes con el
subtipo HLA-B*1502 de antgeno leucocitario humano.
Esto ocurre casi exclusivamente en chinos han y
asiticos. Sera un marcador para detectar el riesgo de
presentar reacciones de hipersensibilidad graves. Frente
a este riesgo, esta poblacin debiese ser sometida a
una evaluacin gentica para detectar este subtipo
antes de ingerir CBZ9.

Importancia de los factores

genticos en el metabolismo de
los frmacos antiepilpticos

El sistema microsomal P450 est constituido por una serie de enzimas llamadas oxidasas de funcin
mixta, denominadas como CYP (de CY, citocromo, y P, la primera letra de P450), seguidas de un digito
arbico de la familia especfica, de una letra mayscula que especifica su subfamilia y de un segundo
digito arbico designando la forma individual de P450 (por ejemplo, CYP2C9). Tales enzimas varan de
un individuo a otro y estn sujetas a importantes diferencias entre sexos y etnias. Dentro de estos
sistemas enzimticos, se encuentra, por ejemplo, el CYP3A, que metaboliza frmacos como la CBZ y la
etosuximida
(ESM), BZDs, bloqueadores de canales de calcio y hormonas, como cortisol y estradiol.
La PHT es metabolizada por el CYP2C9 y, parcialmente, por el CYP2C19. La mayora de los
antidepresivos y antipsicticos son metabolizados por el CYP2D6. Varias formas de citocromo P450 han
surgido de eventos que han ocurrido en los ltimos 5 a 50 millones de aos, influenciados por factores
ambientales y hbitos alimentarios. Los diferentes individuos pueden presentar tasas diversas de
metabolismo de un medicamento particular, dependiendo de las caractersticas genticas de sus
citocromos. Estos polimorfismos genticos, presentes en pequeo porcentaje de la poblacin, hacen a
algunos individuos incapaces de metabolizar un frmaco en forma adecuada, con la elevacin de sus
niveles en la sangre y una toxicidad dosis dependiente, si la forma no metabolizada del frmaco es
farmacolgicamente activa. Cerca del 2% al 5% de los caucsicos y hasta un 20% de los asiticos
presentan una metabolizacin inadecuada por el CYP2C19, mientras que el 5% al 10% de los
caucsicos y el 1% de los asiticos son malos metabolizadores por el CYP2D6.

Implicancia prctica
Individuos con metabolizacin inadecuada por el
CYP2C9 pueden presentar intoxicacin hasta con dosis
habituales de PHT.

Induccin enzimtica
Los FAEs, como otros xenobioticos, pueden presentar induccin metablica
del sistema P450, fenmeno que tiene como objetivo facilitar la excrecin.
Esta es una respuesta adaptativa del retculo endoplasmico liso que
permite al hgado desintoxicar no solo los FAEs, sino que tambin
hormonas, sustancias carcinognicas e insecticidas.
Esta proliferacin se establece por el retculo endoplasmico rugoso que,
por medio de sntesis de RNA, determina la codificacin y el cumulo de
enzima apropiada. En la figura 6, muestra la extraordinaria proliferacin
del retculo endoplasmatico liso del hepatocito de un ratn de tres das
despus de la administracin de PB. La consecuencia prctica de esta
induccin es que tanto substancias exgenas (otros medicamentos
administrados concomitantemente), como endgenas (vitaminas y
hormonas) puedan presentar induccin metablica considerable y
disminucin de sus niveles plasmticos.

Implicancia prctica
Pacientes tratados con PB y otros FAEs inductores como
PHT y CBZ, pueden presentar raquitismo y osteoporosis
debido a la disminucin de sus niveles de vitamina D.
De la misma forma, estos FAEs pueden inducir el
metabolismo de hormonas presentes en anticonceptivos
hormonales, determinando su ineficacia en prevenir la
ovulacin, con el consecuente riesgo de embarazo no
deseado. Algunos FAEs, como la CBZ, inducen su propio
metabolismo, de tal forma que, a la tercera o cuarta
semana de administracin del mismo, se produce una
reduccin en sus niveles plasmticos, pudiendo ocurrir
crisis. Este es un fenmeno de autoinduccin
metablica que determina una cintica dependiente del

Figura 6.
Hipertrofia
del retculo
endoplasmi
co liso
(REL) de
ratn, tres
das
despus de
la
administrac
in de
fenobarbita
l. N: ncleo;
M:
mitocondria
; RER:
retculo
endoplasmi

Inhibicin enzimtica
El sistema heptico de oxidasas de funcin mixta
presenta baja especificidad por sustratos y metaboliza
varios frmacos. Alguno de estos se unen fuertemente a
las enzimas de este sistema inhibindolas, mientras
otros pueden saturarlas cuando se administran dos o
ms medicamentos que utilizan la misma va
metablica. FAEs pueden promover auto o heteroinhibicion de la Biotransformacin.

Farmacocintica linear y no
linear
En la mayora de las circunstancias, los FAEs son metabolizados de
acuerdo con la cintica enzimtica de primer orden, es decir, la
velocidad de metabolismo es proporcional a la concentracin plasmtica
del farmaco4. Consecuentemente, existe una relacin linear entre la
dosis y la concentracin srica del medicamento. Existen algunas
situaciones en que la enzima responsable por la metabolizacin de
estos frmacos se satura despus de cierta concentracin, de forma que
el metabolismo no aumenta proporcionalmente al incremento de la
dosis. Esto constituye una cintica de orden cero, en la cual frente a
mnimos incrementos de la dosis se puede provocar elevacin de la vida
media y niveles sricos muy superiores a los esperados. La figura 7
muestra los grficos de dos niveles sricos del frmaco en funcin de la
dosis conforme a cinticas de primer orden y de orden cero.

Implicancia prctica
La PHT es un FAE que presenta una cintica de orden
cero. Dependiendo de caractersticas individuales, a
partir de cierta dosis, podrn ocurrir aumentos
exponenciales en sus niveles
sricos, resultando en una intoxicacin.

Tolerancia